Retinoidna kiselina
Retinoinska kiselina, retinoinska kiselina ili retinoidna kiselina ili retinolna kiselina (često pogrešno zvana retinoična kiselina, ovdje se koristi pojednostavljeno za sve-trans-retinoidna kiselina) je metabolit vitamina A1 (sve-trans-retinol) koji posreduje u funkcijama vitamina A1 potrebnih za rast i razvoj. Sve-transretinoidna kiselina potrebna je kod hordatskih životinja, koje uključuju sve više životinje od riba do ljudi. Tokom ranog embrionskog razvoja, svetrans-retinoidne kiselina stvorena u specifičnom području embriona pomaže u određivanju položaja duž embrionske prednje/zadnje osovine, služeći kao molekula međućelijske signalizacije koja usmjerava razvoj zadnjeg dijela embrija.[1] Djeluje putem Hox-gena, koji na kraju kontroliraju prednje/stražnje tjelesne obrasce u ranim razvojnim fazama.[2]
| Retinoidna kiselina | |
|---|---|
  | |
| Općenito | |
| Hemijski spoj | Retinoidna kiselina |
| Druga imena | (2E,4E,6E,8E)-3,7-Dimetil-9-(2,6,6-trimetilcikloheks-1-en-1-il)nona-2,4,6,8-tetraenoinska kiselina Kiselina vitamina A, RA |
| Molekularna formula | C20H28O2 |
| CAS registarski broj | 302-79-4 |
| SMILES | CC1=C(C(CCC1)(C)C)/C=C/C(=C/C=C/C(=C/C(=O)O)/C)/C |
| Kratki opis | Žutonarandžasti kristalni prah sa karakterističnim cvjetnim mirisom |
| Osobine1 | |
| Molarna masa | 300,43512 g/mol |
| Agregatno stanje | Prah |
| Tačka topljenja | 180 do 182 |
| Rastvorljivost | Gotovo nerastvorljiva |
| 1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima. | |
Svetrans-retinoidna kiselina (ATRA) je najčešća retinoiidna kiselina, dok su izomeri poput 13-cis- i 9-cis-retinojske kiseline također prisutni u mnogo nižim razinama.[3]
Ključna uloga svetrans-retinoidne kiseline u embrionalnom razvoju posreduje visoku teratogenost retinoidnih lijekova, kao što je izotretinoin (13-cis-retinoidna kiselina) koji se koristi za liječenje raka i akni. Oralne megadoze prethodno formiranog vitamina A (retinil-palmitat), i sama "trans"retinoidna kiselina, također imaju teratogeni potencijal po istom mehanizmu.
Mehanizam biološkog djelovanja
urediSve-trans-retinoidna kiselina djeluje tako što se vezuje za receptor retinoidne kiseline (RAR), koji je vezan za DNK kao heterodimer sa retinoidnim X-receptorom (RXR) u regijama koje se nazivaju elementi kiselinskog odgovora retinoidne kiseline (RARE). Vezivanje liganda svetrans-retinoidna kiselina za RAR mijenja konformaciju RAR-a, što utiče na vezivanje drugih proteina koji ili induciraju ili potiskuju transkripciju obližnjeg gena ( uključujući Hox gene i nekoliko drugih ciljnih gena). RAR posreduju u transkripciji različitih skupova gena koji kontrolišu diferencijaciju različitih tipova ćelija, tako da regulirani ciljni geni zavise od ciljnih ćelija.[4] U nekim ćelijama, jedan od ciljnih gena je gen za sam receptor retinoidne kiseline (RAR-beta kod sisara), koji pojačava odgovor.[5] Kontrolu nivoa retinoične kiseline održava niz proteina koji kontroliraju sintezu i razgradnju retinoične kiseline.[1][2]
Molekulska osnova za interakciju između sve-trans-retinoidne kiseline i Hox gena proučavana je korištenjem analize delecije kod transgenih miševa koji nose konstrukte GFP reporterskog geni. Takve studije su identificirale funkcionalne RARE unutar bočnih sekvenci nekih od 3′ Hox gena (uključujući Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4, Hoxd4), sugerirajući direktnu interakciju između gena i retinoinske kiseline. Ovi tipovi studija snažno podržavaju normalne uloge retinoida u oblikovanju embriogeneze kičmenjaka pujtem Hox gena.[6]
Biosinteza
urediSva-trans-retinoidna kiselina može se proizvesti u tijelu pomoću dva uzastopna koraka oksidacije koji pretvaraju trans-retinol u retinaldehid u potpuno trans-retinoidnu kiselinu, ali jednom proizveden ne može se ponovo svesti na sve-trans-retinol. Enzimi koji stvaraju retinoidnu kiselinu za regulaciju ekspresije gena uključuju retinol-dehidrogenazu (Rdh10) koja metabolizira retinol u retinaldehid, i tri tipa retinaldehid-dehidrogenaza, tj. ALDH1A1 (RALDH1 ), ALDH1A2 (RALDH2) i ALDH1A3 (RALDH3)[7] koji metaboliziraju retinaldehid u retinoidnu kiselinu.[1] Enzimi koji metaboliziraju višak sve-trans-retinola, kako bi spriječili toksičnost, uključuju alkohol-dehidrogenazu i citohrom P450(cyp26).[8]
