DOPEY2
DOPEY2 jest ljudski gen sa hromosoma 21, subpruga 21p22.2, odmah izmad hromosomske regije za Downov sindrom.[5][6][7] Iako tačna funkcija ovog gena još uvijek nije u potpunosti shvaćena, dokazano je da ima ulogu u više bioloških procesa, a njegova prekomjerna ekspresija (utrostručenje) povezana je s više aspekata fenotipa Downovog sindroma, prije svega intelektualna ometenost.[6]
| DOPEY2 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | DOP1B | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | OMIM: 604803 MGI: 1917278 HomoloGene: 21068 GeneCards: DOP1B | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 21: 36.16 – 36.29 Mb | Chr 16: 93.51 – 93.61 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Aminokiselinska sekvenca uredi
Dužina polipeptidnog lanca je 2.298 aminokiselina, a molekulska težina 258.230 Da.[5]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDPEEQELLN | DYRYRSYSSV | IEKALRNFES | SSEWADLISS | LGKLNKALQS | ||||
| NLRYSLLPRR | LLISKRLAQC | LHPALPSGVH | LKALETYEII | FKIVGTKWLA | ||||
| KDLFLYSCGL | FPLLAHAAVS | VRPVLLTLYE | KYFLPLQKLL | LPSLQAFIVG | ||||
| LLPGLEEGSE | ISDRTDALLL | RLSLVVGKEV | FYTALWGSVL | ASPSIRLPAS | ||||
| VFVVGHINRD | APGREQKYML | GTNHQLTVKS | LRASLLDSNV | LVQRNNLEIV | ||||
| LFFFPFYTCL | DSNERAIPLL | RSDIVRILSA | ATQTLLRRDM | SLNRRLYAWL | ||||
| LGSDIKGNTV | VPESEISNSY | EDQSSYFFEK | YSKDLLVEGL | AEILHQKFID | ||||
| ADVEERHHAY | LKPFRVLISL | LDKPEIGPQV | VGNLFLEVIR | AFYSYCRDAL | ||||
| GSDLKLSYTQ | SGNSLISAIK | ENRNASEIVK | TVNLLITSLS | TDFLWDYMTR | ||||
| CFEECFRPVK | QRYSVRNSVS | PPPTVSELCA | LLVFLLDVIP | LELYSEVQTQ | ||||
| YLPQVLGCLV | QPLAEDMEAL | SLPELTHALK | TCFKVLSKVQ | MPPSYLDTES | ||||
| TSGTSSPVKG | ENGKIILETK | AVIPGDEDAS | FPPLKSEDSG | IGLSASSPEL | ||||
| SEHLRVPRVS | LERDDVWKKG | GSMQRTFLCI | QELIANFASK | NIFGVQLTAS | ||||
| GEESKSEEPA | GKRDRDGTQS | LAANDSSRKN | SWEPKPITVP | QFKQMLSDLF | ||||
| TARGSPFKTK | SSESPSSSPS | SPARKNGGEW | DVEKVVIDLG | GSREERREAF | ||||
| AAACHLLLDC | ATFPVYLSEE | ETEQLCATLF | QLPGAGDSSF | PSWLKSLMTI | ||||
| CCCVTDCYLQ | NVAISTLLEV | INHSQSLALV | IEDKMKRYKS | SGHNPFFGKL | ||||
| QMVTVPPIAP | GILKVIAEKT | DFYQRVARVL | WNQLNKETRE | HHVTCVELFY | ||||
| RLHCLAPTAN | ICEDIICHAL | LDPDKGTRLE | ALFRFSVIWH | LTREIQGSRV | ||||
| TSHNRSFDRS | LFVVLDSLAC | TDGAIGAAAQ | GWLVRALSLG | DVARILEPVL | ||||
| LLLLQPKTQR | TSIHCLKQEN | SADDLHRWFN | RKKTSFREAC | AVPEPQESGS | ||||
| EEHLPLSQFT | TVDREAIWAE | VEKEPEKYPL | RGELSEEELP | YYVELPDRTA | ||||
| HGAPDSSEHT | ESADTSSCHT | DSENTSSFSS | PSHDLQELSN | EENCCAPIPM | ||||
| GGRAYPKRSA | LLAAFQSESF | KAGAKLSLVR | VDSDKTQASE | SFSSDEEADL | ||||
| ELQALTTSRL | LKQQRERQEA | VEALFKHILL | YLQPYDSRRV | LYAFSVLEAV | ||||
| LKTNPKEFIE | AVSRTSMDTS | STAHLNLISN | LLARHQEALI | GQSFYGKLQT | ||||
| QVPNVCPHSL | LLELLTYLCL | SFLRSYYPCY | LKVSHRDILG | NRDVQVKSVE | ||||
| VLIRIMMQLV | SVAKSSEGKN | VEFIHSLLQR | CKVQEFVLLS | LSASMYTSQK | ||||
| RYGLATAHHG | RALPEDSLFE | ESLINLGQDQ | IWSEHPLQIE | LLKLLQVLIV | ||||
| LEHHLGRAHE | EAENQPDLSR | EWQRALNFQQ | AISALQYVQP | HPLTSQGLLV | ||||
| SAVVRGLQPA | YGYGMHPAWV | SLVTHSLPYF | GKSLGWTVTP | FVVQICKNLD | ||||
