Wikipedia

Jedarni receptor

U oblast molekulske biologije, jedarni receptori su klasa proteina u ćelijama i koji su odgovorni za odgovor na steroidne i tiroidne hormone, kao i niz drugih molekula. Nakon aktivacije, ovi receptori, zajedno sa drugim proteinima, učestvuju u regulaciji ekspresije specifičnih gena, i na taj način kontroliraju razviće, homeostazu i metabolizam organizma.

Kristalografska struktura heterodimera nuklearnog receptora PPAR-γ (zeleno) i RXR-α (cijan) vezan za dvolančanu DNK (purpurnocrveno) i dvije molekule NCOA2 koaktivatora (crveno). PPAR-γ- antagonist (GW9662) i antagonist RXR-α retinoinske kiseline su u prostorno-popunjavajućim modelima (ugljik = bijelo, kisik = crveno, dušik = plavo, hlor = zeleno).

Jedarni receptori imaju sposobnost direktnog vezanja za DNK i regulacije ispoljavanja obližnjih gena, zbog čega se ovi receptori klasificiraju kao transkripcijski faktori.[1][2] Do regulacije ispoljavanja gena pomoću jedarnih receptora općenito dolazi jedino kad je ligand — molekula koji utiče na ponašanje receptora — prisutan. Specifično, vezanje liganda za jedarni receptor dovodi od konformacijske promjene receptora, što zatim dovodi do aktivacije receptora, a posljedica toga je povišeno ili umanjeno ispoljavanje gena.

Jedinstveno svojstvo nuklearnih receptora, po kojem se razlikuju od drugih klasa receptora je njihova sposobnost da direktno interaguju sa i kontroliraju ekspresiju genomske DNK. Konsekventno tome, jedarni receptori imaju ključne uloge u razviću embriona, kao i u homeostazi odraslih osoba. Kao što je prikazano ispod, nuklearni receptori mogu se klasificirati po mehanizmu djelovanja.

Distribucija po tipovima

uredi

Nuklearni receptori su specifični za metazoe (višećelijske životinje) i ne nalaze se kod protista, algi, gljiva ili biljki. Među rano odvojenim životinjskim vrstama sa sekvenciranom genomima, dva su nađena kod spužve Amphimedon queenslandica, dva kod rebronoše Mnemiopsis leidyi,[3] četiri kod plakozoe Trichoplax adhaerens i 17 kod žarnjaka Nematostella vectensis.[4] Postoji 270 nuklearnih receptora kod samih nematoda vrste C. elegans.[5] Ljudi, miševi, i pacovi imaju po 48, 49 i 47 nuklearnih receptora svaki.[6]

Ligandi

uredi
 
Strukture nekoliko primjera endogenih liganada jedarnih receptora i nazivi receptora za koje se vežu.

Ligandi koji se vežu za i aktiviraju nuklearne receptore obuhvataju lipofilne supstance kao što su endogeni hormoni, vitamini A i D i ksenobiotski endokrini disruptori. Pošto je ekspresija velikog broja gena regulirana nuklearnim receptorima, ligandi koji ih aktiviraju mogu imati dubuke uticaje na organizam. Mnogi od tih reguliranih gena su povezani sa raznim bolestima, što objašnjava zašto su molekulske mete za približno 13% lijekova odobrenih u administraciji za hranu i lijekove (FDA) da su jedarni receptori.

Dio nuklearnih receptora se naziva orfanskim receptorima, zato što endogeni ligandi nisu poznati (ili bar ne postoji opći konsenzus). |Neki od tih receptora kao što je FXR, LXR i PPAR vežu brojne metaboličke međuproizvode, kao što su masne kiseline, žučne kiseline i/ili steroli sa relativno niskim afinitetom. Ovi receptori stoga mogu da funkcionišu kao metabolički senzori. Drugi jedarni receptori, kao što su CAR i PXR izgleda da funkcioniraju kao ksenobiotski senzori koji povišavaju ispoljavanje citohroma P450, enzima koji metaboliziraju te ksenobiotike.[7]

Struktura

uredi

Većina jedarnih receptora ima molekulske mase u opsegu između 50.000 i 100.000 daltona.

Nuklearni receptori imaju modularnu strukturu i sadrže sljedeće domene:[8][9]

  • (A-B) N-terminalni regulatorni domen: Sadrži aktivacjsku funkciju 1 (AF-1) čije dejstvo je nezavisno od prisustva liganda.Aktivacija transkripcije posredstvom AF-1 je normalno veoma slaba i ne manifestira sinergistično dejstvo sa AF-2 u E-domenu, da bi proizvela robusnije pojačanje ekspresije gena. A-B domeni raznih nuklearnih receptora imaju veoma varijabilanu sekvencu.
  • (C) DNK-vezujući domen (DBD) je visoko konzervirani domen koji sadrži cinkove prste za vezanje za specifične sekvence na DNK. One se nazivaju elementima hormonskog odgovora (HRE).
  • (D) Hing regija je fleksibilni domen koji povezuje DBD sa LBD. Ovaj domen utiče na unutarćelijsku razmjenu i subćelijsku distribuciju.
  • (E) Ligand vezujući domen (LBD) je umjereno konzerviran u pogledu sekvence i visoko strukturno konzerviran. Tercijarna struktura LBD naziva se alfa-heliksnim sendvičskim savijanjem u kojem se tri antiparalelna alfa-heliksa ("punjenje sendviča") nalaze između dva alfa-heliksa na jednoj strani i tri na drugoj ("hljeb"). Otvor u kome se veže ligand je unutar LBD i neposredno ispod tri centralna antiparalelna alfa-heliksa sendviča. Zajedno sa DBD, LBD doprinosi dimerizacijskom sučelju receptora. LBD također veže koaktivatorske i korepresorske proteine. LBD sadrži aktivacisku funkciju 2 (AF-2), čije dejstvo je zavisno od prisustva vezanog liganda.[10]
  • (F) C-krajev domen ima visoko varijabilnu sekvencu.

