Onkogen

Onkogen je gen koji ima potencijal izazivanja kancera, koje proučava onkologija, po čemu je imenovan.[1] U tumorskim ćelijama, ovaj gen često mutira, ili eksprimira na visokoj razini.[2]

Ilustracija transformiranja normalne ćelije u ćeliju raka, kada se aktivira onkogen

Većina normalnih ćelija prolazi će oblik brze programirane ćelijske smri (apoptoza) kada se kritične funkcije promijene i ne funkcioniraju. Aktivirani onkogeni mogu uzrokovati preživljavanje i razmnožavanje ćelija određenih za apoptozu.[3] Većina onkogena počeli su kao proto-onkogeni: normalni geni uključeni u rast i proliferaciju ćelija ili inhibiciju apoptoza. Ako se mutacijom normalni geni koji podstiču ćelijski rast reguliraju prema gore (mutacija povećanja funkcije), predisponirati će ćeliju na rak; stoga se nazivaju "onkogeni". Obično će više onkogena, zajedno s mutiranim genima za apoptozu ili supresorski gen tumora, djelovati zajedno uzrokujući rak. Od 1970 -ih na desetine onkogena identificirano je u ljudskom karcinomu. Mnogi lijekovi protiv raka ciljaju proteine kodirane onkogenima.[2][4][5][6]

U 1976., doktori Dominique Stéhelin, J. Michael Bishop i Harold E. Varmus sa Kalifornijskog univerziteta, San Francisco pokazali su da su onkogeni aktivirani proto-onkogeni, kao što se nalaze u mnogim organizmima, uključujući ljude. Bishop i Varmus nagrađeni su Nobelovom nagradom za fiziologiju ili medicinu 1989. godine za otkrića ćelijskog porijekla retrovirusnih onkogena.[7]

Proto-onkogenUredi

Proto-onkogen je normalan gen koji bi mogao postati onkogen, zbog mutacija ili povećane ekspresije. Protoonkogenski kodovi za proteine koji pomažu u regulaciji rastu i diferencijaciji ćelija. Protoonkogeni su često uključeni u transdukciju signala i izvršavanje mitogenih signala, obično putem njihovih proteinskih proizvoda. Nakon sticanja aktivirajuće mutacije, protoonkogen postaje agens za izazivanje tumora, onkogen.[8] Primjeri protoonkogena uključuju RAS, WNT, MYC, ERK i TRK. Gen MYC je uključen u Burkittov limfom, koji počinje kada hromosomska translokacija pomjeri pojačivač sekvence u blizini gena MYC. Kodovi gena MYC suza široko korištene transkripcijske faktore. Kada je pojačivač regulatora pogrešno postavljen, ti transkripcijski faktori proizvode se mnogo većom brzinom. Drugi primjer onkogena je gen Bcr-Abl, koji se nalazi na Filadelfija hromosomu, komadu genetičkog materijala koji je uočen u Hroničnoj mijelogenoj leukemiji, uzrokovan translokacijom komada iz hromosoma 9 i 22.

Primjeri proto-onkogena uključuju RAS, WNT, MYC, ERK i TRK. Gen MYC je uključen u Burkittov limfom, koji počinje kada hromosomska translokacija pomjeri pojačivač sekvence unutar blizine gena MYC. Kodovi gena MYC za široko korištene transkripcijske faktore. Kada je pojačivač pojačivača pogrešno postavljen, ti se transkripcijski faktori proizvode mnogo većom brzinom. Drugi primjer onkogena je gen Bcr-Abl koji se nalazi na Filadelfija hromosomu, komad genetskog materijala viđen u kroničnoj mijelogenoj leukemiji uzrokovan translokacijom komada iz kromosoma 9 i 22. Bcr-Abl kodira tirozin-kinazu, koja je konstitutivno aktivna, što dovodi do nekontrolirane proliferacije ćelija.

AktivacijaUredi

 
Put od proto-onkogens do onkogena

Proto-onkogen može postati onkogen relativno malom modifikacijom njegove izvorne funkcije. Postoje tri osnovna metoda aktivacije:

