Wikipedia

Ubikvitin-ligaza

Ubikvitin-ligaza (takođe zvana E3 ubikvitin-ligaza) je protein/enzim koji regrutuje E2 ubikvitin-konjugirajući enzim koji je napunjen ubikvitinom, a prepoznaje proteinski supstrat i pomaže ili direktno katalizira prijenos ubikvitina sa E2 na proteinski supstrat. Jednostavnije i općenitije rečeno, ovo znači da ligaza omogućava kretanje ubikvitina sa ubikvitinskog nosača na drugu tvar (supstrat) nekim ubikvitinskim mehanizmom. Kada stigne na svoje odredište, završava se vezana izopeptidnom vezom za lizinski ostatak, koji je dio ciljnog proteina.[2] E3 ligaze stupaju u interakciju i sa ciljnim proteinom i sa enzimom E2 i tako daju specifičnost supstrata E2. Obično, E3 poliubikvitiniraju svoj supstrat sa Lys48-povezanim lancima ubikvitina, ciljajući supstrat da ga uništi proteasom. Međutim, moguće su mnogi drugi tipovi veza koje mijenjaju aktivnost, interakcije ili lokalizaciju proteina. Ubikvitinacija pomoću E3 ligaza reguliše različite oblasti, kao što su ćelijski promet, popravak DNK i ćelijska signalizacija i od velike je važnosti u ćelijskoj biologiji. E3 ligaze su također ključni faktori u kontroli ćelijskog ciklusa, posredujući u razgradnji ciklina, kao i proteina ciklin-ovisnih inhibitora kinaze.[3] The human genome encodes over 600 putative E3 ligases, allowing for tremendous diversity in substrates.[4]

Ubikvitin—protein ligaza
E3 ubikvitin-ligaza Cbl (plava) u kompleksu sa E2 (cijan) i supstratnim peptidom (zeleno). PDB unos 4a4c[1]
Identifikatori
Simbol?
CAS broj74812-49-0
Ubikvitin-ligaza
Identifikatori
SimbolUbikvitin-ligaza

Sistem ubikvitinacije

uredi
 
Dijagram sistema ubikvitilacije.

Ubikvitin-ligaza se naziva E3 i djeluje zajedno sa E1 enzimom koji aktivira ubikvitin i E2 enzimom koji konjugira ubikvitin. Postoji jedan glavni enzim E1, koji dijele sve ubikvitin-ligaze, koji koristi ATP da aktivira ubikvitin za konjugaciju i prenosi ga na enzim E2. Enzim E2 stupa u interakciju sa određenim E3 partnerom i prenosi ubikvitin do proteinskog cilja. E3, koji može biti multi-proteinski kompleks, općenito odgovoran je za usmjeravanje ubikvitinacije na specifične supstratne proteine.

Reakcija ubikvitilacije se odvija u tri ili četiri koraka, ovisno o mehanizmu djelovanja E3 ubikvitin-ligaze. U konzerviranom prvom koraku, E1 cisteinski ostatak napada ATP-aktivirani C-terminalni glicin na ubikvitin, što rezultira tioesterskim kompleksom Ub-S-E1. Energija iz hidrolize ATP-a i difosfata pokreće stvaranje ovog reaktivnog tioestera, a sljedeći koraci su termoneutralni. Zatim dolazi do transtiolacijske reakcije, u kojoj E2 cisteinski ostatak napada i zamjenjuje E1. HECT-domen ligaze tipa E3 ima još jednu transtiolacijsku reakciju za prijenos molekule ubikvitina na E3, dok mnogo češći tip ligaze, domen RING-prsta prenosi ubikvitin direktno sa E2 na supstrat.[5] Poslednji korak u prvom događaju ubikvitilacije je napad ciljnog proteina lizinske amino grupe, koji će ukloniti cistein i formirati stabilnu izopeptidnu vezu.[6] One notable exception to this is p21 protein, which appears to be ubiquitylated using its N-terminal amine, thus forming a peptide bond with ubiquitin.[7]

Porodicee ubikvitin-ligaze

uredi

Procjenjuje se da ljudi imaju 500-1000 E3 ligaza, koje daju specifičnost supstrata na E1 i E2.[8] The E3 ligases are classified into four families: HECT, RING-finger, U-box, and PHD-finger.[8] E3 ligaze RING-persta su najveća porodica i sadrže ligaze kao što su anafaza-promovirtajući kompleks (APC) i SCF-kompleks (Skp1-kulin-F-kutijski proteinski kompleks). SCF kompleksi sastoje se od po četiri proteina: Rbx1, Cul1, Skp1, koji su invarijantni među SCF kompleksima, i proteina F-kutije, koji varira. Identificirano je oko 70 ljudskih proteina F-kutije.[9] Proteini F-kutije sadrže F-kutiju, koja veže ostatak SCF kompleksa, i domen za vezivanje supstrata, koji daje E3 njegovu specifičnost supstrata.[8]