N-kraj (A/B), DNK-vezujući (C) i ligand vežući (E) domeni su samostalno dobro savijeni i strukturno stabilni, dok hing region (D) i opcijski C-krajnji (F) domen mogu da budu konformacijski fleksibilni i neuređeni.[11] Iz pregleda tri poznate multidomenske strukture proizilazi da su relativne orijentacije domena veoma različite. Dvije od njih vežu se za DR1,[12][13] a jedna za DR4.[14]

 
Strukturna organizacija jedarnih receptora
Gore – šematski prikaz 1D aminokiselinske sekvence nuklearnog receptora.
Dolje – 3D strukture DBD (vezanog za DNK) i LBD (vezanog za hormon) regiona nuklearnog receptora. Prikazane su strukture estrogenog receptora. Eksperimentalne strukture N-krajevog domena (A/B), hing regiona (D), i C-krajnog domena (F) nisu određene, i prikazane su crvenim, ljubičastim, i narandžastim isprekidanim linijama.
DNK vezujući domen (DBD)
 
Kristalografksa struktura dimera DNK-vezujućeg domena ljudskog progesteronskog receptora (ljubičasto i zeleno) u kompleksu sa dvolančanom DNK (purpurnocrveno). Atomi cinka su prikazani kao sive sfere.[15]
Identifikatori
Simbolzf-C4
Jedarni receptor
Identifikatori
Simbol?
Ligand-vezujući domen (LBD)
 
Kristalografksa struktura ligand-vezujućeg domena ljudskog RORγ (u bojama duge, N-kraj = plavo, C-kraj = crveno) u kompleksu sa 25-hidroksiholesterolom (prostorno-popunjavajući model (ugljenik = belo, kiseonik = crveno) i NCOA2 koaktivatorom (purpurnocrveno).[16]
Identifikatori
SimbolHormone_recep
Jedarni receptor
Identifikatori
Simbol?

Mehanizam djelovanja

uredi
 
Mehanizam dejstva jedarnih receptora klase I. Nuklearni receptor klase I (NR) je u odsustvu liganda lociran u citosolu. Vezivanje hormona za NR inicira disocijaciju proteina toplotnog udara (HSP), dimerizaciju, i translokaciju u jedro, gde se NR vezuje za specifičnu sekvencu DNK poznatu kao HRE). Kompleks nuklearnog receptora i DNK zatim aktiviraju druge proteine koji su odgovorni za transkripciju nizvodnog DNK segmenta u iRNK, koja se konačno prevodi u protein, što dovodi do promkena u ćelijskoj funkciji.
 
Mehanizam djelovanja jedarnih receptora klase II. Nuklearni receptor klase II (NR) je, nezavisno od statusa vezanja liganda, lociran u jedru i vezan za DNK.
Ovdje je prikazan tiroidni hormonski receptor (TR) koji je heterodimeriziran sa RXR-om. U odsustvu liganda, TR se veže za korepresorski protein. Vezanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK-polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.

Nuklearni receptori su multifunkcijski proteini koji prenose signale svojih liganada. Jedarni receptori (NR) mogu se klasifikovati u dvije široke klase, prema njihovom mehanizmu dejstva i subćelijskoj distribuciji u odsustvu liganda.

Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni prenose se difuzijom kroz memebrane i vež se za nuklearne receptore u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezanje uzrokuje konformacijske promjene receptora koje, u zavisnosti od klase receptora, iniciraju specifičnu kaskadu daljih promjena kojima se usmjerava NR do DNK mjesta za regulaciju transkripcije. [To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni općenito funkcioniraju kao homo/heterodimeri.[17] Pored toga, poznate su i dvije dodatne klase: tip IIIkoja je varijanta tipa I i tip IV koja veže DNK kao monomer.[18]

Nuklearni receptori mogu se podijeliti na sliedeće četiri klase:[18][19]

Tip I

uredi

Vezanje liganda za jedarne receptore tipa I u citosolu dovodi do disocijacije proteina toplotnog šoka, homodimerizacije, translokacije (npr. aktivnog transporta) iz citoplazme u ćelijsko jedro,i vezanja za specifične DNK sekvence koje su poznate kao element hormonskog odgovora (HRE). Nuklearni receptori tipa I vežu se za HRE, koji se sastoje od dva polumjesta razdvojena DNK segmentom varijabilne dužine. Sekvenca drugog polumjesta ima invertiranu sekvencu prvog polumjesta (invertirsano ponavljanje). Nuklearni receptori tipa I obuhvataju članove potporodice 3, kao što su androgeni receptor, estrogeni receptori, glukokortikoidni receptor i progesteronski receptor.[20]

Poznato je da se neki od nuklearnih receptora potporodice 2 mogu direktno vezati za ponavljanje, umesto HRE invertiranog ponavljanja. Dodatno, pojedini nuklearni receptori vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, pri čemu se samo jedan receptorski domen DNK-vezanja veže za polovinu HRE mjesta. Ti nuklearni receptori su uglavnom orfanski receptori, pošto njihovi endogeni ligandi još uvijek nisu poznati.

Kompleks jedarnog receptora i DNK zatim aktivira druge proteine koji transkribiraju nizvodni segment DNK u iRNK i konačno protein, što dovodi do promjena u ćelijskoj funkciji.

Tip II

uredi

Receptori tipa II, za razliku od tipa I, zadržavaju se u jedru nezavisno od statusa vezanja liganda. Osim toga, oni se vežu kao heterodimeri (obično sa RXR) za DNK. U odsustvu liganda, nuklearni receptori tipa II su uglavnom u kompleksu sa korepresorskim proteinima. Vezanje liganda za nuklearne receptore uzrokuje disocijaciju korepresora i aktiviranje koaktivatorskih proteina. Dodatni proteini, među kojima su DNK-polimeraze zatim se vežu na NR/DNK kompleks koji transkribira DNK u informacijsku RNK.

Nuklearni receptori tipa II obuhvataju prvenstveno potporodicu 1, naprimjer receptor retinoinske kiseline, retinoidni X receptor i receptor tiroidnog hormona.[21]

Tip III

uredi

Nuklearni receptor tipa III (uglavnom NR-potporodica 2) slični su sa tipom I receptora po tome što se obje klase vežu za DNK kao homodimeri. Međutim, receptori tipa III, za razliku od tipa I, vežu se za HRE direktnog ponavljanja, umesto HRE invertovanog ponavljanja.

Tip IV

uredi

Jedarni receptori tipa IV vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, ali se samo jedan DNK-vezujući domen receptora veže za jednu polovinu HRE mjesta. Primjeri receptora tipa IV nalaze se u većini NR potporodica.