| DLVKQYESES | VKLSVSTTSK | RENISPDYPL | TLLEGLTTIS | HFCLLEQANQ | ||||
| NKKTMAAGDP | ANLRNARNAI | LEELPRTVNT | MALLWNVLRK | EETQKRPVDL | ||||
| LGATKGSSSV | YFKTTKTIRQ | KILDFLNPLT | AHLGVQLTAA | VAAVWSRKKA | ||||
| QRHSKMKIIP | TASASQLTLV | DLVCALSTLQ | TDTLLHLVKE | VVKRPPQVKG | ||||
| GDEKSPLVDI | PVLQFCYAFL | QRLPVPALQE | NFSSLLGVLK | ESVQLNLAPP | ||||
| GYFLLLSMLN | DFVTRTPNLE | NKKDQKDLQE | ITQKILEAVG | NIAGSSLEQT | ||||
| SWLSRNLEVK | AQPQASLEES | DAEEDLYDAA | AASAMVSSSA | PSVYSVQALS | ||||
| LLAEVLASLL | DMVYRSDEKE | KAVPLISRLL | YYVFPYLRNH | SAYNAPSFRA | ||||
| GAQLLSSLSG | YAYTKRAWRK | EVLELFLDPA | FFQMDTSCVH | WKSIIDHLLT | ||||
| HEKTMFKDLM | NMQSSSLKLF | SSFEQKAMLL | KRQAFAVFSG | ELDQYHLYLP | ||||
| LIQERLTDNL | RVGQTSIVAA | QMFLFFRVLL | LRISPQHLTS | LWPIMVSELI | ||||
| QTFTQLEEDL | KDEDESLRST | NKVNRTKVSV | PDANGPSVGE | IPQSELILYL | ||||
| SACKFLDTAL | SFPPDKMPLF | QIYRWAFIPE | VDTEGPAFLS | DVEENHQECK | ||||
| PHTVRILELL | KLKFGEISSS | DEITMKSEFP | LLRQHSVSSI | RQLMPFFMTL | ||||
| NGAFKTQRQL | PADSPGTPFL | DFPVTDSPRI | LKQLEECIEY | DFLEHPEC |
Gen uredi
DOPEY2 gen nalazi se na ljudskom hromosomu 21, na hromosomskom pojasu 21q22.12.[5] Ovaj opseg nalazi se u otvorenom okviru čitanja 5, otuda i alias C21orf5. DOPEY2 gen se sastoji od 137.493 nukleobaze koje čine 37 egzona i 39 različitih GT-AG introna, svi locirani između gena CBR3 i KIAA0136.[6][8]
Transkripcija proizvodi 10 jedinstvenih iRNK, osam alternativno prerađenih varijanti gtranskripta i dva neprerađena oblika.[8] Ove jedinstvene iRNK razlikuju se po raznim skraćenjima 3' i 5' krajeva, kao i po tri kasetna egzona.[8] Ove varijante iRNK kreću se od 7691bp (varijanta DOPEY2.aAug10) do 315bp (varijanta DOPEY2.jAug10-neprerađena); detaljnije su opisane u tabeli 1 ispod.[9]
Ekspresija iRNK i njeni nivoi razlikuju se u zavisnosti od lokacije i tipa tkiva u tijelu, ali sveukupno je otkriveno da se eksprimira sveprisutno.[6] Najjaća ekspresija je pronađena u diferencijacijskoj, a ne u proliferacijskoj, zoni tkiva.[5] Transkript je identifikovan sa najvećom pouzdanošću u eritroleukemijskim ćelijama, posteljici i u cjelini u mozgu i sa srednjim nivoom pouzdanosti u peririnskom korteksu, medijalnom sljepoočnom režnju, debelom crijevu, kao i u pljuvačnim i nadbubrežnim žlijezdama.[8]
Protein uredi
Od deset proizvedenih iRNK, šest ih se prevodi u održive proteine. Molimo pogledajte gornju tabelu za više detalja.[9] Najveći, koji ima molekulsku težinu od 258230 Da, i najviše eksprimiran protein, DOPEY2.a, sastoji se od 2.298 aminokiselina koje čine N-terminalni domen, sedam transmembranskih domena i C-terminalni dio upredene zavojnice koji formira domen sličan leucinskom zatvaraču.[8] Poput drugih domena leucinskih zatvarača, pretpostavlja se da je C-terminal DOPEY2 uključen u višestruke interakcije protein-protein i transkripcijske faktore.[6] Ovo ukazuje da DOPEY2 može djelovati kao koaktivator transkripcije; međutim, moraju se obaviti dalja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjela precizna fiziološka funkcija.[6]
Interakcije proteina uredi
