SLC5A5

Natrij/jodidni kotransporter, poznat i kao simporter natrija/jodida (NIS), je protein koji je kod ljudi kodiran genom SLC5A5. To je transmembranski glikoprotein s molekulskom težinom od 87 k Da i 13 transmembranskih domena, koji u ćeliju transportira dva natrijeva kationa (Na⁺) za svaki jodidni anion (I^–).

SLC5A5
Identifikatori
Aliasi	SLC5A5
Vanjski ID-jevi	OMIM: 601843 MGI: 2149330 HomoloGene: 37311 GeneCards: SLC5A5
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 19 (čovjek) Bend 19p13.11 Početak 17,871,945 bp Kraj 17,895,174 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 8 (miš) Bend 8|8 B3.3 Početak 71,335,533 bp Kraj 71,345,401 bp
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • transporter activity • symporter activity • iodide transmembrane transporter activity • sodium:iodide symporter activity • GO:0022891 transmembrane transporter activity Ćelijska komponenta • integral component of membrane • extracellular vesicle • membrana • Egzosom • jedro • ćelijska membrana Biološki proces • sodium ion transmembrane transport • sodium ion transport • ion transport • anion transmembrane transport • cellular response to gonadotropin stimulus • cellular response to cAMP • transmembrane transport • thyroid hormone generation • iodide transport • GO:0015915 transport Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	6528	114479
Ensembl	ENSG00000105641	ENSMUSG00000000792
UniProt	Q92911	Q99PN0
RefSeq (mRNK)	NM_000453	NM_053248
RefSeq (bjelančevina)	NP_000444	NP_444478
Lokacija (UCSC)	Chr 19: 17.87 – 17.9 Mb	Chr 8: 71.34 – 71.35 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MEAVETGERP		TFGAWDYGVF		ALMLLVSTGI		GLWVGLARGG		QRSAEDFFTG
GRRLAALPVG		LSLSASFMSA		VQVLGVPSEA		YRYGLKFLWM		CLGQLLNSVL
TALLFMPVFY		RLGLTSTYEY		LEMRFSRAVR		LCGTLQYIVA		TMLYTGIVIY
APALILNQVT		GLDIWASLLS		TGIICTFYTA		VGGMKAVVWT		DVFQVVVMLS
GFWVVLARGV		MLVGGPRQVL		TLAQNHSRIN		LMDFNPDPRS		RYTFWTFVVG
GTLVWLSMYG		VNQAQVQRYV		ACRTEKQAKL		ALLINQVGLF		LIVSSAACCG
IVMFVFYTDC		DPLLLGRISA		PDQYMPLLVL		DIFEDLPGVP		GLFLACAYSG
TLSTASTSIN		AMAAVTVEDL		IKPRLRSLAP		RKLVIISKGL		SLIYGSACLT
VAALSSLLGG		GVLQGSFTVM		GVISGPLLGA		FILGMFLPAC		NTPGVLAGLG
AGLALSLWVA		LGATLYPPSE		QTMRVLPSSA		ARCVALSVNA		SGLLDPALLP
ANDSSRAPSS		GMDASRPALA		DSFYAISYLY		YGALGTLTTV		LCGALISCLT
GPTKRSTLAP		GLLWWDLARQ		TASVAPKEEV		AILDDNLVKG		PEELPTGNKK
PPGFLPTNED		RLFFLGQKEL		EGAGSWTPCV		GHDGGRDQQE		TNL

Unos joda

Unos joda posredovan epitelnim folikulskim ćelijama štitnjače, iz krvne plazme prvi je korak za sintezu hormona štitaste žlijezde. Ovaj uneseni jod vezan je za serumske proteine, posebno za albumine. Ostatak joda koji je nepovezan i slobodan u krvotoku uklanja se iz tijela mokraćom (bubreg je bitan u uklanjanju joda iz vanćelijskog prostora).

