GLC1A
Miocilin glukokortikoidnog odgovora inducibilne trabekulske mreže (TIGR), znan i kao MYOC, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom MYOC sa hromosoma 1.[5][6] Mutacije u MYOC su glavni uzrok glaukoma.
Lokacija gena
urediCitogenetička lokacija ljudskog MYOC gen je na dugom (q) kraku hromosoma 1, konkretno na poziciji 24.3 (1q24.3).[7] Molekulska lokacija gena počinje na bp 171,635.417 i završava na bp 171,652.630 hromosoma 1 (Napomena: GRCh38.p12) (assembly).
Obilježja proteina
urediMiocilin je protein težine 55 kDa (504 aminokiselina) i ukupna kiselost je za prvi gen koji je povezan sa primarnim glaukom otvorenog ugla (POAG).[5]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 504 aminokiseline, a molekulska težina 56.972 Da.[8]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRFFCARCCS | FGPEMPAVQL | LLLACLVWDV | GARTAQLRKA | NDQSGRCQYT | ||||
| FSVASPNESS | CPEQSQAMSV | IHNLQRDSST | QRLDLEATKA | RLSSLESLLH | ||||
| QLTLDQAARP | QETQEGLQRE | LGTLRRERDQ | LETQTRELET | AYSNLLRDKS | ||||
| VLEEEKKRLR | QENENLARRL | ESSSQEVARL | RRGQCPQTRD | TARAVPPGSR | ||||
| EVSTWNLDTL | AFQELKSELT | EVPASRILKE | SPSGYLRSGE | GDTGCGELVW | ||||
| VGEPLTLRTA | ETITGKYGVW | MRDPKPTYPY | TQETTWRIDT | VGTDVRQVFE | ||||
| YDLISQFMQG | YPSKVHILPR | PLESTGAVVY | SGSLYFQGAE | SRTVIRYELN | ||||
| TETVKAEKEI | PGAGYHGQFP | YSWGGYTDID | LAVDEAGLWV | IYSTDEAKGA | ||||
| IVLSKLNPEN | LELEQTWETN | IRKQSVANAF | IICGTLYTVS | SYTSADATVN | ||||
| FAYDTGTGIS | KTLTIPFKNR | YKYSSMIDYN | PLEKKLFAWD | NLNMVTYDIK | ||||
| LSKM |
Proteinska struktura
urediProtein se sastoji od dva preklopna domena, domen sličan leucinskom zatvaraču na N-terminalu i domen nalik olfaktomedinu na C-terminalu. |Poznato je da domen na N-terminalu ima 77,6% homologije sa miozinskim teškim lancem Dictyostelium discoideum i 25% homologije sa teškim lancem srčanog β-miozina.[6][9] Gen kodira putem tri različita egzona, od kojih se svaki sastoji od različitih strukturnih i funkcionalnih domena.[10]
N-terminal kodiran je egzonom 1 i sadrži leucinski zatvarač, strukturni motiv koji se sastoji od 50 aminokiselinskih ostataka (117–169 aminokiselina),[9] a motiv je na α-heliku, koji pojačava vezivanje proteina. Naziv domena nastaje zbog pojave leucina, a arginin se periodično ponavlja na α-heliksu.[9][10] Leucinska rajsferšlus domena također sadrži miocilin-miocilin interakcije između aminokiselinskih ostataka 117-166.[11] Egzon 2 kodira centralni region proteina na aminokiselinskim ostacima 203–245; međutim, u ovoj regiji nisu pronađeni strukturni ili funkcionalni domeni. Egzon 3 kodira C-terminal miocilina i otkriveno je da sadrži domen sličan olfaktomedinu.[12] Olfaktomedin je protein vanćelijskog matriksa bez definirane uloge, ali se u izobilju nalazi u olfaktornom neuroepitelu.[12] U proteinu miocilina, domen se sastoji od jednr disulfidne veze koja povezuje dva cisteinska ostatka (245 i 433 aminokiseline).[13]
Lokalizacija proteina
urediMiocilin je specifično lociran u cilijarnom korijenu i baznom tijelu koje se povezuje sa cilijama fotoreceptorskih ćelija u grubpm endoplazmatskom retikulumu. Unutarćelijski raspoređeni protein se obrađuje u endoplazmatskom retikulumu (ER) i izlučuje se u staklasto tijelo.[14] Unosi se samo u trabekulsku mrežu mitohondrija. U vanćelijskom prostoru, pojavljuje se u ćelijama trabekulne mreže, neuobičajenim mehanizmom koji je povezan sa vezikulama sličnim egzosomima. Miocilin nalazi se u Golgijevom aparatu fibroblasta rožnjače i endotelnim ćelijama Schlemmovog kanala.[15][16]
Prerfada proteina
