MUL1
Mitohhondrijska E3 ubkvitin protein-ligaza 1 (MUL1) jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom MUL sa hromosoma 1. Ovaj enzim nalazi se na vanjskoj mitohondrijskoj membrani, gdje reguliše morfologiju mitohondrija i apoptozu preko više puteva, uključujući Akt, JNK i NF-κB.[5][6][7] Njegova proapopototska funkcija stoga ga implicira u rak i Parkinsonovu bolest.[7][8]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 352 aminokiseline, a molekulska težina 39.800 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MESGGRPSLC | QFILLGTTSV | VTAALYSVYR | QKARVSQELK | GAKKVHLGED | ||||
| LKSILSEAPG | KCVPYAVIEG | AVRSVKETLN | SQFVENCKGV | IQRLTLQEHK | ||||
| MVWNRTTHLW | NDCSKIIHQR | TNTVPFDLVP | HEDGVDVAVR | VLKPLDSVDL | ||||
| GLETVYEKFH | PSIQSFTDVI | GHYISGERPK | GIQETEEMLK | VGATLTGVGE | ||||
| LVLDNNSVRL | QPPKQGMQYY | LSSQDFDSLL | QRQESSVRLW | KVLALVFGFA | ||||
| TCATLFFILR | KQYLQRQERL | RLKQMQEEFQ | EHEAQLLSRA | KPEDRESLKS | ||||
| ACVVCLSSFK | SCVFLECGHV | CSCTECYRAL | PEPKKCPICR | QAITRVIPLY | ||||
| NS |
Struktura
urediGen
urediGen "MUL1" kodira jednu od E3 ubikvitin-ligaza. Ljudski gen MUL1 ima pet egzona i nalazi se na hromosomskom pojasu 1p36.12.[10]
Protein
urediLjudski protein mitohondrijska E3 ubikvitin proteinska ligaza 1 je veličine ~40 kDa i sastoji se od 352 aminokiseline.[7][11][12] The calculated theoretical pI of this protein is 7.28.[13] MUL1 sadrži prstenaste domene na svom N- i C-terminalu, oba eksprimirana u citosolu.[6] C-terminalni domen RING- prsta je homolog onom u IAP članovima porodice i odgovoran za njegovu aktivnost E3-ligaza.[7] Pored ovih prstenastih domena, predviđa se da MUL1 ima dva mitohondrijska transmembranska heliksa, pri čemu prvi domen služi kao primarno sidro za ostatak eksprimiranog proteina.[6][14] Iako mu nedostaje konzervirani N-terminalni signalni peptid ili mitohondrijska ciljna sekvenca, zapaženo je da njegovi transmembranski domeni utiču na njegov promet i umetanje u mitohondrijsku membranu.[11][14]
Funkcija
urediOvaj enzim pokazuje slabu aktivnost E3 ubikvitin-protein ligaze. E3 ubikvitin-ligaze prihvataju ubikvitin iz enzima koji konjugira ubikvitin E2 u obliku tioestera i zatim direktno prenose ubikvitin na ciljane supstrate. Može ubikvitinirati AKT1 preferencijalno na 'Lys-284', uključujući poliubikvitinaciju povezanu sa 'Lys-48' i čini se da je uključen u regulaciju Akt signalizacije ciljanjem fosforiliranog Akt do proteasomske degradacije.[15] Apoptotska ćelija prolazi kroz strukturne promjene, uključujući skupljanje ćelije, vezikule plazmamembrane, jedarnu kondenzaciju i fragmentaciju DNK i jedra. Nakon toga, slijedi fragmentacija u apoptotska tijela koja se brzo uklanjaju fagociti, čime se sprječava upalni odgovor.[16] To je način ćelijske smrti definiran karakterističnim morfološkim, biohemijskim i molekulskim promjenama. Prvo je opisano kao "nekroza skupljanja", a zatim je ovaj termin zamijenjen apoptozom kako bi se naglasila njegova uloga suprotna mitozama u kinetici tkiva. U kasnijim fazama apoptoze, cijela ćelija postaje fragmentirana, formirajući niz apoptotskih tijela ograničenih plazmamembranom koja sadrže jedarne i/ili citoplazmatske elemente. Ultrastrukturni izgled nekroza je sasvim drugačiji, a glavne karakteristike su oticanje mitohondrija, raspad plazmamembrane i ćelijska dezintegracija. Apoptoza se javlja u mnogim fiziološkim i patološkim procesima. Ima važnu ulogu tokom embrionskog razvoja kao programirana ćelijska smrt i prati niz normalnih involucijskih procesa u kojima služi kao mehanizam za uklanjanje "neželjenih" ćelija.