Funkcija u odsustvu prekursora
urediSve-trans-retinoidna kiselina odgovorna je za većinu aktivnosti vitamina A1, osim efekata vizuelnog pigmenta umrežnjači (retinaldehid) i efekata metabolizma ćelija kojima je potreban sam retinol. Također, činilo se da su neke biohemijske funkcije neophodne za plodnost kod mužjaka i ženki sisara s nedostatkom vitamina A zahtijevale sve"trans"-retinol za spašavanje, ali to je zbog potrebe za lokalnom konverzijom sve"trans"-retinola u sve-trans-retinojsku kiselinu, kako se uzima, svetrans-retinoinska kiselina ne dopire do nekih kritičnih tkiva, osim ako se ne uzima u velikim količinama. Dakle, ako se životinje hrane samo "trans"-retinojskom kiselinom, ali ne i vitaminom A1 (sve-"trans"-retinol ili retinal), ne pate od zastoja u rastu i razvoju ili efekata oštećenja epitela zbog nedostatka vitamina A1 (uključujući odsustvo kserioftalmije — suhoće rožnjača). Oni pate od degeneracije mrežnjače i sljepila, zbog nedostatka mrežnjača.
Osim toga, mužjaci pacova bez vitamina A1, ali suplementirani sve"trans"-retinoiudnom kiselinom, pokazuju hipogonadizam i neplodnost zbog nedostatka lokalne sinteze retinoidne kiseline u testisu; sličan tretman ženki pacova uzrokuje neplodnost zbog fetusne resorpcije uzrokovane nedostatkom lokalne sinteze retinoidne kiseline u embriju.[9][10] Sintezu retinoidne kiseline u sjemenicima katalizira prvenstveno ALDH1A2 (RALDH2) aldehid-dehidrogenaza. Suzbijanje ovog enzima je predloženo kao mogući način za pravljenje muške kontracepcijske pilule, jer je retinoidna kiselina neophodna za spermatogenezu kod ljudi, baš kao i kod pacova.[11]
Funkcija u embriogenezi
urediSve-trans-retinoidna kiselina (ATRA) je morfogena signalna molekula, što znači da zavisi od koncentracije; malformacije mogu nastati kada je koncentracija ATRA povišenaa ili manjkava. Ostale molekule koji stupaju u interakciju sa ATRA su FGF8, Cdx i Hox geni; svi učestvuju u razvoju različitih struktura unutar embriona. Naprimjer, ATRA ima važnu ulogu u aktiviranju Hox gena potrebnih za razvoj stražnjeg mozga. Zadnji mozak, koji se kasnije diferencira u moždano stablo, služi kao glavni signalni centar koji definira granicu glave i trupa.[12] Dvostrani gradijent retinoidne kiseline, koji je visok u trupu i nizak na spoju s glavom i repom, potiskuje FGF8 u trupu u razvoju, kako bi omogućio normalnu somitogenezu, inicijaciju pupoljaka prednjih ekstremiteta i formiranje srčanih pretkomora.[13] Tokom izlaganja višku ATRA, zadnji mozak postaje uvećan, ometajući rast drugih dijelova mozga; druge razvojne abnormalnosti koje se mogu javiti tokom viška ili nedostatka ATRA ili su spojeni somiti ili problemi sa aortom i velikim sudovima unutar srca. Uz akumulaciju ovih malformacija, pacijentu se može dijagnosticirati DiGeorgeov sindrom.[14] Međutim, pošto ATRA učestvuje u različitim razvojnim procesima, abnormalnosti povezane sa njenim gubitkom nisu ograničene samo na mesta povezana sa DiGeorgeovim sindromom. Retinoidna kiselina je neophodna tokom cijelog života, ali je najkritičnija tokom trudnoće. Bez odgovarajućih koncentracija ATRA, mogu biti prisutne ozbiljne abnormalnosti, pa čak i fatalne za fetus koji raste. Studije genetičkog gubitka funkcije u embrionima miša i zebrica koje eliminiraju sintezu ATRA ili ATRA receptore (RAR) otkrile su abnormalan razvoj somita, pupoljaka prednjih udova, srca, stražnjeg mozga, kičmene moždine, očiju, baznih ganglija prednjeg mozga, bubrega, endoderma prednjeg crijeva itd.[13]
Srodni farmaceutski proizvodi
uredi- Tretinoin /sve-trans-retinoidna kiselina (trgovački naziv: Retin-A)
- Izotretinoin / 13-cis-retinoidna kiselina (trgovački naziv: Accutane (SAD), Roaccutane).