Klinički značaj

uredi

E3 ubikvitin-ligaze regulišu homeostazu, ćelijski ciklus i puteve popravki DNK i ,kao rezultat toga, veliki broj ovih proteina je uključen u razne tipove raka, uključujući čuveni MDM2, BRCA1 i [[supresoer Von Hippel-Lindauovog tumora[10] Naprimjer, mutacija MDM2 pronađena je u raku želuca, i karcinom bubrežnih ćelija

Primjeri

uredi
  • RING (eng. skr. Really Interesting New Gene = zista zanimljiv novi gen) domen veže E2 konjugazu i može se otkriti da posreduje enzimsku aktivnost u kompleksu E2-E3 [11]
  • Domen F-kutije (kao u SCF kompleksu) vezuje ubikvitinirani supstrat. (npr. Cdc 4, koji vezuje ciljni protein Sic1; Grr1, koji vezuje Cln).[12]
  • Domn HECT uključen je u prijenos ubikvitina sa E2 na supstrat.

Pojedinačne E3 ubikvitin-ligaze

uredi

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Dou H, Buetow L, Hock A, Sibbet GJ, Vousden KH, Huang DT (januar 2012). "Structural basis for autoinhibition and phosphorylation-dependent activation of c-Cbl". Nature Structural & Molecular Biology. 19 (2): 184–92. doi:10.1038/nsmb.2231. PMC 3880865. PMID 22266821.
  2. ^ Hershko A, Ciechanover A (1998). "The ubiquitin system". Annual Review of Biochemistry. 67: 425–79. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.425. PMID 9759494.
  3. ^ Teixeira LK, Reed SI (2013). "Ubiquitin ligases and cell cycle control". Annual Review of Biochemistry. 82: 387–414. doi:10.1146/annurev-biochem-060410-105307. PMID 23495935.
  4. ^ Li W, Bengtson MH, Ulbrich A, Matsuda A, Reddy VA, Orth A, Chanda SK, Batalov S, Joazeiro CA (januar 2008). "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling". PLOS ONE. 3 (1): e1487. Bibcode:2008PLoSO...3.1487L. doi:10.1371/journal.pone.0001487. PMC 2198940. PMID 18213395.
  5. ^ Metzger MB, Hristova VA, Weissman AM (februar 2012). "HECT and RING finger families of E3 ubiquitin ligases at a glance". Journal of Cell Science. 125 (Pt 3): 531–7. doi:10.1242/jcs.091777. PMC 3381717. PMID 22389392.
  6. ^ Walsh, Christopher (2006). Posttranslational Modification of Proteins: Expanding Nature's Inventory. Englewood, CO: Roberts. ISBN 978-0-9747077-3-0.[potrebna stranica]
  7. ^ Bloom J, Amador V, Bartolini F, DeMartino G, Pagano M (oktobar 2003). "Proteasome-mediated degradation of p21 via N-terminal ubiquitinylation". Cell. 115 (1): 71–82. doi:10.1016/S0092-8674(03)00755-4. PMID 14532004.
  8. ^ a b c Nakayama KI, Nakayama K (maj 2006). "Ubiquitin ligases: cell-cycle control and cancer". Nature Reviews. Cancer. 6 (5): 369–81. doi:10.1038/nrc1881. PMID 16633365. S2CID 19594293.
  9. ^ Jin J, Cardozo T, Lovering RC, Elledge SJ, Pagano M, Harper JW (novembar 2004). "Systematic analysis and nomenclature of mammalian F-box proteins". Genes & Development. 18 (21): 2573–80. doi:10.1101/gad.1255304. PMC 525538. PMID 15520277.
  10. ^ Lipkowitz S, Weissman AM (august 2011). "RINGs of good and evil: RING finger ubiquitin ligases at the crossroads of tumour suppression and oncogenesis". Nature Reviews. Cancer. 11 (9): 629–43. doi:10.1038/nrc3120. PMC 3542975. PMID 21863050.
  11. ^ Ardley HC, Robinson PA (2005). "E3 ubiquitin ligases". Essays in Biochemistry. 41: 15–30. doi:10.1042/EB0410015. PMID 16250895.
  12. ^ Bai C, Sen P, Hofmann K, Ma L, Goebl M, Harper JW, Elledge SJ (juli 1996). "SKP1 connects cell cycle regulators to the ubiquitin proteolysis machinery through a novel motif, the F-box". Cell. 86 (2): 263–74. doi:10.1016/S0092-8674(00)80098-7. PMID 8706131.

Vanjski linkovi

uredi


 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Ubikvitin-ligaza&oldid=3430980"