urediNekoliko izoformi nastaje zbog posttranslacijskih modifikacija prerada uključujući glikozilaciju i palmitoilaciju.[17] Gen se podvrgava N-glikozilaciji na Asn-Glu-Ser mjestu (57–59 aminokiselina) i O-glikozilaciji u cijelom proteinu na Ser-Pro, Pro-Ser, Thr-Xaa-Xaa-Pro, Ser-Xaa- Xaa-Xaa-Pro mjesta.[17][18]
Miocilin takođe prolazi kroz proteolitsko cijepanje u endoplazmatskom retikulumu na ostatku Arg-226. Proces cijepanja je ovisan od kalcija i rezultira dva fragmenta.[19] Jedan fragment sadrži C-terminalni domen sličan olfaktomedinu (35 kDa), a drugi N-terminalni domen sličnan leucinu (20 kDa).[10][19]
Funkcija
urediMYOC kodira protein miocilin. Precizna funkcija miocilina nije poznata, ali se normalno izlučuje u očnu vodicu oka. Mutacije MYOC, koje uzrokuju akumulaciju miocilina u ćelijama trabekulske mreže, čest su uzrok glaukoma. Većina MYOC mutacija identificiranih kod pacijenata s glaukomom je heterozigotna i ograničena je na domen olfaktomedina, koji je kodiran egzonom 3.[9]
Vjeruje se da miocilin ima ulogu u citoskeletnoj funkciji. MYOC se eksprimira u mnogim očnim tkivima, uključujući trabekulsku mrežu, a otkriveno je da je ta mreža odgovora glukokortikoid-inducibilnog proteina (TIGR). Trabekulska mreža je specijalizovano očno tkivo neophodno za regulaciju unutaročnog pritiska, a mutacije u MYOC su identifikovane kao uzrok nasljednog juvenilnog početka glaukoma otvorenog ugla.[20]
Naučna istraživanja su otkrila da je funkcija miocilina povezana s drugim proteinima, što ga čini dijelom proteinskog kompleksa. Izoforma proteina citohrom P450, 1B1 (CYP1B1) pokazala je interakciju sa miocilinom. CYP1B1 se također nalazi u nekoliko struktura pa oko uključujući trabekulskuu mrežu i cilijarno tijelo.[21]
Mutacije i povezane bolestima
urediPrijavljeno je da se različite mutacije u genu MYOC povezuju sa glaukomom 1, glaukomom otvorenog ugla (GLC1A) i glaukomom 3, primarnim kongenitalnim (GLC3A).
Glaukom 1 otvorenog ugla (GLC1A)
urediGlaukom 1 je oblik primarnog glaukoma otvorenog ugla (POAG), koji se karakteriše na osnovu specifičnog obrasca defekata u optičkom nervu, uzrokujući na taj način defekte vida.[5][22] Bolest uzrokuje da ugao u prednjoj očnoj komori ostane otvoren, što zauzvrat uzrokuje povećanje unutaročnog pritiska. Iako je povećanje tog pritiska glavni faktor za glaukom, bolest se može javiti nezavisno od njega.[22] Nadalje, oštećenje optičkog živca je klasifikovano kao ireverzibilno jer simptomi bolesti nisu očigledni (asimptomski) sve do posljednjih stadija.[22]
Primarni kongenitalni glaukom 3 (GLC3A)
urediGlaukom 3 nastaje zbog mutacija u različitim genetskim lokusima "MYOC". Ova mutacija doprinosi GLC3A kroz digensko nasljeđivanje s CYP1B1 proteinom.[21] Mutacija dovodi do autosomno recesivnog oblika primarnog kongenitalnog glaukoma (PCG). Bolest počinje pri rođenju ili u ranom djetinjstvu, zbog povećanja unutaročnog pritiska, velikih očnih globusa (buftalmus) i edema rožnjača. Napredovanje bolesti uzrokuje defekte trabekulne mreže i ugla prednje komore oka koji sprečavaju drenažu iz očne vodice.[21]
Ukupna učestalost mutacija koje izazivaju bolest u MYOC-u u različitim rasama[23]:
| Populacija | Učestalost (%) |
| Afrikanci | 4,44 |
| Azijati | 3,30 |
| Evropljani | 3,86 |
Clinical significance
urediMYOC sadrži signalnu sekvencu za sekreciju i izlučuje se u očnu vodicu, putem trabekulne mreže. Mutacije u MYOC nalaze se u 4% primarnog glaukoma otvorenog ugla s početkom u odraslih i >10% primarnog glaukoma otvorenog ugla kod juvenilnog početka. Prekomjerna ili nedovoljna ekspresija MYOC ne uzrokuje glaukom. Međutim, gen MYOC također sadrži signalnu sekvencu, koja inače nije funkcionalna, a usmjerava unutarćelijske proteine na peroksisome. Mutacije povezane s glaukomom aktiviraju tu signalnu sekvencu i usmjeravaju miocilin na peroksisome, gdje se akumuliraju u ćeliji, umjesto da se luče. Čini se da su smanjeno lučenje i povećana akumulacija početni koraci u glaukomu povezanom s miocilinom.[24]