Koregulatorni proteini

uredi
Glavni članak: Koregulatori jedarnog receptora

Jedarni receptori vezani za elemente hormonskog odgovora regrutuju znatan broj drugih proteina (transkripcijskih koregulatora) koji olakšavaju ili inhibiraju transkripciju asociranog ciljnog gena u iRNK.[22][23] Funkcije tih koregulatora su različite i obuhvataju hromatinsko remodeliranje (što čini ciljni gen više ili manje dostupnim za transkripciju) ili funkciju premoštavanja, čime se stabilizuje vezanje drugih koregulatornih proteina. Jedarni receptori mogu se specifično vezati za brojne koregulatorske proteine i na tačan mogu uticati na ćelijske mehanizme prijenosa signala direktno, kao i indirektno.[24]

Koaktivatori

uredi

Vezanje agonista za jedarne receptore inducira konformacije receptora koje preferiraju vezanje za koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, čim se pospešuje transkripcija gena.

Korepresori

uredi

Vezanje antagonista za jedarne receptore inducira konformacijske promjene receptore koje favoriziraju vezanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, a tako se represuje transkribirani gen.

Agonizam – antagonizam

uredi
 
Strukturna baza mehanizma djelovanja agonista i antagonista jedarnih receptora.[25]
Prikazane strukture su domeni vezanja liganda (LBD) estrogenskog receptora (zeleno) u kompleksu sa agonistom dietilstilbestrolom (gore, 3ERD) ili antagonistom 4-hidroksitamoksifenom (dolje, PDB2/3ERT). Ligandi su prikazani kao prostorno-popunjavajuće sfere (bifelo = ugljik, crveno = kisik).
Kada je agonist vezan za nuklearni receptor, C-kraj alfa- heliksa LDB (H12; svijetlo plavo) je u takvoj poziciji da se koaktivatorski protein (crveno) može vezati za površinu LBD.
Ovdje je prikazan samo mali dio koaktivatorskog proteina, takozvana NR kutija koja sadrži LXXLL motiv aminokiselinske sekvence.[26]
Antagonisti zauzimaju isti otvor vezanja liganda jedarnog receptora. Međutim, antagonisti imaju bočno lančani produžetak koji sterno dislocira H12 tako da oni zauzimaju dio prostora gdje bi koaktivator trebalo da se veže. Stoga je veznje koaktivatora za LBD blokirano.

U zavisnosti od receptora, hemijske strukture liganda i tkiva u kojem se proces odvija, ligandi jedarnih receptora mogu imati dramatično različite efekte, koji su u opsegu od agonizma do antagonizma i do inverznog agonizma.[27]

Agonisti

uredi

Aktivnost endogenih liganda (kao što su hormoni estradiol i testosteron) kad su vezani za korespondirajuće jedarne receptore normalno povećava ekspresiju gena. Ova stimulacija ekspresije gena ligandom naziva se agonističkim odgovorom. Agonistička dejstva endogenih hormona mogu se oponašati pomoću pojedinih sintetskih liganada, naprimjer, agonist glukokortikoidnog receptora kiji je antiupaknii lijek deksametazon. Agonisti djeluju induciranjem konformacije receptora koja pogoduje vezanju koaktivatora (pogledajte gornju polovinu slike na desnoj strani).

Antagonisti

uredi

Drugi sintetski ligandi jedarnih receptora nemaju očiglednog uticaja na transkripciju gena u odsustvu endogenog liganda. Međutim, blokiraju dejstvo agonista, putem konkurentskog vezanja za isto mjesto u jedarnom receptoru. Ovi ligandi nazivaju se antagonistima. Primjer lijeka koji je antagonist nuklearnog receptora je mifepriston, koji se veže za glukokortikoidne i progesteronske receptore i blokira dejstvo endogenih hormona kortizola, odnosno progesterona. Antagonisti djeluju putem indukcije konformacije receptora koja sprečava vezanje koaktivatora i pospješuje vezanje korepresora (pogledajte donju polovinu slike na desnoj strani).

Inverzni agonisti

uredi

Konačno, pojedini jedarni receptori podstiču nizak nivo transkripcije gena, u odsustvu agonista (što se naziva baznom ili konstitutivnom aktivnošću). Sintetski ligandi koji reduciraju taj bazni nivo aktivnosti jedarnih receptora poznati su kao inverzni agonisti.[28]

Selektivni receptorski modulatori

uredi

Brojni liekovi koji djeluju preko jedarnih receptora ispoljavaju agonistički odgovor u pojedinim tkivima i antagonistički i drugim tkivima. Takvo ponašanje može biti veoma korisno, pošto može omogućiti zadržavanje željenog korisnog terapetskog dejstva lijeka, uz minimalne neželjene nuspojave. Lijekovi sa ovakvim mješovitim agonističkim/antagonističkim profilom djelovanja nazivaju se selektivnim receptorskim modulatorima (SRM-ovima). Primjeri takvih lijekova obuhvataju selektivne modulatore androgenog receptora (SARM), selektivne modulatore estrogenog receptora (SERM) i selektivne modulatore progesteronskog receptora (SPRM). Mehanizam djelovanja SRM liganada može varirati, u zavisnosti od njihove hemijske strukture i receptora. Smatra se da mnogi SRM ligandi djeluju putem promoviranja konformacije receptora koja je blisko balansirana između agonizma i antagonizma. U tkivima gde je koncentracija koaktivatorskih proteina viša od korepresorskih, ravnoteža je pomjerena u pravcu agonista. Nasuprot tome, u tkivima gdje korepresori dominiraju, ligand se ponaša kao antagonist.[29]

Alternativni mehanizmi

uredi
 
Filogenetičko stablo ljudskih jedarnih receptora

Transrepresija

uredi

Najzastupljeniji mehanizam dejstva nuklearnog receptora je putem direktnog vezanja za DNK element hormonskog odgovora. Ovaj mehanizam se naziva transaktivacija. Međutim, neki jedarni receptori nemaju jedino sposobnost direktnog vezanja za DNK, nego se takođet vežu za druge transkripcijsk faktore. Ovo vezanje često dovodi do deaktivacije drugog transkripcionog faktora u procesu koji je poznat kao transrepresija.[30] Primjer nuklearnog receptora koji ima sposobnost transrepresije je glukokortikoidni receptor (GR). Štaviše, pojedini GR ligandi, poznati kao SEGRA) imaju sposobnost aktivacije GR na takav način da se GR jače transrepresira nego što se transaktivira. Time se selektivno povisi separacija između željenog protivupalnog dejstva i neželjenih metaboličkih nuspojava tih selektivnih glukokortikoida.