Iako je MUL1 visoko eksprimiran u većini ljudskih tkiva tokom normalnih uslova, otkriveno je da nedostaje u ćelijama raka koje potiču iz pluća, jetre, debelog crijeva i bubrega. Ovo zapažanje sugerira da antiapoptotski MUL1 služi kao supresor tumora i stoga je smanjen u ćelijama raka.[7]
Eksperimenti na Drosophila i sistemima sisara otkrivaju da se MUL1 vezuje i ubikvitiniluje mitofuzin, što mu onda omogućava da indirektno reguliše PINK1/parkin put. Dakle, ovaj protein može spasiti fenotipove PINK1 ili parkin nokaut-miševa, što objašnjava zašto su uočene samo suptilne dopaminske neuronske degeneracije ili promjene morfologije mitohondrija. MUL1 je tada obećavajući terapeutski cilj za liječenje Parkinsonove bolesti.[8] Mul1 je također impliciran kao modulator antivirusne signalizacije.[14] MUL1 je lokaliziran u mitohondrijama gdje je u interakciji s mitohondrijskom antivirusnom signalizacijom i katalizira RIG-I posttranslacijske modifikacije koje inhibiraju RIG-I-ovisnu ćelijsku signalizaciju. Shodno tome, iscrpljivanje MUL1 potencira aktivnost β-reportera posredovanog jedarnim faktorom-kapa B (NF-κB) i interferonom (IFN). Štaviše, osiromašenje MUL1 pojačava antivirusni odgovor i povećava proupalne citokina nakon izazova sa RNK mimetskim poli I:C i Sendai virusom. Stoga se tvrdi da je MUL1 novi regulator antivirusnog odgovora ovisnog o receptoru sličnom RIG-I, koji inače funkcionira da ograniči upalu.[14] Pored toga, kso regulator virusno-induciranje proizvodnje interferona i indukcije proupalnih citokina, za funkcije MUL1 smatra se da imaju mitohondrijske antivirusne signalne proteine za inhibiciju RIG-1-inducirane signalizacije i posredovanje u ćelijskom antivirusnom i upslnom odgovoru.[14]
Interakcije
urediPoznato je da MUL1 interakcije proteina reaguju sa:
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000090432 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000041241 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Braschi E, Zunino R, McBride HM (Jul 2009). "MAPL is a new mitochondrial SUMO E3 ligase that regulates mitochondrial fission". EMBO Reports. 10 (7): 748–54. doi:10.1038/embor.2009.86. PMC 2727426. PMID 19407830.
- ^ a b c Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (Jan 2008). "Cargo-selected transport from the mitochondria to peroxisomes is mediated by vesicular carriers". Current Biology. 18 (2): 102–8. doi:10.1016/j.cub.2007.12.038. PMID 18207745. S2CID 10013752.
- ^ a b c d e f g Zhang B, Huang J, Li HL, Liu T, Wang YY, Waterman P, Mao AP, Xu LG, Zhai Z, Liu D, Marrack P, Shu HB (Sep 2008). "GIDE is a mitochondrial E3 ubiquitin ligase that induces apoptosis and slows growth". Cell Research. 18 (9): 900–10. doi:10.1038/cr.2008.75. PMC 3156110. PMID 18591963.
- ^ a b c Yun J, Puri R, Yang H, Lizzio MA, Wu C, Sheng ZH, Guo M (4. 6. 2014). "MUL1 acts in parallel to the PINK1/parkin pathway in regulating mitofusin and compensates for loss of PINK1/parkin". eLife. 3: e01958. doi:10.7554/elife.01958. PMC 4044952. PMID 24898855.
- ^ "UniProt, Q969V5" (jezik: eng.). Pristupljeno 2. 12. 2021.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
- ^ "Entrez Gene: MUL1 mitochondrial E3 ubiquitin protein ligase 1".
- ^ a b Li W, Bengtson MH, Ulbrich A, Matsuda A, Reddy VA, Orth A, Chanda SK, Batalov S, Joazeiro CA (23. 1. 2008). "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling". PLOS ONE. 3 (1): e1487. Bibcode:2008PLoSO...3.1487L. doi:10.1371/journal.pone.0001487. PMC 2198940. PMID 18213395.
- ^ "Uniprot: Q969V5 - MUL1_HUMAN".
- ^ Kozlowski, LP (21. 10. 2016). "IPC - Isoelectric Point Calculator". Biology Direct. 11 (1): 55. doi:10.1186/s13062-016-0159-9. PMC 5075173. PMID 27769290. Arhivirano s originala, 29. 4. 2013. Pristupljeno 21. 3. 2020.
- ^ a b c d e Jenkins K, Khoo JJ, Sadler A, Piganis R, Wang D, Borg NA, Hjerrild K, Gould J, Thomas BJ, Nagley P, Hertzog PJ, Mansell A (Apr 2013). "Mitochondrially localised MUL1 is a novel modulator of antiviral signaling". Immunology and Cell Biology. 91 (4): 321–30. doi:10.1038/icb.2013.7. PMID 23399697. S2CID 35192257.
- ^ Bae S, Kim SY, Jung JH, Yoon Y, Cha HJ, Lee H, Kim K, Kim J, An IS, Kim J, Um HD, Park IC, Lee SJ, Nam SY, Jin YW, Lee JH, An S (maj 2012). "Akt is negatively regulated by the MULAN E3 ligase". Cell Research. 22 (5): 873–85. doi:10.1038/cr.2012.38. PMC 3343661. PMID 22410793.
- ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (Aug 1972). "Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics". British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038/bjc.1972.33. PMC 2008650. PMID 4561027.