Vrlo malo je urađeno na razumijevanju zamršenosti interakcija proteina; međutim, STRING je identifikovao direktne veze sa tri proteina: MON2, TRIP12 i HECTD1.[10] DOPEY2 je također indirektno povezan sa sljedećim proteinima: ARL16, ATP9A, ARL1, ATP9B, UBE3A, HERC5, HERC4, HACE1, UBE3C i UBR5.[10] Za interakcije, pogledajte sliku 2.
Homologija uredi
Filogenija sugerira da se DOPEY2 može pratiti do zajedničkog pretka životinja i gljiva zbog svojog visoko konzerviranog C-terminalnog domena. DOPEY2 ima 84 poznata ortologa i 158 specijacijskih čvorova u genskom stablu.[11] Najsličniji ortolozi su kod čimpanze (Pan troglodytes), psa (Canis familiaris), goveda (Bos taurus), kao i pacova i miša (Rattus norvegicus i Mus musculus).[11]
Subćelijska lokalizacija uredi
Genska ontologija (GO) prati DOPEY2 protein do pet glavnih područja: Golgijeva membrana, transgolgijeva mreža, citosol, i vanćelijski endosom.[8]Pretraži COMPARTMENTS, gdje podaci o lokalizaciji daju najveću pouzdanost položaja na vanćelijski egzosom i Golgijevu membranu.[12]
Tabela 1: Opis varijanti iRNK i proteina[9]
| Varijanta iRNK | Dužina prerađene iRNK (bp) | Dužina proteina (aminokiselina – aa) | 5' UTR | 3' UTR | Dužina neprerađena pre-iRNK (bp) | Broj egzona | Ekspresija tkivne iRNK (nema striktne specifičnosti) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| aAug10 | 7.691 bp | 2.298 aa | 85 bp | 709 bp | 12.9746 bp | 37 | Sveprisutno |
| bAug10 | 2.173 bp | 332aa | 1.174 bp | 15.610 bp | 6 | Karcinoid, pluća, debelo crijevo, tumor debelog crijeva, RER+ | |
| cAug10 | 742 bp | 222 aa | 74 bp | 49.789 bp | 6 | Dojke, T-limfociti | |
| dAug10 | 623 bp | 145 aa | 188 bp | 43.664 bp | 4 | Pluća | |
| eAug10 | 345 bp | 114 aa | 9.925 bp | 3 | Slezena | ||
| fAug10 | 571 bp | 110 aa | 241 bp | 1.322 bp | 2 | Talamus | |
| gAug10 | 549 bp | Nekodirajuća | 11 bp | 499 bp | 794 bp | 2 | Slezena |
| hAug-Neprerađena | 543 bp | Nekodirajuća | 377 bp | 543 bp | 1 | Želudac | |
| iAug10 | 514 bp | Nekodirajuća | 205 bp | 204 bp | 7.377 bp | 2 | Tiroidna žlijezda |
| jAug10-Neprerađena | 315 bp | Nekodirajuća | 165 bp | 315 bp | 1 | Koštana srž |
Funkcija uredi
Kao što je ranije spomenuto, specifična funkcija i njegova opća funkcija se u velikoj mjeri mogu zaključiti proučavanjem sličnih gena. Utvrđeno je da je DOPEY2 uključen u sljedeće procese: razvoj višećelijskog organizma u ćelijskoj diferencijaciji i obrascima razvoja, spoznaji, kao i organizaciji endoplazmatskog retikuluma i transportu Golgijevog sadržaja do endosoma.[5][6][13][14]
Diferencijacija ćelija i obrasci uredi
Za ortolog DOPEY2, pad-1 u Caenorhabditis elegans, utvrđeno je da ima ulogu u diferencijaciji ćelija i njenim obrascima. u eksperimentu u kojem je pad-1 utišan korištenjem RNK-posredovana interferencija, fenotip potomaka ubrizganog crva bio je letalan za fetus.[5] Razlog je : većina embrionskih tkiva nije bila podvrgnuta odgovarajućem ćelijskom uzorku tokom gastrulacije.[5] Abnormalno pozicionirane ćelije dovode do deformacija organa i neuspješne morfogeneze embrija.[5] Slično zapažanje bilo je i bu inaktivaciji Dop1 gena, DOPEY2 ortologa, u Saccharomyces cerevisiae.