Negenomski efekti

uredi

Za klasična direktna dejstva jedarnih receptora na regulaciju gena je normalno potrebno više sati, prije nego što funkcionalni efekati postanu uočljivi u ćelijama. Do zastoja dolazi zbog velikog broja intermedijarnih koraka između aktivacije jedarnog receptora i promjena u nivoima izražavanja proteina. Međutim uočeno je da se mnogi efekti primjene jedarnih hormona, poput promjena aktivnosti ionskih kanala, javljaju nakon nekoliko minuta, što je nekonuistentno sa klasičnim mehanizmom dejstva jedarnih receptora. Iako molekulske mete tih negenomskih efekata nuklearnih receptora nisu bile definitivno demonstrirane, pretpostavlja se da postoje varijante nuklearnih receptora koje su asocirane sa membranama, umjesto u citosolu ili jedru. Isto tako pretpostavlja se da ovi membranski receptori funkcioniraju putem alternativnog mehanizma transdukcije signala koji ne učestvuje u regulaciji gena.

Postoje i hipoteze o nekoliko receptora jedarnih hormana koji su vezani za membrane, a poznato je da su za mnoge brze efekte neophodni kanonski jedarni receptori.[31][32] Međutim, testiranje relativnog značaja genomskih i negenomskih mehanizama in vivo bilo je onemogućeno odsustvom specifičnih molekulskih mehanizama za negenomske efekte koji bi mogli da budu blokirani mutacijama receptora bez remećenja njegovih direktnih dejstava na ekspresiju gena.

Molekulski mehanizam negenomske signalizacije preko jedarnih tiroidnih hormonskih receptora TRβ obuhvata fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K).[33] Ova signalizacija može se blokirati supstitucijom jednog tirozina sa fenilalaninom u TRβ, bez remećenja direktne regulacije gena.[34] Kada su miševi kreirani sa tom jednom konzervativnom aminokiselinskom supstitucijom u TRβ,[34] uočeno je da su im sinapsna sazrijevanja i plastičnost u hipokampusu umanjeni skoro jednako efektivno kao i kompletnim blokiranjem sinteze tiroidnog hormona.[35] Postoje indikacije da je ovaj mehanizam konzerviran kod svih sisara, ali ne kod TRα ili drugih jedarnih receptora. Stoga, fosfotirozin-zavisna asocijacija od TRβ sa PI3K pruža potencijalni mehanizam za integraciju regulacije razvića i metabolizma, putem tiroidnog hormona i receptorskih tirozinskih kinaza. Dodatno, tiroidna hormonska signalizacija putem PI3K može da promijeni ekspresiju gena.[36]

Članovi porodice

uredi

Slijedi spisak 48 poznatih ljudskih jedarnih receptora kao i nekoliko odabranih ortologa drugih vrsta[6][37] kategorisanih po homologiji sekvenci.[38][39] Na listi se nalaze i odabrani članovi porodice kojima nedostaju ljudski ortolozi (istaknuti žutom bojom).