Studija koja koristi iterativni pristup baziran na džepu i sličnosti liganda virtuelnom skriningu liganda predviđa vezivanje malih molekula za domen olfaktomedina ljudskog miocilina. Predviđanja su naknadno procijenjena diferencijalnom skenirajućom fluorimetrijom.[25]
Interakcije
urediPokazalo se da MYOC ima reakcije sa sljedećim proteinima:[17][26][27]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000034971 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026697 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c Stone EM, Fingert JH, Alward WL, Nguyen TD, Polansky JR, Sunden SL, et al. (januar 1997). "Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma". Science. 275 (5300): 668–70. doi:10.1126/science.275.5300.668. PMID 9005853. S2CID 46810363.
- ^ a b Kubota R, Noda S, Wang Y, Minoshima S, Asakawa S, Kudoh J, et al. (maj 1997). "A novel myosin-like protein (myocilin) expressed in the connecting cilium of the photoreceptor: molecular cloning, tissue expression, and chromosomal mapping". Genomics. 41 (3): 360–9. doi:10.1006/geno.1997.4682. PMID 9169133.
- ^ "MYOC myocilin [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 8. 11. 2018.
- ^ "UniProt, Q99972" (jezik: en.). Pristupljeno 11. 12. 2021.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
- ^ a b c d Ortego J, Escribano J, Coca-Prados M (august 1997). "Cloning and characterization of subtracted cDNAs from a human ciliary body library encoding TIGR, a protein involved in juvenile open angle glaucoma with homology to myosin and olfactomedin". FEBS Letters. 413 (2): 349–53. doi:10.1016/S0014-5793(97)00934-4. PMID 9280311. S2CID 45445865.
- ^ a b c Aroca-Aguilar JD, Sánchez-Sánchez F, Ghosh S, Coca-Prados M, Escribano J (juni 2005). "Myocilin mutations causing glaucoma inhibit the intracellular endoproteolytic cleavage of myocilin between amino acids Arg226 and Ile227". The Journal of Biological Chemistry. 280 (22): 21043–51. doi:10.1074/jbc.m501340200. PMID 15795224.
- ^ Fautsch MP, Vrabel AM, Johnson DH (juni 2006). "Characterization of the Felix domesticus (cat) glaucoma-associated protein myocilin". Experimental Eye Research. 82 (6): 1037–45. doi:10.1016/j.exer.2005.08.023. PMID 16289048.
- ^ a b Bal RS, Anholt RR (februar 1993). "Formation of the extracellular mucous matrix of olfactory neuroepithelium: identification of partially glycosylated and nonglycosylated precursors of olfactomedin". Biochemistry. 32 (4): 1047–53. doi:10.1021/bi00055a008. PMID 8424933.
- ^ Nagy I, Trexler M, Patthy L (mart 2003). "Expression and characterization of the olfactomedin domain of human myocilin". Biochemical and Biophysical Research Communications. 302 (3): 554–61. doi:10.1016/s0006-291x(03)00198-0. PMID 12615070.
- ^ Caballero M, Rowlette LL, Borrás T (novembar 2000). "Altered secretion of a TIGR/MYOC mutant lacking the olfactomedin domain". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 1502 (3): 447–60. doi:10.1016/s0925-4439(00)00068-5. PMID 11068187.
- ^ Gong G, Kosoko-Lasaki O, Haynatzki GR, Wilson MR (april 2004). "Genetic dissection of myocilin glaucoma". Human Molecular Genetics. 13 Spec No 1 (9): R91-102. doi:10.1093/hmg/ddh120. PMID 14764620.
- ^ Severs NJ (novembar 1981). "Localization of cholesterol in the Golgi apparatus of cardiac muscle cells". Experientia. 37 (11): 1195–8. doi:10.1007/bf01989915. PMID 7319008. S2CID 19829695.
