Progesteronski receptor

Progesteronski receptor (PR), poznat kao NR3C3 ili potporodica 3 jedarnih receptora, grupa C, čjan 3, je protein koji se nalazi unutar ćelija. Aktivira ga steroidni hormon progesteron.

Progesteronski receptor
Identifikatori
SimbolPGR
Alt. simboliNR3C3; PR
Raspon ekspresije gena PGR
NCBI gen5241
HGNC8910
OMIM607311
PDB1A28 1E3K, 1SQN, 1SR7, 1ZUC, 2C7A, 2OVH, 2OVM, 2W8Y, 3D90, 3G8N, 3G8O, 3HQ5, 3KBA
Kod čovjeka, gem PGR nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 11.

Kod ljudi, PR je kodiran jednim PGR genom koji se nalazi na dugom kraku hromosoma11, pozicija 11q22 ,[1][2][3] ima dvije izoforme, PR-A i PR-B, koje se razlikuju u molekulskoj težini.[4][5][6] PR-B je pozitivni regulator efekata progesterona, dok PR-A služi za antagonizaciju efekata PR-B.[7]

Mehanizam

uredi

Progesteron je neophodan za indukciju receptora progesterona. Kada nema hormona vezanja, karboksilni kraj inhibira transkripciju. Vezanje za hormon inducira strukturne promjene koje uklanjaju inhibitorno djelovanje. Antagonisti progesterona sprečavaju strukturnu rekonfiguraciju.

Nakon što se progesteron veže za receptor, slijedi restrukturiranje sa dimerom i kompleks ulazi u jedro i veže se za DNK. Tamo se odvija transkripcija, što rezultira stvaranjem iRNK koja se i ribosomima prevodi kako bi proizvela određene proteine.

Struktura

uredi
Progesteronski receptor, N-kraj
Identifikatori
SimbolProgest_rcpt_N

Zajedno sa ostalim steroidnim receptorima, progesteronski receptor ima N-krajev regulacijski domen, DNK-vezujući domen, zglobni kompartment i C-krajev domen vezanja liganda. Posebna funkcija aktivacije transkripcije (TAF), nazvana TAF-3, prisutna je u progesteronskom receptoru-B, u B-uzvodnom segmentu (BUS) na aminokiselinskom kraju. Ovaj segment nije prisutan u receptoru-A.

Izoforme

uredi

Kao što se pokazalo kod miševa s nedostatkom progesteronskog receptora, fiziološki efekti progesterona u potpunosti ovise o prisustvu ljudskog progesteronskog receptora (hPR), člana superporodice jedarnih receptora za steroidni receptor. Ljudski gen za jednu kopiju (hPR) koristi odvojene promotore i translacijska polazna mjesta za proizvodnju dvije izoforme, hPR-A i -B, koje su identične, osim dodatnih 165 aminokiselina prisutnih samo na N-kraju hPR-B.[8] Iako hPR-B dijeli mnoge važne strukturne domene s hPR-A, oni su zapravo dva funkcijski različita faktora transkripcije, koji posreduju vlastite gene za odgovor i fiziološke efekte s malim preklapanjem. Selektivna ablacija PR-A na mišjem modelu, koja je rezultirala ekskluzivnom produkcijom PR-B, neočekivano je otkrila da PR-B doprinosi, a ne inhibira, proliferaciju epitelnih ćelija, kao odgovor samo na estrogen i u prisustvu progesterona i estrogena . Ovi rezultati sugeriraju da je u maternici izolacija PR-A neophodna da bi se suprotstavila proliferaciji izazvanoj estrogenom, kao i proliferaciji koja zavisi od PR-B.

