Wikipedia

Kalpain

Kalpain[1] EC 3.4.22.52, 3.4.22.53) je protein koji pripada porodici kalcij-zavisnih, nelizosomnih cistein proteaza (proteolitskih enzima) eksprimiranih sveprisutno kod sisara i mnogih drugih organizama. Kalpaini čine C2 familiju proteaza klan CA u bazi podataka MEROPS. Kalpainski proteolitski sistem uključuje kalpain proteaze, malu regulatornu podjedinicu CAPNS1, također poznatu kao CAPN4, i endogeni inhibitor specifičan za kalpain, kalpastatin.

Kalpain
Kristalna struktura peptidaznog jezgra kalpaina II
Identifikatori
SimbolCalp
PDB[http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1tl9 1tl9 A:55-354; 1kxr B:55-354; 1tlo A:55-354; 2ary B:55-354; 1zcm A:55-353; 1mdw B:45-344; 1u5i A:45-344; 1kfx L:45-344; 1kfu L:45-344; 1ziv A:42-337 1tl9 A:55-354; 1kxr B:55-354; 1tlo A:55-354; 2ary B:55-354; 1zcm A:55-353; 1mdw B:45-344; 1u5i A:45-344; 1kfx L:45-344; 1kfu L:45-344; 1ziv A:42-337]
Kalpain-1
Identifikatori
Simbol?
CAS broj689772-75-6
Kalpain-2
Identifikatori
Simbol?
CAS broj702693-80-9

Proširena porodica

uredi

Projekt ljudskog genoma otkrio je da postoji više od desetak drugih kalpainskih izoformi, od kojih neki imaju više varijanti prerade.[2][3][4] Kao prvi kalpain čija je trodimenzijska struktura određena, m-kalpain je tip proteaze za C2 (kalpain) porodicu u bazi podataka MEROPS.

Gen Protein Alijasi Tkivna ekspresija Povezanost bolesti
CAPN1 Kalpain -1 Kalpain-1 velika podjedinica, kalpain mu-tip Sveprisutan
CAPN2 Kalpain- 2 Kalpain-2 velika podjedinica, kalpain m-tip Sveprisutan
CAPN3 Kalpain- 3 Specifičan za skeletne mišiće, mrežnjače i sočiva Mišićna distrofija pojasa ekstremiteta 2A
CAPN5 Kalpain- 5 Sveprisutan (visoko u debelom crijevu, tankom crijevu i sjemenicima) Može biti povezan sa nekrozom,
jer je ortolog gena C. elegans za nekrozu tra-3
CAPN6 Kalpain- 6 CAPNX, Kalpamodulin
CAPN7 Calpain 7 palBH Sveprisutan
CAPN8 Kalpain- 8 Isključivo za sluznicu želuca i GI trakt Može biti povezan sa formiranjem polipa debelog crijeva
CAPN9 Calpain 9 isključivo za sluznicu želuca i GI trakt može biti povezano sa formiranjem polipa debelog crijeva
CAPN10 Kalpain- 10 Gen osjetljivosti na dijabetes tipa II
CAPN11 Kalpain- 11 Sjemenici
CAPN12 Kalpain- 12 Sveprisutna, ali visoko u folikulu dlake
CAPN13 Kalpain- 13 Testisi i pluća
CAPN14 Kalpain- 14 Sveprisutan
CAPN17 Kalpain-17 Samo za ribe i vodozemce
SOLH Kalpain- 15 Sol H (homolog sol gena drozofile)
CAPNS1 Kalpainska mala podjedinica 1 Kalpain- 4
CAPNS2 Kalpainska mala podjedinica 2

