Kaspaza-11
Mišja kaspaza-11, i njeni ljudski homolozi kaspaza-4 i kaspaza-5, su unutarćelijski receptori sisarskih proteaza aktivirani signalizacijama TLR4 i TLR3 tokom urođenog imunskog odgovora. Kaspaza-11, također zvana nekanonski inflamasom, aktivira se signalizacijom TLR3/TLR4-TRIF i direktno vezuje citosolne lipopolisaharid (LPS), glavni strukturni element ćelijskih zidova Gram-negativnih bakterija. Poznato je da aktivacija kaspaze-11 pomoću LPS uzrokuje aktivaciju drugih kaspaznih proteina, što dovodi do sepsnog šoka, piroptoza i često smrti organizma.[1]
| Kaspaza-11 | |
|---|---|
 Inicijator aktivacije kaspaza | |
| Identifikatori | |
| Simbol | CASP11 |
Historija
urediLPS je poznati aktivator urođenih imunskih odgovora. Vanćelijski LPS se specifično vezuje za receptor na površini ćelijskog TLR4. Vezivanje LPS-a za TLR4 potom uzrokuje pokretanje signalnih puteva MyD88 i TRIF, što dovodi do ekspresije pro-upalnih molekula i citokina. Ovi upalni medijatori uzrokuju toksični šok domaćina i sepsu kao rezultat preaktivnog imunoskog odgovora na LPS.[2] Donedavno, TLR4 se smatrao jedinim receptorom za LPS.
Međutim, 2013. godine pokazalo se da TLR4 nokaut-miš evitretirani TLR3 ligandom poly I:C i dalje umiru od toksičnog šoka izazvanog LPS tretmanom. Suprotno tome, također je otkriveno da miševi s dvostrukim nokautom TLR4 i kaspazom-11 tretirani poli I:C ne razvijaju toksični šok kao odgovor na LPS. Ovi rezultati sugeriraju da TLR4 nije jedini LPS receptor, ali da kaspaza-11 također reaguje na prisustvo LPS. Kasnije se pokazalo da je kaspaza-11 citosolni protein koji reaguje isključivo na unutarćelijski, citosolni LPS.[3]
Iako se smatralo da se kaspaza-11 aktivira samo TLR4, ovi eksperimenti su pokazali da je zapravo aktivirana TRIF signalizacijom, posredovanom i TLR4 i TLR3 stimulacijom. Kaspaza-11 stoga može posredovati u LPS sensingu domaćina čak iu odsustvu TLR4, pod uvjetom da je osiguran alternativni signal ovisan o TRIF-u (npr. od TLR3).
Mehanizam
urediAktivacija TRIF-a je neophodna za pojačanu regulaciju ekspresije prokapaze-11 (neaktivni prekursor aktivne kaspaze-11) i piroptoze posredovane kaspazom-11.[4] Jednom eksprimirana, kaspaza-11 je u stanju da veže samo citosolni LPS i ne može odgovoriti na vanćelijski LPS. Kaspaza-11 će prepoznati samo heksa- i penta-acilirane forme LPS.[3] LPS ulazi u citosol kroz unutarćelijsku infekciju vakuolskih Gram-negativnih bakterija. Ove bakterije aktiviraju IFN-induciran protein koji vezuje gvanilat, za koje se smatra da posreduju u aktivaciji kaspaze-11 podstcanjem vakuolske lize i oslobađanja bakterija i LPS-a koji su oni proizvodi u citoplazmi.[5][6]
Iznenađujuće, nedavno je pokazano da LPS aktivira kaspazu-11 ne preko receptora/skelskog medijatora, već putem direktnog vezivanja LPS-a za kaspazu-11 CARD domena.[1] Ovaj mehanizam je u suprotnosti sa mehanizmom kanonski inflamasom, u kojem bakterijski ligand aktivira kaspazu-1 preko uzvodnog senzorskog proteina, a ovo je razlog zašto se kaspaza-11 često naziva nekanonskim inflamasomom. Aktivacija kaspaze-11 direktnim vezivanjem za LPS predstavlja novi mehanizam za aktivaciju kaspaze bez presedana.[1]
Aktivacija kaspaze-11 rezultira piroptozom, oblikom lizne smrti ćelije koja oslobađa upalne molekule kao što su ATP, HMGB1 i IL-1α iz citosola. Upalni citokini kao što su IL-1β i IL-18 se također često proizvode. Proizvodnja IL-1β nizvodno od kaspaze-11 zahtijeva još jedan kanonski inflamasom, zvani NLRP3 inflamasom, koji aktivira kaspazu-11.[7] Mehanizam koji povezuje kaspazu-11 sa NLRP3 još nije poznat.
