Gasdermin D
Gasdermin D (GSDMD) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom GSDMD sa q kraka hromosoma 8.[5] Pripada porodici gasdermina koja je konzervirana među kičmenjacima i sastoji se od šest članova kod ljudi, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) i DFNB59 (Pejvakin). Članovi porodice gasdermina eksprimirani su u različitim tipovima ćelija uključujući epitelne i imunske ćelije. Predloženo je da GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD i GSDME deluju kao tumorski supresori.[6]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 484 aminokiseline, a molekulska težina 52 801 Da.[5]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MGSAFERVVR | RVVQELDHGG | EFIPVTSLQS | STGFQPYCLV | VRKPSSSWFW | ||||
| KPRYKCVNLS | IKDILEPDAA | EPDVQRGRSF | HFYDAMDGQI | QGSVELAAPG | ||||
| QAKIAGGAAV | SDSSSTSMNV | YSLSVDPNTW | QTLLHERHLR | QPEHKVLQQL | ||||
| RSRGDNVYVV | TEVLQTQKEV | EVTRTHKREG | SGRFSLPGAT | CLQGEGQGHL | ||||
| SQKKTVTIPS | GSTLAFRVAQ | LVIDSDLDVL | LFPDKKQRTF | QPPATGHKRS | ||||
| TSEGAWPQLP | SGLSMMRCLH | NFLTDGVPAE | GAFTEDFQGL | RAEVETISKE | ||||
| LELLDRELCQ | LLLEGLEGVL | RDQLALRALE | EALEQGQSLG | PVEPLDGPAG | ||||
| AVLECLVLSS | GMLVPELAIP | VVYLLGALTM | LSETQHKLLA | EALESQTLLG | ||||
| PLELVGSLLE | QSAPWQERST | MSLPPGLLGN | SWGEGAPAWV | LLDECGLELG | ||||
| EDTPHVCWEP | QAQGRMCALY | ASLALLSGLS | QEPH |
Struktura
uredi
Struktura GSDMD pune dužine sastoji se od dva domena, 31 kDa N-terminalnog (GSDMD-N) i 22 kDa C-terminalnog (GSDMD-C) domena, odvojenih linkerskim regionom. GSDMD-C se može podijeliti na četiri poddomena i sastoji se od 10 α-heliksa i dva β-niza, formirajući kompaktni globulasti nabor. Heliks povezivača kontaktira dva spiralna ponavljanja koja se sastoje od četiri-heliksna snopa. Srednji domen se sastoji od antiparalelnog β-lanca i kratkog α-heliksa. Prva fleksibilna petlja GSDMD-C, koja se nalazi između GSDMD-N i heliksa povezivača, rasteže se i ubacuje u džep GSDMD-N, stabilizirajući konformaciju proteina pune dužine.[7] GSDMD-N forms large transmembrane pores composed of 31 to 34 subunits that allow the release of interleukin-1 (IL-1) family cytokines and drive pyroptosis.[8]
Funkcija
urediNekoliko sadašnjih studija je otkrilo da GSDMD služi kao specifičan supstrat upalnih kaspaza (kaspaza-1, -4, -5 i -11) i kao efektornu molekulu za lizni i visoko upalni oblik programirane ćelijske smrti poznat kao piroptoza.[9][10] Dakle, GSDMD je suštinski posrednik odbrane domaćina od mikrobnih infekcija i signala opasnosti. Aktivnost stvaranja pora, produkta cijepanja N-terminala uzrokuje oticanje ćelija i lizu kako bi se spriječilo da se unutarćelijski patogeni replicirajui, a potrebna je za oslobađanje citoplazmatskog sadržaja kao što je upalni citokin interleukin-1β (IL-1β) u vanćelijski prostor da regrutuje i aktivira imunske ćelije na mestu infekcije.[11] GSDMD ima dodatnu potencijalnu ulogu antimikrobnog vezivanjem za kardiolipin (CL) i formiranje pora na bakterijskim membranama.
Autoinhibicija
urediU normalnim uslovima, GSDMD pune dužine je neaktivan jer linkerska petlja između N-terminalnih i C-terminalnih domena stabilizuje ukupnu konformaciju proteina pune dužine i omogućava GSDMD-C da se savije i automatski inhibira GSDMD-N od izazivanja piroptoze.[7] Nakon interdomenskog cijepanja upalnim kaspazama, oslobađa se autoinhibicija i pokreće se GSDMD-N citotoksičnost.