Funkcijski polimorfizmi

uredi

U ljudskom PR genu. identificirano je šest varijabilnih mjesta, uključujući četiri polimorfizma i pet uobičajenih haplotipova.[9] Jedan polimorfizam promotorske regije, + 331G/A, stvara jedinstveno početno mjesto transkripcije. Biohemijski testovi pokazali su da polimorfizam + 331G/A povećava transkripciju gena PR, favorizujući proizvodnju hPR-B u ćelijskoj liniji karcinoma endometrija.[10]

Nekoliko dosadašnjih studija nije pokazalo povezanost između gena progesteronskog receptora + 331G/A polimorfizama i karcinoma dojke ili endometrija.[11][12] Međutim, ovim studijama nedostajala je veličina uzorka i statistička snaga da bi se donijeli konačni zaključci zbog rijetkosti SNP + 331A. Do sada nije poznato koji su polimorfizmi ovog receptora od značaja za rak. Studija o 21 neevropskoj populaciji identifikovala je dva markera unutar PROGINS haplotipa gena PR kao pozitivne korelacije sa rakom jajnika i dojke..[13]

Ligandi

uredi

Agonisti

uredi

Mješoviti

uredi

Antagonisti

uredi

Interakcije

uredi

Pokazano je da receptor za progesteron interreagira sa:

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Misrahi M, Atger M, d'Auriol L, Loosfelt H, Meriel C, Fridlansky F, Guiochon-Mantel A, Galibert F, Milgrom E (mart 1987). "Complete amino acid sequence of the human progesterone receptor deduced from cloned cDNA". Biochemical and Biophysical Research Communications. 143 (2): 740–8. doi:10.1016/0006-291X(87)91416-1. PMID 3551956.
  2. ^ Law ML, Kao FT, Wei Q, Hartz JA, Greene GL, Zarucki-Schulz T, Conneely OM, Jones C, Puck TT, O'Malley BW (maj 1987). "The progesterone receptor gene maps to human chromosome band 11q13, the site of the mammary oncogene int-2". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84 (9): 2877–81. Bibcode:1987PNAS...84.2877L. doi:10.1073/pnas.84.9.2877. PMC 304763. PMID 3472240.
  3. ^ ensembl.org, Gene: ESR1 (ENSG00000091831)
  4. ^ Gadkar-Sable S, Shah C, Rosario G, Sachdeva G, Puri C (2005). "Progesterone receptors: various forms and functions in reproductive tissues". Frontiers in Bioscience. 10 (1–3): 2118–30. doi:10.2741/1685. PMID 15970482.
  5. ^ Kase, Nathan G.; Speroff, Leon; Glass, Robert L. (1999). Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-683-30379-7.
  6. ^ Fritz, Marc A.; Speroff, Leon (2005). Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-4795-0.
  7. ^ Falcone, Tommaso; Hurd, William W. (22. 5. 2013). Clinical Reproductive Medicine and Surgery: A Practical Guide. Springer Science & Business Media. str. 39–. ISBN 978-1-4614-6837-0.
  8. ^ Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (maj 1990). "Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B". The EMBO Journal. 9 (5): 1603–14. doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC 551856. PMID 2328727.
  9. ^ Terry KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (mart 2005). "Genetic variation in the progesterone receptor gene and ovarian cancer risk". American Journal of Epidemiology. 161 (5): 442–51. doi:10.1093/aje/kwi064. PMC 1380205. PMID 15718480.
  10. ^ De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA, Hunter DJ (septembar 2002). "A functional polymorphism in the promoter of the progesterone receptor gene associated with endometrial cancer risk". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (19): 12263–8. Bibcode:2002PNAS...9912263D. doi:10.1073/pnas.192172299. PMC 129433. PMID 12218173.
  11. ^ Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (juni 2004). "No association between the progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and breast cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 13 (6): 1084–5. PMID 15184270.
  12. ^ Dossus L, Canzian F, Kaaks R, Boumertit A, Weiderpass E (juli 2006). "No association between progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and endometrial cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 15 (7): 1415–6. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0215. PMID 16835347.
  13. ^ Rockwell, L. C.; Rowe, E. J.; Arnson, K.; Jackson, F.; Froment, A.; Ndumbe, P.; Seck, B.; Jackson, R.; Lorenz, J. G. (2012). "Worldwide distribution of allelic variation at the progesterone receptor locus and the incidence of female reproductive cancers". American Journal of Human Biology. 24 (1): 42–51. doi:10.1002/ajhb.21233. PMID 22121098.
  14. ^ a b Knutson TP, Lange CA (april 2014). "Tracking progesterone receptor-mediated actions in breast cancer". Pharmacology & Therapeutics. 142 (1): 114–25. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.010. PMC 3943696. PMID 24291072.
  15. ^ Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (juni 2003). "Selective interactions of Kruppel-like factor 9/basic transcription element-binding protein with progesterone receptor isoforms A and B determine transcriptional activity of progesterone-responsive genes in endometrial epithelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 278 (24): 21474–82. doi:10.1074/jbc.M212098200. PMID 12672823.
  16. ^ Giangrande PH, Kimbrel EA, Edwards DP, McDonnell DP (maj 2000). "The opposing transcriptional activities of the two isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding". Molecular and Cellular Biology. 20 (9): 3102–15. doi:10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000. PMC 85605. PMID 10757795.
  17. ^ Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (februar 1999). "The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily". Molecular and Cellular Biology. 19 (2): 1182–9. doi:10.1128/mcb.19.2.1182. PMC 116047. PMID 9891052.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Transcripcijski factori Šablon:Progestogenika