Unos joda rezultat je aktivnog transporta, mehanizma posredovanog NIS proteinom, koji se nalazi u bazolateralnoj membrani folikulskih ćelija štitnjače. Kao rezultat ovog aktivnog transporta, koncentracija jodida unutar folikulskih ćelija tkiva štitnjače je 20 do 50 puta veća nego u plazmi. Prijenos jodida kroz ćelijsku membranu pokreće elektrohemijski gradijent natrija (unutarćelijska koncentracija natrija je približno 12 mM, a vanćelijska 140 mM). U folikulskim ćelijama, jodid difundira u apikalnu membranu, gdje se metabolički oksidira, djelovanjem štitnjačine peroksidaze, u jodin (I⁺), koji zauzvrat jodira tirozinske ostatke tiroglobulina proteina u kuloidu folikula. Dakle, NIS je bitan za sintezu hormona štitnjače (T₃ i T₄).

Sinteza tireoidnog hormona, saNa/I simporterom (desno)

Osim u ćelijama štitnjače, NIS se može naći, iako manje eksprimiran, i u drugim tkivima kao što su pljuvačne žlijezde, sluznica želuca, bubreg, posteljica, jajnici i mliječne žlijezde tokom trudnoće i dojenja. Ekspresija NIS-a u mliječnim žlijezdama prilično je bitna činjenica jer je regulacija apsorpcije jodida i njegova prisutnost u majčinom mlijeku glavni je izvor joda za novorođenče. Treba imati na umu da regulaciju ekspresije NIS-a u štitnjači obavlja tireoid-stimulirajući hormon (TSH), dok se u dojkama odvija kombinacija tri molekule: prolaktin, oksitocin i β-estradiol.

Inhibicija hemikalijama iz okruženja

Neki anioni poput perklorata, pertehnetata i tiocijanata mogu uticati na vezanje jodida kompetitivnom inhibicijom, jer mogu koristiti simporter kad im je koncentracija u plazmi velika, iako imaju manji afinitet za NIS od jodida. Mnog biljni cijanogeni glikozidi, koji su važni pesticidi, djeluju i inhibicijom NIS-a u velikom dijelu životinjskih ćelija biljojeda i parazita, a ne u biljnim ćelijama. Neki dokazi sugeriraju da fluor, poput onoga koji je prisutan u vodi za piće, može smanjiti ćelijskuu ekspresiju natrij/ jodidnog simportera.

Korištenjem potvrđenog testa usvajanja radioaktivnog jodida (RAIU) in vitro, osim uobičajeno poznatih aniona poput perhlorata, organske hemikalije mogu također inhibirati usvajanje jodida putem NIS-a.

Regulacija unosa joda

Mehanizmi prijenosa joda usko su podređeni regulaciji ekspresije NIS-a. Postoje dva tipa obrazaca ekspresije NIS-a: pozitivna i negativna regulacija. Pozitivna regulacija ovisi o TSH koji djeluje transkripcijskim i posttranslacijskim mehanizmima. S druge strane, negativna regulacija ovisi o plazmatskim koncentracijama jodida.

Propisna regulativa

Na razini transkripcije, TSH regulira funkciju štitnjače kroz cAMP. TSH se prvo veže na svoje receptore koji su pridruženi G-proteinima, a zatim inducira aktivaciju enzima adenilat-ciklaza, koji će podići unutarćelijsku razinu cAMP-a. To može aktivirati faktor transkripcije CREB (vezanje cAMP odgovora na element) koji će se vezati za CRE (cAMP odgovor na element). Međutim, to se možda neće dogoditi i, umjesto toga, povećanje cAMP-a može pratiti aktivacija PKA (protein-kinaza A) i, kao rezultat, aktivacija transkripcijskog faktora Pax8, nakon fosforilacije.

Ova dva faktora transkripcije utiču na aktivnost NUE (NIS Upstream Enhancer), što je neophodno za pokretanje transkripcije NIS-a. Djelatnost NUE ovisi o četiri relevantna mjesta koja su identificirana mutacijskom analizom. Transkripcijski faktor Pax8 veže se na dva od ovih mjesta. Mutacije Pax8 dovode do smanjenja transkripcijske aktivnosti NUE. Još jedno mjesto vezanja je CRE, gdje se CREB veže, sudjelujući u NIS-ovoj transkripciji.

Suprotno tome, faktori rasta kao što su IGF-1 i TGF-β (koji je induciran od BRAF – V600E onkogena) suzbijaju ekspresiju NIS gena, ne dopuštajući da se NIS lokalizira u membrani.