Aktivacija
urediGSDMD se može otcijepiti i aktivirati upalnim kaspazama i kanonskim i nekanonskim piroptotskim putem.[12]
Kanonski inflamasomski put
urediKaspaza-1, konzervirana u kičmenjacima, uključena je u kanonski put i aktivirana je kanonskim inflamasomeima kao što su inflamasomi NLRP3 i NLRC4, koji su multiproteinski kompleksi koji se formiraju nakon prepoznavanja specifičnih upalnih liganda zvanih molekulski obrasci povezani s patogenom (PAMP) i molekulskii obrasci povezani s oštećenjem (DAMP) u citosolu od strane NOD-likih receptora (NLR). Primjeri uključuju bakterijski sistem za izlučivanje tipa 3 (T3SS) proteinskih štapića i flagelin, koji su moćni aktivatori NLRC4 inflamasoma, i bakterijski toksin nigericin aktivira NLRP3 inflamasom.[10]
Nekanonski inflamasomski put
urediKaspaza-11 kod miševa i njeni ljudski homolozi kaspaza-4 i -5 uključeni su u nekanonski put i aktiviraju se direktnim vezivanjem citosolnog lipopolisaharida (LPS) koji luče gram-negativne bakterije.[9]
Nakon aktivacije ovih kaspaza, GSDMD prolazi kroz proteolitsko cijepanje na Asp-275, što je dovoljno za pokretanje piroptoze.[10]
Mehanizam
uredi
Nakon proteolitSkog cijepanja, GSDMD-C ostaje u citosolu, dok se N-terminalni proizvod cijepanja lokalizira na plazmamembranu sidrenjem za membranske lipide. GSDMD-N snažno stupa u interakciju sa fosfatidilinozitol 4-fosfatom [PI(4)P] i fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfatom [PI(4,5)P] na unutrašnjem listiću ćelijske membrane sisara , kroz interakcije naboj-naboj između negativno nabijenih grupa glava PI i pozitivno nabijene površine na GSDMD-N izložene nakon cijepanja.[13] Stoga je kolateralno oštećenje tkiva tokom infekcije svedeno na najmanju moguću mjeru jer vanćelijskom vanjskom listiću nedostaje PI. Vezivanje lipida omogućava GSDMD-N da se ubaci u lipidni dvosloj i inducira oligomerizaciju visokog reda unutar membrane, formirajući opsežne pore sa približno 16 podjedinica i unutrašnjim prečnikom od 10-14 nm.[7] osmotski potencijal je poremećen formiranjem pora, što dovodi do bubrenja i lize ćelija, morfoloških obilježja piroptoze. Pore takođe služe kao kanali za izlučivanje proteina koji olakšavaju lučenje upalnih citokina za brzi urođeni imunski odgovor.[14] GSDMD-N se također može podvrgnuti citoplazmatskoj distribuciji i selektivno vezati za CL na unutrašnjim i vanjskim listićima unutarćelijskih bakterijskih membrana, ili se može izlučiti iz piroptotskih ćelija kroz pore u vanćelijski milje da cilja i ubije vanćelijskee bakterije.[15]
Klinički značaj
urediPiroptoza, koja se sada može definirati kao posredovana gasderminom nekrozna ćelijska smrt, djeluje kao imunska odbrana protiv infekcije. Stoga, neuspjeh u ekspresiji ili cijepanju GSDMD-a može blokirati piroptozu i poremetiti sekreciju IL-1β, te na kraju ne može ukloniti replikativnu nišu unutarćelijskih bakterija. Mutacija GSDMD-a povezana je sa raznim genetičkim bolestima i ljudskim kancerima, uključujući mozak, dojke, pluća, mokraćnu bešiku, vrat maternice, kožu, usnu šupljinu, ždrijelo, debelo crijevo, jetru, cekum, želudac, karcinom gušterače, prostate, jednjaka, glave i vrata, hematološki karcinom, karcinom štitnjače i materice.[16] Nedavno su studije otkrile da smanjenje regulacije GSDMD podstiče proliferaciju karcinoma želuca zbog neuspjeha da se inaktivira ERK 1/2, STAT3 i PI3K/AKT puteve, koji su uključeni u preživljavanje ćelija i progresiju tumora.[17] Međutim, sepsa i smrtonosni sepsni šok mogu biti rezultat prekomjerne aktivacije piroptoze.[18]
Gasdermin D također ima ključnu ulogu u razvoju i napredovanju MDS-a povezanog s upalom, gasdermin D nokaut značajno produžava preživljavanje u MDS mišjem modelu.[19] Kritična uloga GSDMD-a u formiranju pora tokom piroptoze pruža novi put za budući razvoj lijekova za liječenje upalnih autoupalnih stanja, sepse i sepsnog šoka.[16]
Interakcije
urediGSDMD-N je pokazao interakciju sa:[13]
Također pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c ENSG00000104518 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000278718, ENSG00000104518 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022575 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b "Entrez Gene: Gasdermin D". Pristupljeno 26. 8. 2016.