[6] Inaktivacija dovodi do abnormalnog pozicioniranja ćelija i kasnije smrti. Prekomjerna ekspresija N-terminala u S. cerevisiae je također rezultirala gubitkom pravilne polarnosti rasta i abnormalnim aseksualnim reproduktivnim obrascem.[6] Ova funkcija je dodatno podržana funkcijom ortologa DopA u Aspergillus nidulans, koji na sličan način kodira protein od 207 kDa koji također sadrži domene nalik leucinskom zatvaraču.[15] Njegova inaktivacija je otkrila njegovu ulogu u usmjeravanju promjena u vremenu ćelijskih dioba, polarnosti rasta, kao i ekspresije gena specifične za ćeliju, koja u konačnici utiče na diferencijaciju ćelija i organogenezu.[15]
Endoplazmatski retikulum i Golgijev transport uredi
Za Dop1, ortolog DOPEY2, u S. cerevisiae utvrđeno je da ima bitnu ulogu u organizaciji membrane.[13] Utvrđeno je da formira kompleks sa drugim proteinom, Mon2, koji regrutuje skup Dop1 iz Golgijevog aparata.[13] U Mon2 nokaut model, Dop1 je bio pogrešno lokaliziran, što je zauzvrat rezultiralo neispravnim ciklusom između endosoma i Golgijevog aparata.[13] U Dop1 nokaut-modelu, nađeni su teški defekti u organizaciji endoplazmatskog retikuluma.[13] Ovaj kompleks Dop1 i Mon2 je također povezan sa prometom u endocitoznom putu.[13]
Klinički značaj uredi
Spoznaja uredi
DOPEY2 je identificiran kao CNV regija kod pacijnata sa Alzheimerovom bolesti , a njegovo umnožavanje je povezano s različitim fenotipskim aspektima Downovog sindroma.[14]
Downov sindrom uredi
DOPEY2 je povezan sa fenotipom Downovog sindroma.[6] Kada je DOPEY2 bio prekomjerno eksprimiran kod miševa, uočeni su abnormalni obrasci laminacije korteksnih ćelija, kao i izmijenjeni korteksni, hipokampusne i cerebelumske ćelije, regije koje imaju ključnu ulogu u pamćenju i učenju.[6] Ove promjene su slične onima uočenim kod pacijenata sa Daunovim sindromom.[6] Zbog toga se C21orf15 sada proučava kao novi kandidat gen za fenotip mentalne zaostalosti kod Downovog sindroma.[6]
Također pogledajte uredi
Reference uredi
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000142197 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022946 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d e f g h Guipponi M, Brunschwig K, Chamoun Z, Scott HS, Shibuya K, Kudoh J, Delezoide AL, El Samadi S, Chettouh Z, Rossier C, Shimizu N, Mueller F, Delabar JM, Antonarakis SE (august 2000). "C21orf5, a novel human chromosome 21 gene, has a Caenorhabditis elegans ortholog (pad-1) required for embryonic patterning". Genomics. 68 (1): 30–40. doi:10.1006/geno.2000.6250. PMID 10950924.
- ^ a b c d e f g h i j k l m Rachidi M, Lopes C, Costantine M, Delabar JM (1. 1. 2005). "C21orf5, a new member of Dopey family involved in morphogenesis, could participate in neurological alterations and mental retardation in Down syndrome". DNA Research. 12 (3): 203–10. doi:10.1093/dnares/dsi004. PMID 16303751.
- ^ Shapiro BL (1999). "The Down syndrome critical region". Journal of Neural Transmission. Supplementum. 57: 41–60. doi:10.1007/978-3-7091-6380-1_3. ISBN 978-3-211-83377-3. PMID 10666667.
- ^ a b c d e f Consortium, Gene Ontology. "AmiGO 2: Term Details for "molecular_function" (GO:0003674)". amigo.geneontology.org (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 11. 2017.