Predloženo je da piroptoza pruža imunsku odbranu izlažući citosolne bakterije koje inficiraju piroptotsku ćeliju vanćelijskoj imunskoj odbrani, uključujući druge imunske ćelije kao što su neutrofili. Dok piroptoza posredovana kaspazom-11 pruža odbranu od patogena, pokazalo se i da uzrokuje oštećenje domaćina.[4]
Pokazalo se da se CARD domen kaspaze-11 povezuje sa AIP-1 i kofilinom kako bi se olakšala depolimerizacija aktina.[8] Osim toga, povezanost s aktinskim citoskeletom koji okružuje fagosom doprinosi zakiseljavanju lizosoma.[9]
Kaspaza-11 (EC 3.4.22.64, CASP-11) je proteazni enzim that has a preferred cleavage sequence of (Ile/Leu/Val/Phe)-Gly-His-Asp, with a strict requirement for Asp at the P1 position.[10]
Klinički značaj
urediČini se da kaspaza-11 pruža imunsku odbranu protiv bakterija koje ulaze ili pristupaju citosolu ćelije domaćina. Pokazalo se da kaspazu-11 aktivira Burkholderia pseudomallei, gram-negativne bakterije pronađene u tlu jugoistočne Azije koje uzrokuju tešku melioidozu.[3] Pokazalo se da je kaspaza-11 "in vitro" aktiviran infekcijom "Shigella flexneri", dok se pokazalo da model infekcije "Shigella" zamorca aktivira ljudski homolog kaspaze-11, kaspaza-4.[3] Za bakterije koje obično ne pristupaju citosolu domaćina, kaspaza-11 se aktivira sa odloženom kinetikom ako Gram-negativne bakterije aberantno pobjegnu iz vakuola i ulaze u citoplazmu.[11]
Pokazalo se da kaspaza-11 doprinosi smrtnosti kod mišjih modela sepse.[12] Toksični šok i sepsa mogu nastati ako previše ćelija domaćina bude podvrgnuto piroptozi, bilo zbog prekomjerne stimulacije imunskog sistema otpuštenim sadržajem citoplazme ili zbog iscrpljivanja ćelije domaćina.[7] Mehanizam kojim piroptoza doprinosi sepsnom šoku i smrt nije dobro shvaćena, iako se smatra da ima ulogu oslobađanje HMGB1.[7]
Reference
uredi- ^ a b c Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, Hu L, Shao F (oktobar 2014). "Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS". Nature. 514 (7521): 187–92. Bibcode:2014Natur.514..187S. doi:10.1038/nature13683. PMID 25119034. S2CID 4459091.
- ^ Murphy K (2012). Janeway's Immunobiology. New York: Garland Science. ISBN 9780815342434.
- ^ a b c d Hagar JA, Miao EA (februar 2014). "Detection of cytosolic bacteria by inflammatory caspases". Current Opinion in Microbiology. 17: 61–6. doi:10.1016/j.mib.2013.11.008. PMC 3942666. PMID 24581694.
- ^ a b Broz P, Monack DM (februar 2013). "Noncanonical inflammasomes: caspase-11 activation and effector mechanisms". PLOS Pathogens. 9 (2): e1003144. doi:10.1371/journal.ppat.1003144. PMC 3585133. PMID 23468620.
- ^ Pilla DM, Hagar JA, Haldar AK, Mason AK, Degrandi D, Pfeffer K, Ernst RK, Yamamoto M, Miao EA, Coers J (april 2014). "Guanylate binding proteins promote caspase-11-dependent pyroptosis in response to cytoplasmic LPS". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (16): 6046–51. Bibcode:2014PNAS..111.6046P. doi:10.1073/pnas.1321700111. PMC 4000848. PMID 24715728.
- ^ Meunier E, Dick MS, Dreier RF, Schürmann N, Kenzelmann Broz D, Warming S, Roose-Girma M, Bumann D, Kayagaki N, Takeda K, Yamamoto M, Broz P (maj 2014). "Caspase-11 activation requires lysis of pathogen-containing vacuoles by IFN-induced GTPases". Nature. 509 (7500): 366–70. Bibcode:2014Natur.509..366M. doi:10.1038/nature13157. PMID 24739961. S2CID 4454031.
- ^ a b c Aachoui Y, Sagulenko V, Miao EA, Stacey KJ (juni 2013). "Inflammasome-mediated pyroptotic and apoptotic cell death, and defense against infection". Current Opinion in Microbiology. 16 (3): 319–26. doi:10.1016/j.mib.2013.04.004. PMC 3742712. PMID 23707339.
- ^ Li J, Brieher WM, Scimone ML, Kang SJ, Zhu H, Yin H, von Andrian UH, Mitchison T, Yuan J (mart 2007). "Caspase-11 regulates cell migration by promoting Aip1-Cofilin-mediated actin depolymerization". Nature Cell Biology. 9 (3): 276–86. doi:10.1038/ncb1541. PMID 17293856. S2CID 22073561.
- ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z, Jacobson K, Moorman NJ, Vilen BJ (juli 2018). "mTORC2 Activity Disrupts Lysosome Acidification in Systemic Lupus Erythematosus by Impairing Caspase-1 Cleavage of Rab39a". Journal of Immunology. 201 (2): 371–382. doi:10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID 29866702.
- ^ Kang SJ, Wang S, Hara H, Peterson EP, Namura S, Amin-Hanjani S, Huang Z, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Thornberry NA, Moskowitz MA, Yuan J (maj 2000). "Dual role of caspase-11 in mediating activation of caspase-1 and caspase-3 under pathological conditions". The Journal of Cell Biology. 149 (3): 613–22. doi:10.1083/jcb.149.3.613. PMC 2174843. PMID 10791975.
- ^ Casson CN, Shin S (decembar 2013). "Inflammasome-mediated cell death in response to bacterial pathogens that access the host cell cytosol: lessons from legionella pneumophila". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 3: 111. doi:10.3389/fcimb.2013.00111. PMC 3873505. PMID 24409420.
- ^ Jiménez Fernández D, Lamkanfi M (mart 2015). "Inflammatory caspases: key regulators of inflammation and cell death". Biological Chemistry. 396 (3): 193–203. doi:10.1515/hsz-2014-0253. PMID 25389992.
Vanjski linkovi
uredi- Caspase-11 na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