Posttranslacijska regulacija

TSH također može regulirati unos jodida na posttranslacijskoj razini, jer, ako ga nema, NIS se može pribjeći iz bazolateralne membrane stanice u citoplazmu gdje više nije funkcionalan. Stoga se smanjuje unos jodida.

Bolesti štitaste žlijezde

Nedostatak transporta jodida unutar folikulskih ćelija može uzrokovati gušavost. Postoje neke mutacije DNK u NIS-u, koje uzrokuju hipotireozu i dishormonogenezu štitnjače.

Šta više, antitijela anti-NIS pronađena su u tireoidnim autoimunskim bolestima. Korištenjem RT-PCR testova dokazano je da ne postoji ekspresija NIS-a u ćelijama karcinoma (koji tvori karcinom štitne žlijezde). Ipak, zahvaljujući imunohistohemijskim tehnikama, poznato je da NIS nije funkcionalan u tim ćelijama, jer je uglavnom lokaliziran u citosolu, a ne u bazolateralnoj membrani.

Također postoji veza između mutacije V600E onkogena BRAF i papilskog karcinoma štitnjače, koji ne može koncentrirati jod u svoje folikulske ćelije.

Upotreba radiojoda (¹³¹I)

Glavni cilj liječenja karcinoma ne-štitnjače je istraživanje manje agresivnih postupaka, koji bi također mogli pružiti manje toksičnosti. Jedna od ovih terapija temelji se na prenošenju NIS-a u ćelije raka različitog porijekla (dojke, debelo crijevo, prostata i druge) pomoću adenovirusa ili retrovirusa (virusni vektori). Ova genetička tehnika naziva se ciljanje gena. Kada se NIS prenese u ove ćelije, pacijent se liječi radiojodom (¹³¹I), što je rezultat niske stope preživljavanja karcinomskih ćelija. Zato se od ovih terapija očekuje puno.