Reference
uredi- ^ a b c Duester G (septembar 2008). "Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis". Cell. 134 (6): 921–31. doi:10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID 18805086.
- ^ a b Holland LZ (maj 2007). "Developmental biology: a chordate with a difference". Nature. 447 (7141): 153–5. Bibcode:2007Natur.447..153H. doi:10.1038/447153a. PMID 17495912. S2CID 5549210.
- ^ Rühl R, Krezel W, de Lera AR (decembar 2018). "9-Cis-13,14-dihydroretinoic acid, a new endogenous mammalian ligand of retinoid X receptor and the active ligand of a potential new vitamin A category: vitamin A5". Nutrition Reviews. 76 (12): 929–941. doi:10.1093/nutrit/nuy057. PMID 30358857.
- ^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV (2013). "In vitro differentiation of cultured human CD34+ cells into astrocytes". Neurology India. 61 (4): 383–8. doi:10.4103/0028-3886.117615. PMID 24005729.
- ^ Wingender E (1993). "Steroid/Thyroid Hormone Receptors". Gene Regulation in Eukaryotes. New York: VCH. str. 316. ISBN 1-56081-706-2.
- ^ Marshall H, Morrison A, Studer M, Pöpperl H, Krumlauf R (1996). "Retinoids and Hox genes". The FASEB. 10 (9): 969–978. doi:10.1096/fasebj.10.9.8801179. PMID 8801179. S2CID 16062049.
- ^ "ALDH 1 Family". Dr. Vasilis Vasiliou's laboratory at the University of Colorado's Health Sciences Center. Arhivirano s originala, 13. 1. 2013. Pristupljeno 22. 10. 2012.
- ^ Molotkov A, Ghyselinck NB, Chambon P, Duester G (oktobar 2004). "Opposing actions of cellular retinol-binding protein and alcohol dehydrogenase control the balance between retinol storage and degradation". The Biochemical Journal. 383 (Pt 2): 295–302. doi:10.1042/BJ20040621. PMC 1134070. PMID 15193143.
- ^ Moore T, Holmes PD (oktobar 1971). "The production of experimental vitamin A deficiency in rats and mice". Laboratory Animals. 5 (2): 239–50. doi:10.1258/002367771781006492. PMID 5126333. S2CID 34221571.
- ^ van Pelt AM, de Rooij DG (februar 1991). "Retinoic acid is able to reinitiate spermatogenesis in vitamin A-deficient rats and high replicate doses support the full development of spermatogenic cells". Endocrinology. 128 (2): 697–704. doi:10.1210/endo-128-2-697. PMID 1989855.
- ^ Kean S (oktobar 2012). "Contraception research. Reinventing the pill: male birth control". Science. 338 (6105): 318–20. Bibcode:2012Sci...338..318K. doi:10.1126/science.338.6105.318. PMID 23087225.
- ^ Lee K, Skromne I (novembar 2014). "Retinoic acid regulates size, pattern and alignment of tissues at the head-trunk transition". Development. 141 (22): 4375–84. doi:10.1242/dev.109603. PMID 25371368.
- ^ a b Cunningham TJ, Duester G (februar 2015). "Mechanisms of retinoic acid signalling and its roles in organ and limb development". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 16 (2): 110–23. doi:10.1038/nrm3932. PMC 4636111. PMID 25560970.
- ^ Rhinn M, Dollé P (mart 2012). "Retinoic acid signalling during development". Development. 139 (5): 843–58. doi:10.1242/dev.065938. PMID 22318625.