Mehanizam

uredi

Progesteron je neophodan za indukciju receptora progesterona. Kada nema hormona vezanja, karboksilni kraj inhibira transkripciju. Vezanje za hormon inducira strukturne promjene koje uklanjaju inhibitorno djelovanje. Antagonisti progesterona sprečavaju strukturnu rekonfiguraciju.

Nakon što se progesteron veže za receptor, slijedi restrukturiranje sa dimerom i kompleks ulazi u jedro i veže se za DNK. Tamo se odvija transkripcija, što rezultira stvaranjem iRNK koja se i ribosomima prevodi kako bi proizvela određene proteine.

Struktura

uredi

Pfam {{{1}}}

Zajedno sa ostalim steroidnim receptorima, progesteronski receptor ima N-krajev regulacijski domen, DNK-vezujući domen, zglobni kompartment i C-krajev domen vezanja liganda. Posebna funkcija aktivacije transkripcije (TAF), nazvana TAF-3, prisutna je u progesteronskom receptoru-B, u B-uzvodnom segmentu (BUS) na aminokiselinskom kraju. Ovaj segment nije prisutan u receptoru-A.

Izoforme

uredi

Kao što se pokazalo kod miševa s nedostatkom progesteronskog receptora, fiziološki efekti progesterona u potpunosti ovise o prisustvu ljudskog progesteronskog receptora (hPR), člana superporodice jedarnih receptora za steroidni receptor. Ljudski gen za jednu kopiju (hPR) koristi odvojene promotore i translacijska polazna mjesta za proizvodnju dvije izoforme, hPR-A i -B, koje su identične, osim dodatnih 165 aminokiselina prisutnih samo na N-kraju hPR-B.[1] Iako hPR-B dijeli mnoge važne strukturne domene s hPR-A, oni su zapravo dva funkcijski različita faktora transkripcije, koji posreduju vlastite gene za odgovor i fiziološke efekte s malim preklapanjem. Selektivna ablacija PR-A na mišjem modelu, koja je rezultirala ekskluzivnom produkcijom PR-B, neočekivano je otkrila da PR-B doprinosi, a ne inhibira, proliferaciju epitelnih ćelija, kao odgovor samo na estrogen i u prisustvu progesterona i estrogena . Ovi rezultati sugeriraju da je u maternici izolacija PR-A neophodna da bi se suprotstavila proliferaciji izazvanoj estrogenom, kao i proliferaciji koja zavisi od PR-B.