Funkcija

uredi

Iako je fiziološka uloga kalpaina još uvijek slabo shvaćena, pokazalo se da su aktivni učesnici u procesima kao što su mobilnost ćelija i progresija ćelijskog ciklusa, kao i funkcije specifičnih za ćelijski tip kao što su kao dugotrajno potenciranje u neuronima i ćelijska fuzija u mioblastima. U ovim fiziološkim uslovima, prolazni i lokalizovani priliv kalcija u ćeliju aktivira malu lokalnu populaciju kalpaina (naprimjer, one blizu Ca2+ kanala), koji zatim unapredjuju put transdukcija signala, tako što katalizuje kontroliranu proteolizu svojih ciljnih proteina.[5] Dodatno, fosforilacija pomoću protein-kinaza A i defosforilacija pomoću alkalne fosfataze su pozitivno regulišu aktivnost μ-kalpaina, povećanjem nasumičnih zavojnica i smanjenjem β-listova u njegovoj strukturi. Fosforilacija poboljšava proteolitsku aktivnost i stimulira autoaktivaciju μ-kalpaina. Međutim, povećana koncentracija kalcija nadmašuje efekte fosforilacije i defosforilacije na aktivnost kalpaina, te stoga aktivnost kalpaina u konačnici ovisi o prisutnosti kalcija.[6] Ostale prijavljene uloge kalpaina su u funkciji ćelija, pomažući u regulaciji zgrušavanja i prečnika krvnih sudova, te ima ulogu u pamćenju. Kalpaini su uključeni u apoptotsku smrt ćelije i čini se da su suštinska komponenta nekroza. Frakcioniranje deterdženta otkrilo je citosolnu lokalizaciju kalpaina.[5]

Povećana aktivnost kalpaina, regulisana CAPNS1, značajno doprinosi hiperreaktivnosti trombocita u hipoksičnom okruženju.[7]

U mozgu, dok je μ-kalpain uglavnom lociran u ćelijskom tijelu i dendritima neurona, a u manjoj mjeri u aksonima i glijnim ćelijama, m-kalpain se nalazi u gliji i malom broju u aksonima.[8] Kalpain je također uključen u razgradnju proteina skeletnih mišića zbog vježbanja i izmijenjenih stanja ishrane.[9]

Klinički značaj

uredi

Patologija

uredi

Strukturna i funkcionalna raznolikost kalpaina u ćeliji ogleda se u njihovoj uključenosti u patogenezu širokog spektra poremećaja. Najmanje dva dobro poznata genetička poremećaja i jedan oblik raka povezani su sa tkivno specifičnim kalpainima. Kada je defektan, kalpain-3 sisara (također poznat kao p94) je genski proizvod odgovoran za mišićnu distrofiju udova-pojasa tipa 2A,[10][11] kalpain-10 je identificiran kao gen osjetljivosti na dijabetes melitus tipa II, a kalpain-9 kao tumor supresor za rak želuca. Štaviše, hiperaktivacija kalpaina je implicirana u nizu patologija povezanih s promijenjenom homeostazom kalcija kao što su Alzheimerova bolest,[12] i kataraktne fofmacije kalcija u ćeliji dovode do aktivacije kalpaina, što izaziva neregulirane proteolize i ciljnih i neciljnih proteina i posljedičnog ireverzibilnog oštećenja tkiva. Pretjerano aktivan kalpain razgrađuje molekule u citoskeletu kao što su spektrinske, mikrotubuilske podjedinice, formiranje proteina povezanog s mikrotubulama, kao i sekundarna degeneracija koja je rezultat akutnog ćelijskog stresa, nakon ishemije miokarda, cerebralna (neuronska) ishemija, traumatska ozljeda mozga i ozljeda kičmene moždine. Prekomjerne količine kalpaina mogu se aktivirati zbog priliva Ca2+, nakon cerebrovaskularnog incidenta (tokom ishemijske kaskade) ili nekih vidova ozljeda mozga kao što je difuzna ozljeda aksona, povećanje koncentracije, i neurofilamenata.[13][14] Također može oštetiti ionske kanale, druge enzime, molekule ćelijske adhezije i receptore površine ćelije.[8] To može dovesti do degradacije citoskeleta i plazmamembrana. Calpain također može razbiti natrijske kanale koji su oštećeni zbog ozljede istezanja aksona,[15] što dovodi do priliva natrija u ćeliju. Ovo, zauzvrat, dovodi do neuronskih depolarizacija i priliva više Ca2+. Značajna posljedica aktivacije kalpaina je razvoj srčane kontraktilne disfunkcije koja slijedi nakon ishemijskog inzulta srca. Nakon reperfuzije ishemijskog miokarda dolazi do razvoja preopterećenja ili viška kalcija u srčanoj ćeliji (kardiomiocitima). Ovo povećanje kalcija dovodi do aktivacije kalpaina..[16]