- ^ "GSDMD gasdermin D [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ a b c Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, Ji C, Gan J, Xu XW, Li J (oktobar 2017). "Structure insight of GSDMD reveals the basis of GSDMD autoinhibition in cell pyroptosis". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (40): 10642–10647. Bibcode:2017PNAS..11410642K. doi:10.1073/pnas.1708194114. PMC 5635896. PMID 28928145.
- ^ Xia S, Zhang Z, Magupalli VG, Pablo JL, Dong Y, Vora SM, et al. (april 2021). "Gasdermin D pore structure reveals preferential release of mature interleukin-1". Nature. 593 (7860): 607–611. Bibcode:2021Natur.593..607X. doi:10.1038/s41586-021-03478-3. PMC 8588876 Provjerite vrijednost parametra
|pmc=(pomoć). PMID 33883744. S2CID 233351704. - ^ a b Dixit V (2015). "Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signaling". Nature. 526 (7575): 666–671. Bibcode:2015Natur.526..666K. doi:10.1038/nature15541. PMID 26375259. S2CID 4447176.
- ^ a b c Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, et al. (oktobar 2015). "Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death". Nature. 526 (7575): 660–5. Bibcode:2015Natur.526..660S. doi:10.1038/nature15514. PMID 26375003. S2CID 4407455.
- ^ Liu X, Zhang Z, Ruan J, Pan Y, Magupalli VG, Wu H, Lieberman J (juli 2016). "Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores". Nature. 535 (7610): 153–8. Bibcode:2016Natur.535..153L. doi:10.1038/nature18629. PMC 5539988. PMID 27383986.
- ^ Aglietti RA, Dueber EC (april 2017). "Recent Insights into the Molecular Mechanisms Underlying Pyroptosis and Gasdermin Family Functions". Trends in Immunology. 38 (4): 261–271. doi:10.1016/j.it.2017.01.003. PMID 28196749.
- ^ a b Ding J, Wang K, Liu W, She Y, Sun Q, Shi J, Sun H, Wang DC, Shao F (juli 2016). "Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family". Nature. 535 (7610): 111–6. Bibcode:2016Natur.535..111D. doi:10.1038/nature18590. PMID 27281216. S2CID 4391444.
- ^ Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC (januar 2018). "The Pore-Forming Protein Gasdermin D Regulates Interleukin-1 Secretion from Living Macrophages". Immunity. 48 (1): 35–44.e6. doi:10.1016/j.immuni.2017.11.013. PMC 5773350. PMID 29195811.
- ^ Qiu S, Liu J, Xing F (april 2017). "'Hints' in the killer protein gasdermin D: unveiling the secrets of gasdermins driving cell death". Cell Death and Differentiation. 24 (4): 588–596. doi:10.1038/cdd.2017.24. PMC 5384029. PMID 28362726.
- ^ a b Shi J, Gao W, Shao F (april 2017). "Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death". Trends in Biochemical Sciences. 42 (4): 245–254. doi:10.1016/j.tibs.2016.10.004. PMID 27932073.
- ^ Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, Zhang YJ, Mao R, Liang J, Fan DM (februar 2018). "Downregulation of gasdermin D promotes gastric cancer proliferation by regulating cell cycle-related proteins". Journal of Digestive Diseases. 19 (2): 74–83. doi:10.1111/1751-2980.12576. PMID 29314754.
- ^ Aziz M, Jacob A, Wang P (novembar 2014). "Revisiting caspases in sepsis". Cell Death & Disease. 5 (11): e1526. doi:10.1038/cddis.2014.488. PMC 4260746. PMID 25412304.
- ^ Ren K, Mei Y, Liu Y, Han X, Li E, Bi H, Ji P (5. 11. 2021). "Gasdermin D Mediates Inflammation-Driven Pathogenesis of the Myelodysplastic Syndromes". Blood. 138 (Supplement 1): 2587. doi:10.1182/blood-2021-149340. ISSN 0006-4971. S2CID 244540484 Provjerite vrijednost parametra
|s2cid=(pomoć).
Dopunska literatura
uredi- Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, Yanagihara K, Ogawa K, Sakamoto H, Yoshida T, Sasaki H (mart 2009). "Distinctive expression and function of four GSDM family genes (GSDMA-D) in normal and malignant upper gastrointestinal epithelium". Genes, Chromosomes & Cancer. 48 (3): 261–71. doi:10.1002/gcc.20636. PMID 19051310. S2CID 19705164.
Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.