Funkcijski polimorfizmi

uredi

U ljudskom PR genu. identificirano je šest varijabilnih mjesta, uključujući četiri polimorfizma i pet uobičajenih haplotipova.[2] Jedan polimorfizam promotorske regije, + 331G/A, stvara jedinstveno početno mjesto transkripcije. Biohemijski testovi pokazali su da polimorfizam + 331G/A povećava transkripciju gena PR, favorizujući proizvodnju hPR-B u ćelijskoj liniji karcinoma endometrija.[3]

Nekoliko dosadašnjih studija nije pokazalo povezanost između gena progesteronskog receptora + 331G/A polimorfizama i karcinoma dojke ili endometrija.[4][5] Međutim, ovim studijama nedostajala je veličina uzorka i statistička snaga da bi se donijeli konačni zaključci zbog rijetkosti SNP + 331A. Do sada nije poznato koji su polimorfizmi ovog receptora od značaja za rak. Studija o 21 neevropskoj populaciji identifikovala je dva markera unutar PROGINS haplotipa gena PR kao pozitivne korelacije sa rakom jajnika i dojke..[6]

Ligandi

uredi

Agonisti

uredi

Mješoviti

uredi

Antagonisti

uredi

Interakcije

uredi

Pokazano je da receptor za progesteron interreagira sa:

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Kastner P, Krust A, Turcotte B, Stropp U, Tora L, Gronemeyer H, Chambon P (maj 1990). "Two distinct estrogen-regulated promoters generate transcripts encoding the two functionally different human progesterone receptor forms A and B". The EMBO Journal. 9 (5): 1603–14. doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb08280.x. PMC 551856. PMID 2328727.
  2. ^ Terry KL, De Vivo I, Titus-Ernstoff L, Sluss PM, Cramer DW (mart 2005). "Genetic variation in the progesterone receptor gene and ovarian cancer risk". American Journal of Epidemiology. 161 (5): 442–51. doi:10.1093/aje/kwi064. PMC 1380205. PMID 15718480.
  3. ^ De Vivo I, Huggins GS, Hankinson SE, Lescault PJ, Boezen M, Colditz GA, Hunter DJ (septembar 2002). "A functional polymorphism in the promoter of the progesterone receptor gene associated with endometrial cancer risk". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (19): 12263–8. Bibcode:2002PNAS...9912263D. doi:10.1073/pnas.192172299. PMC 129433. PMID 12218173.
  4. ^ Feigelson HS, Rodriguez C, Jacobs EJ, Diver WR, Thun MJ, Calle EE (juni 2004). "No association between the progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and breast cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 13 (6): 1084–5. PMID 15184270.
  5. ^ Dossus L, Canzian F, Kaaks R, Boumertit A, Weiderpass E (juli 2006). "No association between progesterone receptor gene +331G/A polymorphism and endometrial cancer". Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 15 (7): 1415–6. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0215. PMID 16835347.
  6. ^ Greška kod citiranja: Nevaljana oznaka <ref>; nije naveden tekst za reference s imenom ReferenceA
  7. ^ a b Knutson TP, Lange CA (april 2014). "Tracking progesterone receptor-mediated actions in breast cancer". Pharmacology & Therapeutics. 142 (1): 114–25. doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.010. PMC 3943696. PMID 24291072.
  8. ^ Zhang XL, Zhang D, Michel FJ, Blum JL, Simmen FA, Simmen RC (juni 2003). "Selective interactions of Kruppel-like factor 9/basic transcription element-binding protein with progesterone receptor isoforms A and B determine transcriptional activity of progesterone-responsive genes in endometrial epithelial cells". The Journal of Biological Chemistry. 278 (24): 21474–82. doi:10.1074/jbc.M212098200. PMID 12672823.
  9. ^ Giangrande PH, Kimbrel EA, Edwards DP, McDonnell DP (maj 2000). "The opposing transcriptional activities of the two isoforms of the human progesterone receptor are due to differential cofactor binding". Molecular and Cellular Biology. 20 (9): 3102–15. doi:10.1128/MCB.20.9.3102-3115.2000. PMC 85605. PMID 10757795.
  10. ^ Nawaz Z, Lonard DM, Smith CL, Lev-Lehman E, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (februar 1999). "The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily". Molecular and Cellular Biology. 19 (2): 1182–9. doi:10.1128/mcb.19.2.1182. PMC 116047. PMID 9891052.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Transcripcijski factori Šablon:Progestogenika