Terapijski inhibitori

uredi

Zbog toga je egzogena regulacija aktivnosti kalpaina od interesa za razvoj terapije u širokom spektru patoloških stanja. Kao neki od brojnih primjera koji podržavaju terapeutski potencijal inhibicije kalpaina kod ishemije, inhibitor kalpaina AK275 štiti od fokusnog ishemijskog oštećenja mozga kod pacova kada se primjenjuje nakon ishemije, a MDL28170 značajno smanjuje veličinu oštećenog infarkta tkiva u modelu fokalne ishemije pacova. Također, poznato je da inhibitori kalpaina imaju neuroprotektivne efekte: PD150606,[17] SJA6017,[18] ABT-705253,[19][20] i SNJ-1945.[21]

Kalpain se može oslobađati u mozgu do mjesec dana nakon ozljede glave i može biti odgovoran za skupljanje mozga koje se ponekad nađe nakon takvih ozljeda.[22] Međutim, kalpain također može biti uključen u proces "reskulpiranja" koji pomaže u popravljanju oštećenja nakon ozljede.[22]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ "the definition of calpain". Dictionary.com. Pristupljeno 23. 4. 2018.
  2. ^ Thompson V (12. 2. 2002). "Calpain Nomenclature". College of Agriculture and Life Sciences at the University of Arizona. Pristupljeno 6. 8. 2010.
  3. ^ Huang Y, Wang KK (august 2001). "The calpain family and human disease". Trends Mol Med. 7 (8): 355–62. doi:10.1016/S1471-4914(01)02049-4. PMID 11516996.
  4. ^ Suzuki K, Hata S, Kawabata Y, Sorimachi H (februar 2004). "Structure, activation, and biology of calpain". Diabetes. 53. Suppl 1: S12–8. doi:10.2337/diabetes.53.2007.s12. PMID 14749260.
  5. ^ a b Jaguva Vasudevan, AA; Perkovic, M; Bulliard, Y; Cichutek, K; Trono, D; Häussinger, D; Münk, C (august 2013). "Prototype foamy virus Bet impairs the dimerization and cytosolic solubility of human APOBEC3G". Journal of Virology. 87 (16): 9030–40. doi:10.1128/JVI.03385-12. PMC 3754047. PMID 23760237.
  6. ^ Du, Manting; Li, Xin; Li, Zheng; Shen, Qingwu; Wang, Ying; Li, Guixia; Zhang, Dequan (30. 6. 2018). "Phosphorylation regulated by protein kinase A and alkaline phosphatase play positive roles in μ-calpain activity". Food Chemistry (jezik: engleski). 252: 33–39. doi:10.1016/j.foodchem.2018.01.103. ISSN 0308-8146. PMID 29478550. S2CID 3538480.
  7. ^ Tyagi, T.; Ahmad, S.; Gupta, N.; Sahu, A.; Ahmad, Y.; Nair, V.; Chatterjee, T.; Bajaj, N.; Sengupta, S.; Ganju, L.; Singh, S. B.; Ashraf, M. Z. (Feb 2014). "Altered expression of platelet proteins and calpain activity mediate hypoxia-induced prothrombotic phenotype". Blood. 123 (8): 1250–60. doi:10.1182/blood-2013-05-501924. PMID 24297866.
  8. ^ a b Lenzlinger PM, Saatman KE, Raghupathi R, Mcintosh TK (2000). "Chapter 1: Overview of basic mechanisms underlying neuropathological consequences of head trauma". u Newcomb JK, Miller LS, Hayes RL (ured.). Head trauma: basic, preclinical, and clinical directions. New York: Wiley-Liss. ISBN 978-0-471-36015-5.
  9. ^ Belcastro AN, Albisser TA, Littlejohn B (oktobar 1996). "Role of calcium-activated neutral protease (calpain) with diet and exercise". Can J Appl Physiol. 21 (5): 328–46. doi:10.1139/h96-029. PMID 8905185.
  10. ^ Richard I, Broux O, Allamand V, et al. (april 1995). "Mutations in the proteolytic enzyme calpain 3 cause limb-girdle muscular dystrophy type 2A". Cell. 81 (1): 27–40. doi:10.1016/0092-8674(95)90368-2. PMID 7720071. S2CID 17565219.
  11. ^ Ono Y, Shimada H, Sorimachi H, et al. (juli 1998). "Functional defects of a muscle-specific calpain, p94, caused by mutations associated with limb-girdle muscular dystrophy type 2A". J. Biol. Chem. 273 (27): 17073–8. doi:10.1074/jbc.273.27.17073. PMID 9642272.