- ^ a b c Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J. "AceView: Gene:DOPEY2, a comprehensive annotation of human, mouse and worm genes with mRNAs or ESTsAceView". www.ncbi.nlm.nih.gov. NCBI/NLM/NIH. Pristupljeno 30. 11. 2017.
- ^ a b c "26 items (Homo sapiens) - STRING network view". string-db.org. Pristupljeno 29. 11. 2017.
- ^ a b c "Gene: DOPEY2 (ENSG00000142197) - Gene tree - Homo sapiens - Ensembl genome browser 90". www.ensembl.org (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 11. 2017.
- ^ "COMPARTMENTS - DOPEY2". compartments.jensenlab.org. Pristupljeno 30. 11. 2017.
- ^ a b c d e f Gillingham AK, Whyte JR, Panic B, Munro S (januar 2006). "Mon2, a relative of large Arf exchange factors, recruits Dop1 to the Golgi apparatus". The Journal of Biological Chemistry. 281 (4): 2273–80. doi:10.1074/jbc.M510176200. PMID 16301316.
- ^ a b Swaminathan S, Huentelman MJ, Corneveaux JJ, Myers AJ, Faber KM, Foroud T, Mayeux R, Shen L, Kim S, Turk M, Hardy J, Reiman EM, Saykin AJ (2012). "Analysis of copy number variation in Alzheimer's disease in a cohort of clinically characterized and neuropathologically verified individuals". PLOS ONE. 7 (12): e50640. Bibcode:2012PLoSO...750640S. doi:10.1371/journal.pone.0050640. PMC 3515604. PMID 23227193.
- ^ a b Pascon RC, Miller BL (juni 2000). "Morphogenesis in Aspergillus nidulans requires Dopey (DopA), a member of a novel family of leucine zipper-like proteins conserved from yeast to humans". Molecular Microbiology (jezik: engleski). 36 (6): 1250–64. doi:10.1046/j.1365-2958.2000.01950.x. PMID 10931277. S2CID 27402390.
Dopunska literatura uredi
- Nakajima D, Okazaki N, Yamakawa H, Kikuno R, Ohara O, Nagase T (juni 2002). "Construction of expression-ready cDNA clones for KIAA genes: manual curation of 330 KIAA cDNA clones". DNA Research. 9 (3): 99–106. CiteSeerX 10.1.1.500.923. doi:10.1093/dnares/9.3.99. PMID 12168954.
- Dahmane N, Ghezala GA, Gosset P, Chamoun Z, Dufresne-Zacharia MC, Lopes C, Rabatel N, Gassanova-Maugenre S, Chettouh Z, Abramowski V, Fayet E, Yaspo ML, Korn B, Blouin JL, Lehrach H, Poutska A, Antonarakis SE, Sinet PM, Créau N, Delabar JM (februar 1998). "Transcriptional map of the 2.5-Mb CBR-ERG region of chromosome 21 involved in Down syndrome". Genomics. 48 (1): 12–23. doi:10.1006/geno.1997.5146. PMID 9503011.
- Nagase T, Ishikawa K, Suyama M, Kikuno R, Hirosawa M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (februar 1999). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro". DNA Research. 6 (1): 63–70. doi:10.1093/dnares/6.1.63. PMID 10231032.
- Guipponi M, Brunschwig K, Chamoun Z, Scott HS, Shibuya K, Kudoh J, Delezoide AL, El Samadi S, Chettouh Z, Rossier C, Shimizu N, Mueller F, Delabar JM, Antonarakis SE (august 2000). "C21orf5, a novel human chromosome 21 gene, has a Caenorhabditis elegans ortholog (pad-1) required for embryonic patterning". Genomics. 68 (1): 30–40. doi:10.1006/geno.2000.6250. PMID 10950924.
- Lopes C, Chettouh Z, Delabar JM, Rachidi M (juni 2003). "The differentially expressed C21orf5 gene in the medial temporal-lobe system could play a role in mental retardation in Down syndrome and transgenic mice". Biochemical and Biophysical Research Communications. 305 (4): 915–24. doi:10.1016/S0006-291X(03)00867-2. PMID 12767918.
- Rachidi M, Lopes C, Delezoide AL, Delabar JM (2006). "C21orf5, a human candidate gene for brain abnormalities and mental retardation in Down syndrome". Cytogenetic and Genome Research. 112 (1–2): 16–22. doi:10.1159/000087509. PMID 16276086. S2CID 22696699.