Potporodica Grupa Član
NRNC Simbol[38] Skraćenica Ime Gen Ligand(i)
1 Receptori slični tiroidnom hormonskom receptoru A Tiroidni hormonski receptor NR1A1 TRα Tiroidni hormonski receptor-α THRA Tiroidni hormon
NR1A-beta TRβ Tiroidni hormonski receptor-β THRB
B Receptor retinoinske kiseline NR1B1 RARα Receptor-α retinoinske kiseline Šablon:Gene Vitamin A i srodni spojevi
NR1B2 RARβ Receptor-β retinoinske kiseline RARB
NR1B3 RARγ Receptor-γ retinoinske kiseline RARG
C Peroksisom-proliferatorom aktivirani receptor NR1C1 PPARα Peroksizomnim proliferatorom aktivirani receptor-α PPARA Masne kiseline, prostaglandini
NR1C2 PPAR-β/δ Peroksisomnim proliferatorom aktivirani receptor-β/δ PPARD
NR1C3 PPARγ Peroksisom-proliferatorom aktivirani receptor-γ PPARG
D Rev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1 Hem
NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
E E78C-liki[37] (zglavkari, metilj, mehkušci, valjkasti crvi)[40] NR1E1 Eip78C Ekdisonom.inducirani protein 78C Eip78C
F RAR-srodni orfan receptor NR1F1 RORα RAR-srodni orfan receptor α RORA Holesterol, ATRA
NR1F2 RORβ RAR-srodni orfan receptor β RORB
NR1F3 RAR-srodni orfan receptor gamaRORγ RAR-srodni orfan receptor γ RORC
G CNR14-liki[37] (nematode) NR1G1 Sex-1 Steroidni hormonski receptor - cnr14[41] sex-1
H Receptori slični jetrenom X receptoru NR1H1 EcR Ekdizonski receptor, EcR (zglavkari) EcR Ekdisteroidi
NR1H2 LXRβ Jetreni X receptor β NR1H2 Oksisteroli
NR1H3 LXRα Jetreni X receptor-α NR1H3
NR1H4 FXR Farnezoidni X receptor NR1H4
NR1H5[42] FXR-β Farnezoidni X receptor β
(pseudogen kod ljudi) 		NR1H5P
I Receptori slični receptoru vitamina D NR1I1 VDR Vitamin D receptor VDR Vitamin D
NR1I2 PXR Pregnanski X receptor NR1I2 Ksenobiotici
NR1I3 CAR Konstitutivni androstanski receptor NR1I3 Androstan
J Holestrolni receptor Hr96-liki[37] (izgubljen kod ljudi) NR1J1 Hr96/Daf-12 Jedarni hormonski receptor HR96 Hr96 holesterol[43]/Dafahronska kliselina
NR1J2
NR1J3
K Hr1-liki[37] (izgubljen kod ljudi) NR1K1 Hr1 Jedarni hormonski receptor HR1
2 Receptori slični retinoidnom X receptoru A Hepatocitni nuklearni faktor-4 NR2A1 HNF4α Hepatocitni nuklearni faktor-4-α HNF4A Masne kiseline
NR2A2 HNF4γ Hepatocitni nuklearni faktor-4-γ HNF4G
B Retinoidni X receptor NR2B1 RXRα Retinoidni X receptor-α RXRA Retinoidi
NR2B2 RXRβ Retinoidni X receptor-β RXRB
NR2B3 RXRγ Retinoidni X receptor-γ RXRG
NR2B4 USP Ultraspirčni protein (zglavkari) -usp- Fosfolipidi[44]
C Testikularni receptor NR2C1 TR2 Testikularni receptor 2 NR2C1
NR2C2 TR4 Testikularni receptor 4 NR2C2
E TLX/PNR NR2E1 TLX Homolog -Drosophila berrepnost- gena NR2E1
NR2E3 PNR Jedarni receptor specifičan za fotoreceptorske ćelije NR2E3
F COUP/EAR NR2F1-Retinoinska kiselina COUP-TFI Transkirptni faktor kokošijeg ovalbuminskog uzvodnog promotora I NR2F1
NR2F2 COUP-TFII Transkirpcijski faktor kokošijeg ovalbuminskog uzvodnog promotora II NR2F2 Retinoinska kiselina (slab)[45]
NR2F6 EAR-2 V-erbA-srodni NR2F6
3 Receptori slični estrogenom receptoru A Estrogeni receptor NR3A1 ERα Estrogeni receptor-α ESR1 Estrogeni
NR3A2 ERβ Estrogeni receptor-β ESR2
B Receptor srodan estrogenom receptoru NR3B1 ERRα Receptor srodan estrogenom receptoru α ESRRA
NR3B2 ERRβ Receptor srodan estrogenom receptoru β ESRRB
NR3B3 ERRγ Receptor srodan estrogenom receptoru γ ESRRG
C 3-Ketosteroidni receptori NR3C1 GR Glukokortikoidni receptor NR3C1 Kortizol
NR3C2 MR Mineralokortikoidni receptor NR3C2 Aldosteron
NR3C3 PR Progesteronski receptor PGR Progesteron
NR3C4 AR Androgeni receptor AR Testosteron
4 Receptori slični nervnom faktoru rasta IB A NGFIB/NURR1/NOR1 NR4A1 NGFIB Nervni faktor rasta IB NR4A1
NR4A2 NURR1 Protein srodan jedarnom receptoru 1 NR4A2
NR4A3 NOR1 Neuronski derivat orfanskog receptora 1 NR4A3
5 Receptori slični steroidogenom faktoru A SF1/LRH1 NR5A1 SF1 Steroidogeni faktor 1 NR5A1 Fosfatidilinozitoli
NR5A2 LRH-1 Homolog jetrenog receptora-1 NR5A2 Fosfatidilinozitoli
B Hr39-liki NR5B1[37] HR39 Jedarni hormonski receptor FTZ-F1 beta Hr39
6 Receptori slični jedarnom faktoru germ-ćelija A GCNF NR6A1 GCNF Jedarni faktor ćelija zametka NR6A1
7 NRi sa dva DNK vezujuća domena[37][46]
(pljosnati crvi, mekušci, zglavkari) 		A 2DBD-NRα NR7A1
B 2DBD-NRβ NR7B1
C 2DBD-NRγ NR7C1 Zglavkarski „α/β”
8 NR8[47] (Eumetazoa; izbubljen kod ljudi) A NR8A NR8A1 CgNR8A1 Jedarni receptor 8 -{AKG49571}-
0 Razni (nedostaje im LBD ili DBD) A Knr/knrl/egon[37](zglavkari) NR0A1 KNI Protein zigotnog zazora -knl
B DAX/SHP NR0B1 DAX1 Dozno-senzitivna reverzija spola, kritični region adrenalne hipoplazije, na hromosomu X, gen 1 NR0B1
NR0B2 SHP Mali heterodimerni partner NR0B2

Od dvije 0-porodice, 0A ima porodici 1 sličan DBD, a 0B ima vrlo jedinstvena LBD. Drugi DBD porodice 7 vjerovatno je povezan sa DBD-om porodice 1. Tri jedarna receptora, koji su vjerovatno iz porodice, Biomphalaria glabrata ima DBD zajedno sa LBD-om, sličnim onom iz porodice 0B.[37] Pozicija nhr-1 (Q21878) iz vrste C. elegans je sporna: iako ga većina izvora navodi kao NR1K1,[37] manuelna anotacija u bazi podataka WormBase navodi da je član NR2A.[48] Nekada je postojala grupa 2D u kojoj je jedini član bio HR78/NR1D1 (Q24142) iz roda Drosophila i njegovi ortolozi, ali je kasnije spojena u grupu 2C zbog velike sličnosti, formirajući „grupu 2C/D”.[37] Studije nokauta na miševima i voćnim mušicama podržavaju tako sjedinjenu grupu.[49]

Evolucija

uredi

Već dugi niz godina, identitet predačkog nuklearnog receptora kao ligand-vezujućeg ili orfan-receptora je aktuelna tema rasprave, koja je započela prije više decenija kada su prvi ligandi identificirani kao steroidni i tiroidni hormoni sisara.[50] Ubrzo nakon toga, identifikacijom receptora za ekdizon u pripadnicima roda Drosophila , postulirana je ideja da su jedarni receptori hormonski receptori koji vežu ligande s nanomolarnim afinitetom. U to vrijeme, tri poznata liganda jedarnih receptora bili su steroidi, retinoidi i hormoni štitaste žlijezde, a od ta tri, steroidi i retinoidi su proizvodi metabolizma terpenoida. Zato je pretpostavljeno je da je predački receptor bio ligandiran terpenoidnom molekulom.[51]

Tek 1992., poređenje DNK-vezujućih domena svih poznatih jedarnih receptora dovelo je do stvaranja filogenetskog stabla ovih receptora koje je ukazivalo na to da svi imaju zajedničkog pretka.[52] Kao rezultat toga, došlo je do pojačanog napora na otkrivanju stanja prvog nuklearnog receptora, a do 1997. sugerirana je alternativna hipoteza: predački jedarni receptor je bio orfan-receptor koji je vremenom stekao sposobnost vezanja liganda.[39] Ova hipoteza je predložena na osnovu sledećih argumenata:

  • Sekvence nuklearnih receptora koje su identifikovane kod najranijih metazoa (Cnidaria i Schistosoma) i sve su bile članovi -COUP-TF, RXR i FTZ-F1- grupa receptora. COUP-TF i FTZ-F1 su orfanski receptori, a za RXR je pronađeno da vežu ligand samo kod kičmenjaka.[53]
  • Dok orfanski receptori imaju poznate zglavkarske homologe, nisu poznati ortolozi kičmenjačkih receptora sa ligandima, što sugerira da su orfanski receptori stariji od receptora sa ligandima.[54]
  • Orfanski receptori nalaze se među svih šest potporodica jedarnih receptora, dok se receptori koji zavise od liganda nalaze samo u tri.[39] Stoga se smatra da su receptori zavisni od liganda pretežno članovi nedavnih podgrupa, a izgleda logično da su oni nezavisno stekli sposobnost veznja liganda.
  • Filogenetski položaj datog nuklearnog receptora unutar tri stabla je u korelaciji sa njegovim domenom vezanja DNK i sposobnostima dimerizacije, ali ne postoji utvrđena veza između jedarnog receptora koji zavisi od liganda i hemijske prirode njegovog liganada. Pored toga, evolucijski odnosi između receptora zavisnih od liganda nisu uspostavljeni, jer usko srodne receptorske potporodice vežu ligande koji potiču iz potpuno različitih biosintetskih puteva (npr. TR i RAR). S druge strane, potporodice koje nisu evolucijski povezane vežu slične ligande (RAR i RXR vežu sve {trans i 9 cis retinoinske kiseline.[54]
  • Godine 1997., otkriveno je da jedarni receptori ne postoje u statički isključenim i uključenim konformacijama, već da ligand može izmijeniti ravnotežu između dva stanja. Pored toga, otkriveno je da se jedarni receptori mogu regulirati nezavisno od liganda, bilo fosforilacijom ili drugim posttranslacionim modifikacijama. Stoga, to pruža objašnjenje za mehanizam kako su predački orfanski receptori regulirani po obrascu nezavisnom od liganda.[54]

Tokom slijedećih 10 godina sprovedeni su eksperimenti za ispitivanje ove hipoteze i uskoro su se pojavili kontraargumenti:

  • Jedarni receptori su identificirani u novosekvenciranom genomu demospužve Amphimedon queenslandica, člana Porifera, najstarijeg razrada metazoa. Genom A. queenslandica sadrži dva jedarna receptora poznata kao -{AqNR1 i AqNR2, a za oba je utvrđeno da vežu i da su regulirani ligandima.[55]
  • Pronađeni su homolozi kičmenjačkih receptora zavisnih od liganda izvan kičmenjaka kod mehkušacama i pljosnatih glista (Platyhelminthes). Nadalje, otkriveno je da jedarni receptori kod Cnidaria imaju strukturne ligande kao kod sisara, koji mogu odražavati predačke veze.
  • Pronađena su dva moguća orfanska receptora, HNF4 i USP, analizom strukturne i masene spektrometrije, koji vežu masne kiseline i fosfolipide.[44]
  • Otkriveno je da su jedarni receptori i ligandi mnogo manje specifični nego što se ranije mislilo. Retinoidi mogu da se vežu za receptore sisara koji nisu RAR i RXR, kao što su PPAR, RORb ili COUP-TFII. Pored toga, RXR je osjetljiv na širok spektar molekula, uključujući retinoide, masne kiseline i fosfolipide.[56]
  • Studija evolucije steroidnih receptora otkrila je da su predački steroidni receptori mogli vezati ligand estradiol. Suprotno tome, estrogeni receptor koji se nalazi u mehkušcima je konstitutivno aktivan i ne veže hormone srodne sa estrogenom. Stoga je ovo bio primjer kako predački receptor koji zavisi od liganda može izgubiti sposobnost vezanja liganda.[57]

Kombinacija ovih nedavnih dokaza, kao i iscrpno proučavanje fizičke strukture domena vezanja jedarnih receptora, doveli su do nastanka nove hipoteze u pogledu predačkog stanja ovih receptora. Ova hipoteza sugerira da je predački receptor možda djelovao kao lipidni senzor sa sposobnošću da veže, iako prilično slabo, nekoliko različitih hidrofobnih molekula, kao što su retinoidi, steroidi, molekule hema i masne kiseline. Sposobnošću da formira interakcije sa različitim spojevima, ovaj receptor, putem duplikacije, bi izgubio svoju sposobnost aktiviranja ligandima ili bi se specijalizirao u visoko specifični receptor za određenu molekulu.