  12. ^ Yamashima T (2013). "Reconsider Alzheimer's disease by the 'calpain-cathepsin hypothesis'--a perspective review". Progress in Neurology. 105: 1–23. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. PMID 23499711. S2CID 39292302.
  13. ^ Liu J, Liu MC, Wang KK (april 2008). "Calpain in the CNS: from synaptic function to neurotoxicity". Sci. Signal. 1 (14): re 1. doi:10.1126/stke.114re1. PMID 18398107. S2CID 21992464.
  14. ^ Castillo MR, Babson JR (oktobar 1998). "Ca2+-dependent mechanisms of cell injury in cultured cortical neurons". Neuroscience. 86 (4): 1133–44. doi:10.1016/S0306-4522(98)00070-0. PMID 9697120. S2CID 54228571.
  15. ^ Iwata A, Stys PK, Wolf JA, et al. (maj 2004). "Traumatic axonal injury induces proteolytic cleavage of the voltage-gated sodium channels modulated by tetrodotoxin and protease inhibitors". J. Neurosci. 24 (19): 4605–13. doi:10.1523/JNEUROSCI.0515-03.2004. PMC 6729402. PMID 15140932.
  16. ^ Wang KK, Larner SF, Robinson G, Hayes RL (decembar 2006). "Neuroprotection targets after traumatic brain injury". Curr. Opin. Neurol. 19 (6): 514–9. doi:10.1097/WCO.0b013e3280102b10. PMID 17102687. S2CID 28119069.
  17. ^ Wang KK, Nath R, Posner A, Raser KJ, Buroker-Kilgore M, Hajimohammadreza I, Probert AW, Marcoux FW, Ye Q, Takano E, Hatanaka M, Maki M, Caner H, Collins JL, Fergus A, Lee KS, Lunney EA, Hays SJ, Yuen P (juni 1996). "An alpha-mercaptoacrylic acid derivative is a selective nonpeptide cell-permeable calpain inhibitor and is neuroprotective". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (13): 6687–92. Bibcode:1996PNAS...93.6687W. doi:10.1073/pnas.93.13.6687. PMC 39087. PMID 8692879.
  18. ^ Kupina NC, Nath R, Bernath EE, Inoue J, Mitsuyoshi A, Yuen PW, Wang KK, Hall ED (novembar 2001). "The novel calpain inhibitor SJA6017 improves functional outcome after delayed administration in a mouse model of diffuse brain injury" (PDF). J. Neurotrauma. 18 (11): 1229–40. doi:10.1089/089771501317095269. hdl:2027.42/63231. PMID 11721741.
  19. ^ Lubisch W, Beckenbach E, Bopp S, Hofmann HP, Kartal A, Kästel C, Lindner T, Metz-Garrecht M, Reeb J, Regner F, Vierling M, Möller A (juni 2003). "Benzoylalanine-derived ketoamides carrying vinylbenzyl amino residues: discovery of potent water-soluble calpain inhibitors with oral bioavailability". J. Med. Chem. 46 (12): 2404–12. doi:10.1021/jm0210717. PMID 12773044.
  20. ^ Nimmrich V, Reymann KG, Strassburger M, Schöder UH, Gross G, Hahn A, Schoemaker H, Wicke K, Möller A (april 2010). "Inhibition of calpain prevents NMDA-induced cell death and beta-amyloid-induced synaptic dysfunction in hippocampal slice cultures". Br. J. Pharmacol. 159 (7): 1523–31. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00652.x. PMC 2850408. PMID 20233208.
  21. ^ Koumura A, Nonaka Y, Hyakkoku K, Oka T, Shimazawa M, Hozumi I, Inuzuka T, Hara H (novembar 2008). "A novel calpain inhibitor, ((1S)-1((((1S)-1-benzyl-3-cyclopropylamino-2,3-di-oxopropyl)amino)carbonyl)-3-methylbutyl) carbamic acid 5-methoxy-3-oxapentyl ester, protects neuronal cells from cerebral ischemia-induced damage in mice". Neuroscience. 157 (2): 309–18. doi:10.1016/j.neuroscience.2008.09.007. PMID 18835333. S2CID 29425598.
  22. ^ a b White V (21. 10. 1999). "– 'Biochemical Storm' Following Brain Trauma An Important Factor In Treatment, University of Florida Researcher Finds". University of Florida News. Arhivirano s originala, 23. 6. 2011. Pristupljeno 7. 8. 2010.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi


 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Kalpain&oldid=3496835"