- ^ a b c Nguyen TD, Chen P, Huang WD, Chen H, Johnson D, Polansky JR (mart 1998). "Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related glycoprotein cloned from glucocorticoid-induced trabecular meshwork cells". The Journal of Biological Chemistry. 273 (11): 6341–50. doi:10.1074/jbc.273.11.6341. PMID 9497363.
- ^ Joe MK, Sohn S, Kim TE, Im JE, Choi YR, Kee C (maj 2011). "Analysis of glucocorticoid-induced MYOC expression in human trabecular meshwork cells". Vision Research. 51 (9): 1033–8. doi:10.1016/j.visres.2011.02.014. PMID 21334360. S2CID 15094219.
- ^ a b Sánchez-Sánchez F, Martínez-Redondo F, Aroca-Aguilar JD, Coca-Prados M, Escribano J (septembar 2007). "Characterization of the intracellular proteolytic cleavage of myocilin and identification of calpain II as a myocilin-processing protease". The Journal of Biological Chemistry. 282 (38): 27810–24. doi:10.1074/jbc.m609608200. PMID 17650508.
- ^ "Entrez Gene: MYOC myocilin, trabecular meshwork inducible glucocorticoid response".
- ^ a b c Kaur K, Reddy AB, Mukhopadhyay A, Mandal AK, Hasnain SE, Ray K, Thomas R, Balasubramanian D, Chakrabarti S (april 2005). "Myocilin gene implicated in primary congenital glaucoma". Clinical Genetics. 67 (4): 335–40. doi:10.1111/j.1399-0004.2005.00411.x. PMID 15733270. S2CID 19577329.
- ^ a b c Adam MF, Belmouden A, Binisti P, Brézin AP, Valtot F, Béchetoille A, Dascotte JC, Copin B, Gomez L, Chaventré A, Bach JF, Garchon HJ (novembar 1997). "Recurrent mutations in a single exon encoding the evolutionarily conserved olfactomedin-homology domain of TIGR in familial open-angle glaucoma". Human Molecular Genetics. 6 (12): 2091–7. doi:10.1093/hmg/6.12.2091. PMID 9328473.
- ^ Hodapp, Elizabeth (5. 12. 2012). "Faculty of 1000 evaluation for Myocilin polymorphisms and primary open-angle glaucoma: a systematic review and meta-analysis". doi:10.3410/f.717961970.793466645. journal zahtijeva
|journal=(pomoć) - ^ Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, Alward WL (mart 2009). "Primary open-angle glaucoma". The New England Journal of Medicine. 360 (11): 1113–24. doi:10.1056/NEJMra0804630. PMC 3700399. PMID 19279343.
- ^ Srinivasan B, Tonddast-Navaei S, Skolnick J (septembar 2017). "Pocket detection and interaction-weighted ligand-similarity search yields novel high-affinity binders for Myocilin-OLF, a protein implicated in glaucoma". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 27 (17): 4133–4139. doi:10.1016/j.bmcl.2017.07.035. PMC 5568477. PMID 28739043.
- ^ Torrado M, Trivedi R, Zinovieva R, Karavanova I, Tomarev SI (maj 2002). "Optimedin: a novel olfactomedin-related protein that interacts with myocilin". Human Molecular Genetics. 11 (11): 1291–301. doi:10.1093/hmg/11.11.1291. PMID 12019210.
- ^ Polansky JR, Fauss DJ, Zimmerman CC (juni 2000). "Regulation of TIGR/MYOC gene expression in human trabecular meshwork cells". Eye. 14 ( Pt 3B) (3b): 503–14. doi:10.1038/eye.2000.137. PMID 11026980.
Dopunska literatura
uredi- Fingert JH, Stone EM, Sheffield VC, Alward WL (2003). "Myocilin glaucoma". Survey of Ophthalmology. 47 (6): 547–61. doi:10.1016/S0039-6257(02)00353-3. PMID 12504739.
- Polansky JR (decembar 2003). "Current perspectives on the TIGR/MYOC gene (Myocilin) and glaucoma". Ophthalmology Clinics of North America. 16 (4): 515–27, v–vi. doi:10.1016/S0896-1549(03)00068-3. PMID 14740993.
- Coca-Prados M, Escribano J (maj 2007). "New perspectives in aqueous humor secretion and in glaucoma: the ciliary body as a multifunctional neuroendocrine gland". Progress in Retinal and Eye Research. 26 (3): 239–62. doi:10.1016/j.preteyeres.2007.01.002. PMID 17321191. S2CID 2706077.