Historija

uredi

U nastavku je kratak izbor ključnih događaja u istraživanju jedarnih receptora.[58]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Evans RM (1988). "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily". Science. 240 (4854): 889–95. doi:10.1126/science.3283939. PMID 3283939.
  2. ^ Olefsky JM (2001). "Nuclear receptor minireview series". J. Biol. Chem. 276 (40): 36863–4. doi:10.1074/jbc.R100047200. PMID 11459855.
  3. ^ Reitzel AM, Pang K, Ryan JF, Mullikin JC, Martindale MQ, Baxevanis AD, Tarrant AM (2011). "Nuclear receptors from the ctenophore Mnemiopsis leidyi lack a zinc-finger DNA-binding domain: lineage-specific loss or ancestral condition in the emergence of the nuclear receptor superfamily?". Evodevo. 2 (1): 3. doi:10.1186/2041-9139-2-3. PMC 3038971. PMID 21291545.
  4. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (2010). "Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor". PLoS Biol. 8 (10): e1000497. doi:10.1371/journal.pbio.1000497. PMC 2950128. PMID 20957188.
  5. ^ Sluder AE, Maina CV (2001). "Nuclear receptors in nematodes: themes and variations". Trends in Genetics : TIG. 17 (4): 206–13. doi:10.1016/S0168-9525(01)02242-9. PMID 11275326.
  6. ^ a b Zhang Z, Burch PE, Cooney AJ, Lanz RB, Pereira FA, Wu J, Gibbs RA, Weinstock G, Wheeler DA (2004). "Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome". Genome Res. 14 (4): 580–90. doi:10.1101/gr.2160004. PMC 383302. PMID 15059999.
  7. ^ Mohan R, Heyman RA (2003). "Orphan nuclear receptor modulators". Curr Top Med Chem. 3 (14): 1637–47. doi:10.2174/1568026033451709. PMID 14683519.
  8. ^ Kumar R, Thompson EB (1999). "The structure of the nuclear hormone receptors". Steroids. 64 (5): 310–9. doi:10.1016/S0039-128X(99)00014-8. PMID 10406480.
  9. ^ Klinge CM (2000). "Estrogen receptor interaction with co-activators and co-repressors". Steroids. 65 (5): 227–51. doi:10.1016/S0039-128X(99)00107-5. PMID 10751636.
  10. ^ Wärnmark A, Treuter E, Wright AP, Gustafsson JÅ (2003). "Activation functions 1 and 2 of nuclear receptors: molecular strategies for transcriptional activation". Mol. Endocrinol. 17 (10): 1901–9. doi:10.1210/me.2002-0384. PMID 12893880.
  11. ^ Weatherman RV, Fletterick RJ, Scanlan TS (1999). "Nuclear-receptor ligands and ligand-binding domains". Annu. Rev. Biochem. 68: 559–81. doi:10.1146/annurev.biochem.68.1.559. PMID 10872460.
  12. ^ PDB 3E00; Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (2008). "Structure of the intact PPAR-gamma-RXR-alpha nuclear receptor complex on DNA". Nature. 456 (7220): 350–356. doi:10.1038/nature07413. PMC 2743566. PMID 19043829.
  13. ^ Chandra V, Huang P, Potluri N, Wu D, Kim Y, Rastinejad F (2013). "Multidomain integration in the structure of the HNF-4α nuclear receptor complex". Nature. 495 (7441): 394–398. doi:10.1038/nature11966. PMID 23485969.
  14. ^ Lou X, Toresson G, Benod C, Suh JH, Philips KJ, Webb P, Gustafsson JA (2014). "Structure of the retinoid X receptor α-liver X receptor β (RXRα-LXRβ) heterodimer on DNA". Nat. Struct. Mol. Biol. 21 (3): 277–281. doi:10.1038/nsmb.2778. PMID 24561505.
  15. ^ PDB 2C7A; Roemer SC, Donham DC, Sherman L, Pon VH, Edwards DP, Churchill ME (2006). "Structure of the progesterone receptor-deoxyribonucleic acid complex: novel interactions required for binding to half-site response elements". Mol. Endocrinol. 20 (12): 3042–52. doi:10.1210/me.2005-0511. PMC 2532839. PMID 16931575.
  16. ^ PDB 3L0L; Jin L, Martynowski D, Zheng S, Wada T, Xie W, Li Y (2010). "Structural basis for hydroxycholesterols as natural ligands of orphan nuclear receptor RORgamma". Mol. Endocrinol. 24 (5): 923–9. doi:10.1210/me.2009-0507. PMC 2870936. PMID 20203100.
  17. ^ Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (jul 2007). "A protein interaction atlas for the nuclear receptors: properties and quality of a hub-based dimerisation network". BMC Systems Biology. 1: 34. doi:10.1186/1752-0509-1-34. PMC 1971058. PMID 17672894.
  18. ^ a b Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM (1995). "The nuclear receptor superfamily: the second decade". Cell. 83 (6): 835–9. doi:10.1016/0092-8674(95)90199-X. PMID 8521507.
  19. ^ Novac N, Heinzel T (2004). "Nuclear receptors: overview and classification". Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 3 (4): 335–46. doi:10.2174/1568010042634541. PMID 15584884.
  20. ^ Linja MJ, Porkka KP, Kang Z, Savinainen KJ, Jänne OA, Tammela TL, Vessella RL, Palvimo JJ, Visakorpi T (2004). "Expression of androgen receptor coregulators in prostate cancer". Clin. Cancer Res. 10 (3): 1032–40. doi:10.1158/1078-0432.CCR-0990-3. PMID 14871982.
  21. ^ Klinge CM, Bodenner DL, Desai D, Niles RM, Traish AM (1997). "Binding of type II nuclear receptors and estrogen receptor to full and half-site estrogen response elements in vitro". Nucleic Acids Res. 25 (10): 1903–12. doi:10.1093/nar/25.10.1903. PMC 146682. PMID 9115356.
  22. ^ Glass CK, Rosenfeld MG (2000). "The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors". Genes Dev. 14 (2): 121–41. doi:10.1101/gad.14.2.121. PMID 10652267.
  23. ^ Aranda A, Pascual A (2001). "Nuclear hormone receptors and gene expression". Physiol. Rev. 81 (3): 1269–304. PMID 11427696. Arhivirano s originala (abstract), 5. 5. 2009. Pristupljeno 9. 2. 2021.
  24. ^ Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (2009). "Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?". BioEssays. 31 (6): 629–41. doi:10.1002/bies.200800138. PMID 19382224.
  25. ^ Brzozowski AM, Pike AC, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T, Engström O, Öhman L, Greene GL, Gustafsson JÅ, Carlquist M (1997). "Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor". Nature. 389 (6652): 753–8. doi:10.1038/39645. PMID 9338790.
  26. ^ Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998). "The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen". Cell. 95 (7): 927–37. doi:10.1016/S0092-8674(00)81717-1. PMID 9875847.
  27. ^ Gronemeyer H, Gustafsson JA, Laudet V (2004). "Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily". Nature reviews. Drug discovery. 3 (11): 950–64. doi:10.1038/nrd1551. PMID 15520817.
  28. ^ Busch BB, Stevens WC, Martin R, Ordentlich P, Zhou S, Sapp DW, Horlick RA, Mohan R (2004). "Identification of a selective inverse agonist for the orphan nuclear receptor estrogen-related receptor alpha". J. Med. Chem. 47 (23): 5593–6. doi:10.1021/jm049334f. PMID 15509154.
  29. ^ Smith CL, O'Malley BW (2004). "Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators". Endocr Rev. 25 (1): 45–71. doi:10.1210/er.2003-0023. PMID 14769827.