Također pogledajte

• Simporter
• Porodica rastvornih nosača

Dopunska literatura

• Santisteban P. "Mecanismos Moleculares Implicados en la Función Tiroidea: Control de Procesos Fisiológicos y Alteraciones Pathológicas" [Molecular Mechanisms Involved in Thyroid Function: Physiological Process Control and Pathological Alterations] (PDF) (jezik: španski). Universidad de Vigo. Arhivirano s originala (PDF), 6. 4. 2012. Pristupljeno 18. 11. 2011.
• Carlos D, Rafael Y, ured. (2007). "Fisiología del tiroides" [Thyroid Physiology]. Tiroides [Thyroid] (jezik: španski) (2nd izd.). Aravaca (Madrid): McGRAW-HILL – INTERAMERICANA. str. 1–30.
• Jameson JL, Weetman AP (2010). "Disorders of the Thyroid Gland". u Jameson JL (ured.). Harrison's Endocrinology. McGraw-Hill Medical. str. 62–98. ISBN 978-0-07-174144-6.
• Fukushima K, Kaneko CR, Fuchs AF (1992). "The neuronal substrate of integration in the oculomotor system". Prog. Neurobiol. 39 (6): 609–39. doi:10.1016/0301-0082(92)90016-8. PMID 1410443. S2CID 40209167.
• De La Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N (2000). "Molecular analysis of the sodium/iodide symporter: impact on thyroid and extrathyroid pathophysiology". Physiol. Rev. 80 (3): 1083–105. doi:10.1152/physrev.2000.80.3.1083. PMID 10893432.
• Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, et al. (2003). "The sodium/iodide Symporter (NIS): characterization, regulation, and medical significance". Endocr. Rev. 24 (1): 48–77. doi:10.1210/er.2001-0029. PMID 12588808.
• Kogai T, Taki K, Brent GA (2007). "Enhancement of sodium/iodide symporter expression in thyroid and breast cancer". Endocr. Relat. Cancer. 13 (3): 797–826. doi:10.1677/erc.1.01143. PMID 16954431.
• Riesco-Eizaguirre G, Santisteban P (2006). "A perspective view of sodium iodide symporter research and its clinical implications". Eur. J. Endocrinol. 155 (4): 495–512. doi:10.1530/eje.1.02257. PMID 16990649.
• Libert F, Passage E, Lefort A, et al. (1991). "Localization of human thyrotropin receptor gene to chromosome region 14q3 by in situ hybridization". Cytogenet. Cell Genet. 54 (1–2): 82–3. doi:10.1159/000132964. PMID 2249482.
• Albero R, Cerdan A, Sanchez Franco F (1988). "Congenital hypothyroidism from complete iodide transport defect: long-term evolution with iodide treatment". Postgraduate Medical Journal. 63 (746): 1043–7. doi:10.1136/pgmj.63.746.1043. PMC 2428598. PMID 3451231.
• Couch RM, Dean HJ, Winter JS (1985). "Congenital hypothyroidism caused by defective iodide transport". J. Pediatr. 106 (6): 950–3. doi:10.1016/S0022-3476(85)80249-3. PMID 3998954.
• Smanik PA, Liu Q, Furminger TL, et al. (1996). "Cloning of the human sodium lodide symporter". Biochem. Biophys. Res. Commun. 226 (2): 339–45. doi:10.1006/bbrc.1996.1358. PMID 8806637.
• Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, et al. (1997). "Congenital hypothyroidism caused by a mutation in the Na+/I- symporter". Nat. Genet. 16 (2): 124–5. doi:10.1038/ng0697-124. PMID 9171822. S2CID 20911347.
• Smanik PA, Ryu KY, Theil KS, et al. (1997). "Expression, exon-intron organization, and chromosome mapping of the human sodium iodide symporter". Endocrinology. 138 (8): 3555–8. doi:10.1210/en.138.8.3555. PMID 9231811.
• Saito T, Endo T, Kawaguchi A, et al. (1997). "Increased expression of the Na+/I- symporter in cultured human thyroid cells exposed to thyrotropin and in Graves' thyroid tissue". J. Clin. Endocrinol. Metab. 82 (10): 3331–6. doi:10.1210/jc.82.10.3331. PMID 9329364.
• Pohlenz J, Medeiros-Neto G, Gross JL, et al. (1997). "Hypothyroidism in a Brazilian kindred due to iodide trapping defect caused by a homozygous mutation in the sodium/iodide symporter gene". Biochem. Biophys. Res. Commun. 240 (2): 488–91. doi:10.1006/bbrc.1997.7594. PMID 9388506.
• Matsuda A, Kosugi S (1998). "A homozygous missense mutation of the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport defect". J. Clin. Endocrinol. Metab. 82 (12): 3966–71. doi:10.1210/jc.82.12.3966. PMID 9398697.
• Pohlenz J, Rosenthal IM, Weiss RE, et al. (1998). "Congenital hypothyroidism due to mutations in the sodium/iodide symporter. Identification of a nonsense mutation producing a downstream cryptic 3' splice site". J. Clin. Invest. 101 (5): 1028–35. doi:10.1172/JCI1504. PMC 508654. PMID 9486973.
• Venkataraman GM, Yatin M, Ain KB (1998). "Cloning of the human sodium-iodide symporter promoter and characterization in a differentiated human thyroid cell line, KAT-50". Thyroid. 8 (1): 63–9. doi:10.1089/thy.1998.8.63. PMID 9492156.
• Levy O, Ginter CS, De la Vieja A, et al. (1998). "Identification of a structural requirement for thyroid Na+/I- symporter (NIS) function from analysis of a mutation that causes human congenital hypothyroidism". FEBS Lett. 429 (1): 36–40. doi:10.1016/S0014-5793(98)00522-5. PMID 9657379. S2CID 34156341.
• Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, et al. (1998). "Recurrent T354P mutation of the Na+/I- symporter in patients with iodide transport defect". J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (8): 2940–3. doi:10.1210/jc.83.8.2940. PMID 9709973.
• Kosugi S, Inoue S, Matsuda A, Jhiang SM (1998). "Novel, missense and loss-of-function mutations in the sodium/iodide symporter gene causing iodide transport defect in three Japanese patients". J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (9): 3373–6. doi:10.1210/jc.83.9.3365. PMID 9745458.

Vanjski linkovi

• sodium-iodide symporter na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Bowen R (10. 3. 2003). "The Sodium-Iodide Symporter". Pathophysiology of the Endocrine System. Colorado State University. Arhivirano s originala, 2. 10. 1999. Pristupljeno 11. 8. 2008.