  1. Mutacija unutar proto-onkogena ili unutar regulatorne regije (na primjer promotorska regija), može uzrokovati promjenu strukture proteina, uzrokujući
  2. Povećanje količine određenog proteina (koncentracije proteina) uzrokovano
    • Povećanje ekspresije proteina (pogrešnom regulacijom)
    • Povećanje stabilnosti proteina (iRNK), produžavajući njegovo postojanje, a time i aktivnost u ćeliji
    • Duplikacija gena (jedan tip hromosomske anomalije), što dovodi do povećane količine proteina u ćeliji
  3. Hromosomska translokacija (drugi tip hromosomske anomalije)
    • Mogu se pojaviti dva različita tipa hromosomskih translokacija:
    1. Translokacije koji premeštaju proto-onkogen na novo hromosomsko mjesto, što dovodi do veće ekspresije
    2. Translokacije koje dovode do fuzije između proto-onkogena i drugog gena (ovo stvara fuzijski protein s povećanom kancerogenom/onkogenom aktivnošću)
      • Ekspresija konstitutivno aktivnog hibridnog proteina. Ovaj tip mutacije u matičnoj ćeliji koja se dijeli u koštanoj srži dovodi do leukemija kod odrasle osobe
      • Filadelfija hromosom je primjer ovog tipa translokacije. Ovaj hromosom otkrili su 1960. godine Peter Nowell i David Hungerford, a radi se o fuziji dijelova DNK iz hromosoma 22 i 9. Odlomljeni kraj hromosoma 22 sadrži gen "BCR", koji se spaja sa fragmentom hromozoma 9 koji sadrži gen "ABL1"). Kada se ova dva fragmenta spoje, geni se također spajaju, stvarajući novi gen: "BCR-ABL". Ovaj spojeni gen kodira protein koji pokazuje visoku aktivnost proteina tirozin-kinaza (ovo je posljedica aktivnosti "ABL1" polovine proteina). Neregulirana ekspresija ovog proteina aktivira druge proteine koji su uključeni u ćelijski ciklus i diobu ćelija, što može uzrokovati da ćelija raste i da se nekontrolirano dijeli (postaje kancerogena). Kao posljedica toga, Filadelfija hromosom povezan je s hroničnom mijelogenom leukemijom (kao što je ranije spomenuto), kao i s drugim oblicima leukemije.[9]

Ekspresija onkogena može se regulirati pomoću mikroRNK (miRNA), malih RNK, dužine 21-25 nukleotida koji podregulacijom kontrolišu ekspresiju gena.[10] Mutacije u takvim mikroRNK (poznatim kao onkomiri) mogu dovesti do aktivacije onkogena.[11] Antisens iRNK mogu se teoreijki koristiti za blokiranje učinaka onkogena.

KlasifikacijaUredi

Postoji nekoliko sistema za klasifikaciju onkogena,[12] ali još uvijek ne postoji široko prihvaćen standard. Ponekad su grupirani i prostorno (krećući se izvan ćelije prema unutra) i hronološki (paralelno s "normalnim" procesom transdukcije signala). Postoji nekoliko kategorija koje se uobičajeno koriste:

Kategorija Primjer Kanceri Funkcija gena
Faktori rasta ili mitogenI c-Sis GlioblastomI, fibrosarkomi, osteosarkomi, rakovi dojke i melanomi[13] Induciraju proliferaciju ćelija
Receptor tirozin-kinaza Receptor epidermnog faktora rasta (EGFR), receptor trombocitno izvedenog faktora rasta (PDGFR) i receptor vaskularrnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), HER2/neu Rak dojke, stromski gastrointestinalni tumori, kancer pluća nemalih ćelija i rak gušterače[14] Prenos signala za rast i diferencijaciju ćelija
Citoplaznatske tirozin-kinaze Porodice Src, Syk-ZAP-70 porodica BTK tirozin-kinaza, Abl gen u CML – Filadelfijaa hromosom Kanceri debelog crijeva i dojke, melanomi, kanceri jajnika i želuca, glave i vrata, gušterače, pluća, mozga i krvni kanceri[15] Posreduju u odgovorima i receptorima aktivacije ćelijske proliferacije, migracije, diferencijacije i preživljavanja [16]
Citoplazmatske serin/treonin-kinaze i njihove regulatorne podjedinice Raf-kinaza i ciklin-ovisne kinaze (putem nadekspresije). Maligni melanomi, papilarni tiroidni kancer, kolorektumski i jajnički kancer[17] Uključeni u razvoj organizma, regulaciju ćelijskog ciklusa, proliferaciju ćelija, diferencijaciju, preživljavanje ćelija i apoptozu [18]
Regulatorne GTPaze Ras-protein Adenokarcinomi gušterače i debelog crijeva, tumori štitnjače i mijeloidna leukemija [19] Uključeni u signalizaciju glavnih puteva za proliferaciju ćelija[20]
Transkripcijski faktori Myc gen Maligni T-ćelijski limfomi i akutne mijeloidne leukemije, rak dojke, rak gušterače, retinoblastom i maloćelijski rak pluća [21] Reguliraju transkripciju gena koji induciraju proliferaciju ćelija

Dodatna svojstva onkogenskog regulatora uključuju:

  • Faktore rasta: obično specijalizirane ili nespecijalizirane ćelije induciraju ćelijsku proliferaciju u sebi, obližnjim ili udaljenim ćelijama. Onkogen može uzrokovati da ćelija luči faktore rasta iako to obično ne čini. Time će izazvati vlastitu nekontroliranu proliferaciju (autokrina petlja) i proliferaciju susjednih ćelija, što može dovesti do stvaranja tumora. Također može uzrokovati proizvodnju hormona rasta u drugim dijelovima tijela.
  • Receptorska tirozin-kinaza dodaje fosfatne grupe drugim proteinima, kako bi ih uključili ili isključili. Receptorske kinaze dodaju fosfatne grupe receptorskim proteinima na površini ćelije (koja prima signale proteina izvan ćelije i prenosi ih u njenu unutrašnjost). Tirozin-kinaze dodaju fosfatne grupe aminokiselini tirozin u ciljnom proteinu. Mogu uzrokovati rak, trajnim uključivanjem receptora (konstitutivno), čak i bez signala izvan ćelije.
  • Ras je mala GTPaza, koja hidrolizira GTP u BDP i fosfat. Ras se aktivira signalizacijom faktora rasta (tj. EGF, TGF-beta) i ponaša se kao binarni prekidač (uključivanje/isključivanje) u signalnim putevima rasta. Nizvodni efektori Ras uključuju tri protein-kinaze aktivirane mitogenom: Raf a MAP kinaza kinaza kinaza (MAPKKK), MEK a MAP kinaza kinaza (MAPKK) i ERK a MAP kinaza (MAPK), koje zauzvrat reguliraju gene koji posreduju u proliferaciji ćelija.[22]

Takođe pogledajteUredi

ReferenceUredi

  1. ^ Wilbur B, ured. (2009). The World of the Cell (7th izd.). San Francisco, C.
  2. ^ a b Kimball's Biology Pages. "Oncogenes" Free full text
  3. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2002. Illustrated presentation.
  4. ^ Croce CM (January 2008). "Oncogenes and cancer". The New England Journal of Medicine. 358 (5): 502–11. doi:10.1056/NEJMra072367. PMID 18234754.
  5. ^ Yokota J (March 2000). "Tumor progression and metastasis" (PDF). Carcinogenesis. 21 (3): 497–503. doi:10.1093/carcin/21.3.497. PMID 10688870.
  6. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".
  7. ^ http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1989 jointly to J. Michael Bishop and Harold E. Varmus for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".] Press Release.
  8. ^ Todd R, Wong DT (1999). "Oncogenes". Anticancer Research. 19 (6A): 4729–46. PMID 10697588.
  9. ^ Chial, H (2008). "Proto-oncogenes to Oncogenes to Cancer". Nature Education. 1 (1).
  10. ^ Negrini M, Ferracin M, Sabbioni S, Croce CM (June 2007). "MicroRNAs in human cancer: from research to therapy". Journal of Cell Science. 120 (Pt 11): 1833–40. doi:10.1242/jcs.03450. PMID 17515481.
  11. ^ Esquela-Kerscher A, Slack FJ (April 2006). "Oncomirs - microRNAs with a role in cancer". Nature Reviews. Cancer. 6 (4): 259–69. doi:10.1038/nrc1840. PMID 16557279. S2CID 10620165.
  12. ^ THE Medical Biochemistry Page
  13. ^ Press RD, Misra A, Gillaspy G, Samols D, Goldthwait DA (June 1989). "Control of the expression of c-sis mRNA in human glioblastoma cells by phorbol ester and transforming growth factor beta 1". Cancer Res. 49 (11): 2914–20. PMID 2655888.
  14. ^ Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (May 2004). "The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy". Nature Reviews. Cancer. 4 (5): 361–70. doi:10.1038/nrc1360. PMID 15122207. S2CID 6939454.
  15. ^ Summy JM, Gallick GE (December 2003). "Src family kinases in tumor progression and metastasis". Cancer Metastasis Reviews. 22 (4): 337–58. doi:10.1023/A:1023772912750. PMID 12884910. S2CID 12380282.
  16. ^ Thomas SM, Brugge JS (1 November 1997). "Cellular functions regulated by Src family kinases". Annual Review of Cell and Developmental Biology. 13 (1): 513–609. doi:10.1146/annurev.cellbio.13.1.513. PMID 9442882.
  17. ^ Garnett MJ, Marais R (October 2004). "Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene". Cancer Cell. 6 (4): 313–9. doi:10.1016/j.ccr.2004.09.022. PMID 15488754.
  18. ^ Leicht DT, Balan V, Kaplun A, Singh-Gupta V, Kaplun L, Dobson M, Tzivion G (August 2007). "Raf kinases: function, regulation and role in human cancer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1773 (8): 1196–212. doi:10.1016/j.bbamcr.2007.05.001. PMC 1986673. PMID 17555829.
  19. ^ Bos JL (September 1989). "ras oncogenes in human cancer: a review". Cancer Research. 49 (17): 4682–9. PMID 2547513.
  20. ^ Hilgenfeld R (December 1995). "Regulatory GTPases". Current Opinion in Structural Biology. 5 (6): 810–7. doi:10.1016/0959-440X(95)80015-8. PMID 8749370.
  21. ^ Felsher DW, Bishop JM (August 1999). "Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages". Molecular Cell. 4 (2): 199–207. doi:10.1016/S1097-2765(00)80367-6. PMID 10488335.
  22. ^ Cargnello, M.; Roux, P. P. (2011). "Activation and Function of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK-Activated Protein Kinases". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 75 (1): 50–83. doi:10.1128/MMBR.00031-10. PMC 3063353. PMID 21372320.

Vanjski linkoviUredi