  30. ^ Pascual G, Glass CK (2006). "Nuclear receptors versus inflammation: mechanisms of transrepression". Trends Endocrinol Metab. 17 (8): 321–7. doi:10.1016/j.tem.2006.08.005. PMID 16942889.
  31. ^ Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI, O'Brien CA, Bodenner DL, Han L, Han K, DiGregorio GB, Katzenellenbogen JA, Katzenellenbogen BS, Roberson PK, Weinstein RS, Jilka RL, Manolagas SC (2001). "Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity". Cell. 104 (5): 719–30. doi:10.1016/S0092-8674(01)00268-9. PMID 11257226.
  32. ^ Storey NM, Gentile S, Ullah H, Russo A, Muessel M, Erxleben C, Armstrong DL (2006). "Rapid signaling at the plasma membrane by a nuclear receptor for thyroid hormone". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (13): 5197–201. doi:10.1073/pnas.0600089103. PMC 1458817. PMID 16549781.
  33. ^ Storey NM, O'Bryan JP, Armstrong DL (2002). "Rac and Rho Mediate Opposing Hormonal Regulation of the Ether-A-Go-Go-Related Potassium Channel". Current Biology. 12 (1): 27–33. doi:10.1016/S0960-9822(01)00625-X. PMID 11790300.
  34. ^ a b Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, Scappini EL, Gloss B, Erxleben C, Williams JG, Stapleton HM, Gentile S, Armstrong DL (2014). "A rapid cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear thyroid hormone receptor, TRβ, and genetic evidence for its role in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo". Endocrinology. 155 (9): 3713–24. doi:10.1210/en.2013-2058. PMID 24932806.
  35. ^ Gilbert ME (2004). "Alterations in synaptic transmission and plasticity in area CA1 of adult hippocampus following developmental hypothyroidism". Brain Res Dev Brain Res. 148 (1): 11–18. doi:10.1016/j.devbrainres.2003.09.018. PMID 14757514.
  36. ^ Moeller LC, Broecker-Preuss M (2011). "Transcriptional regulation by nonclassical action of thyroid hormone". Thyroid Res. 4 Suppl 1: S6. doi:10.1186/1756-6614-4-S1-S6. PMC 3155112. PMID 21835053.
  37. ^ a b c d e f g h i j k Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7. 4. 2015). "The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms". PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. doi:10.1371/journal.pone.0121259. PMC 4388693. PMID 25849443.
  38. ^ a b Nuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). "A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily". Cell. 97 (2): 161–3. doi:10.1016/S0092-8674(00)80726-6. PMID 10219237.
  39. ^ a b c Laudet V (1997). "Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor". J. Mol. Endocrinol. 19 (3): 207–26. doi:10.1677/jme.0.0190207. PMID 9460643.
  40. ^ Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (februar 2002). "Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene". Molecular and Biochemical Parasitology. 119 (2): 169–77. doi:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. PMID 11814569.
  41. ^ "sex-1 (gene)". WormBase : Nematode Information Resource.
  42. ^ Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (februar 2003). "Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol". Molecular and Cellular Biology. 23 (3): 864–72. doi:10.1128/mcb.23.3.864-872.2003. PMC 140718. PMID 12529392.
  43. ^ "FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96". FlyBase. Pristupljeno 14. 8. 2019.
  44. ^ a b Schwabe JW, Teichmann SA (januar 2004). "Nuclear receptors: the evolution of diversity". Science's STKE. 2004 (217): pe4. doi:10.1126/stke.2172004pe4. PMID 14747695.
  45. ^ Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (septembar 2008). "Identification of COUP-TFII orphan nuclear receptor as a retinoic acid-activated receptor". PLoS Biology. 6 (9): e227. doi:10.1371/journal.pbio.0060227. PMC 2535662. PMID 18798693.
  46. ^ Wu W, Niles EG, Hirai H, LoVerde PT (2007). "Evolution of a novel subfamily of nuclear receptors with members that each contain two DNA binding domains". BMC Evol Biol. 7: 27. doi:10.1186/1471-2148-7-27. PMC 1810520. PMID 17319953.
  47. ^ Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (avgust 2015). "Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas". Gene. 567 (2): 164–72. doi:10.1016/j.gene.2015.04.082. PMID 25956376. Provjerite vrijednost datuma u parametru: |date= (pomoć)
  48. ^ "nhr-1 (gene)". WormBase : Nematode Information Resource.
  49. ^ Marxreiter S, Thummel CS (februar 2018). "Adult functions for the Drosophila DHR78 nuclear receptor". Developmental Dynamics. 247 (2): 315–322. doi:10.1002/dvdy.24608. PMC 5771960. PMID 29171103.
  50. ^ Evans RM (maj 1988). "The steroid and thyroid hormone receptor superfamily". Science. 240 (4854): 889–95. Bibcode:1988Sci...240..889E. doi:10.1126/science.3283939. PMID 3283939.
  51. ^ Moore DD (januar 1990). "Diversity and unity in the nuclear hormone receptors: a terpenoid receptor superfamily". The New Biologist. 2 (1): 100–5. PMID 1964083.
  52. ^ Laudet V, Hänni C, Coll J, Catzeflis F, Stéhelin D (mart 1992). "Evolution of the nuclear receptor gene superfamily". The EMBO Journal. 11 (3): 1003–13. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05139.x. PMC 556541. PMID 1312460.
  53. ^ Escriva H, Safi R, Hänni C, Langlois MC, Saumitou-Laprade P, Stehelin D, Capron A, Pierce R, Laudet V (jun 1997). "Ligand binding was acquired during evolution of nuclear receptors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 94 (13): 6803–8. Bibcode:1997PNAS...94.6803E. doi:10.1073/pnas.94.13.6803. PMC 21239. PMID 9192646.
  54. ^ a b c Escriva H, Delaunay F, Laudet V (avgust 2000). "Ligand binding and nuclear receptor evolution". BioEssays. 22 (8): 717–27. doi:10.1002/1521-1878(200008)22:8<717::AID-BIES5>3.0.CO;2-I. PMID 10918302. Provjerite vrijednost datuma u parametru: |date= (pomoć)
  55. ^ Bridgham JT, Eick GN, Larroux C, Deshpande K, Harms MJ, Gauthier ME, Ortlund EA, Degnan BM, Thornton JW (oktobar 2010). "Protein evolution by molecular tinkering: diversification of the nuclear receptor superfamily from a ligand-dependent ancestor". PLoS Biology. 8 (10): e1000497. doi:10.1371/journal.pbio.1000497. PMC 2950128. PMID 20957188.
  56. ^ Markov GV, Laudet V (mart 2011). "Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors". Molecular and Cellular Endocrinology. Evolution of Nuclear Hormone Receptors. 334 (1–2): 21–30. doi:10.1016/j.mce.2010.10.017. PMID 21055443.
  57. ^ Thornton JW, Need E, Crews D (septembar 2003). "Resurrecting the ancestral steroid receptor: ancient origin of estrogen signaling". Science. 301 (5640): 1714–7. Bibcode:2003Sci...301.1714T. doi:10.1126/science.1086185. PMID 14500980.
  58. ^ Tata JR (2005). "One hundred years of hormones". EMBO Rep. 6 (6): 490–6. doi:10.1038/sj.embor.7400444. PMC 1369102. PMID 15940278.

Vanjski linkovi

uredi


 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Jedarni_receptor&oldid=3605847"