EGLN1
Hipoksijski-inducibilni faktor prolil-hidroksilaze 2 (HIF-PH2) ili protein 2 sa prolil-hidroksilaznim domenom (PHD2), znan i kao Egl homolog dedvet, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom EGLN1 sa hromosoma 1.[5][6][7][8] PHD2 je α-ketoglutarat/2-oksoglutarat zavisna hidroksilaza, natporodica proteina koji ne sadrži gvožđe. Kod ljudi, PHD2 je jedan od tri izoforma hipoksija-inducibilnog faktora prolin-dioksigenaze, koja je također poznata kao HIF prolil-hidroksilaza.
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 426 aminokiselina, a molekulska težina 46.021 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MANDSGGPGG | PSPSERDRQY | CELCGKMENL | LRCSRCRSSF | YCCKEHQRQD | ||||
| WKKHKLVCQG | SEGALGHGVG | PHQHSGPAPP | AAVPPPRAGA | REPRKAAARR | ||||
| DNASGDAAKG | KVKAKPPADP | AAAASPCRAA | AGGQGSAVAA | EAEPGKEEPP | ||||
| ARSSLFQEKA | NLYPPSNTPG | DALSPGGGLR | PNGQTKPLPA | LKLALEYIVP | ||||
| CMNKHGICVV | DDFLGKETGQ | QIGDEVRALH | DTGKFTDGQL | VSQKSDSSKD | ||||
| IRGDKITWIE | GKEPGCETIG | LLMSSMDDLI | RHCNGKLGSY | KINGRTKAMV | ||||
| ACYPGNGTGY | VRHVDNPNGD | GRCVTCIYYL | NKDWDAKVSG | GILRIFPEGK | ||||
| AQFADIEPKF | DRLLFFWSDR | RNPHEVQPAY | ATRYAITVWY | FDADERARAK | ||||
| VKYLTGEKGV | RVELNKPSDS | VGKDVF |
Struktura
uredi
PHD2 je enzim od 46 kDa koji se sastoji od N-terminalnog domena, homolognog domena MYND cinkovom prstu i C-terminalnog domena homolognog 2-oksoglutarat dioksigenazi. Katalitski domen sastoji se od dvolančanog β-heliksnog jezgra koje je stabilizirano sa tri α-heliksa spakovana duž glavnog β-lista.[10] Aktivno mjesto, koje se nalazi u džepu između β-listova, helatira gvožđe(II) koordinacijom histidina i aspartata. 2-oksoglutarat istiskuje molekulu vode da bi se vezao i gvožđe.[11] Aktivno mjesto obloženo je hidrofobnim ostacima, vjerovatno zato što su takvi ostaci manje podložni potencijalnim oksidativnim oštećenjima reaktivnim vrstama kisika koje ističu iz centra gvožđa.[10]
PHD2 katalizira hidroksilaciju dva mjesta na HIF-α, koja se nazivaju N-terminalni domen razgradnje zavisan od kisika (ostaci 395-413, NODD) i C-terminalni domen razgradnje zavisan od kisika (ostaci 556-574, CODD).[12][13] Ova dva HIF supstrata obično su predstavljena peptidima dugim 19-aminokiselinskim sekvencama u eksperimentima "in vitro".[14] Rendgenska kristalografija i NMR spektroskopija su pokazali da se oba peptida vezuju za isto mjesto vezivanja na PHD2, u rascjepu na površini PHD2.[11][15] Inducirano uklapanje mehanizam je naznačen iz strukture, u kojoj ostaci 237-254 usvajaju konformaciju zatvorene petlje, dok u strukturi bez CODD ili NODD, isti ostaci imaju otvorenu konformaciju poput prsta.[11][15] Takva konformacijska promjena potvrđena je NMR spektroskopijom,[15] rentgenskom kristalografijom[11][15] i proračunima molekulske dinamike.[16] Nedavna studija pronašla je drugo mjesto vezivanja peptida na PHD2, iako se čini da vezivanje peptida za ovo alternativno mjesto nije uticalo na katalitsku aktivnost enzima.[17] Potrebne su daljnje studije kako bi se u potpunosti razumio biološki značaj ovog drugog mjesta vezivanja peptida.
Enzim ima visok afinitet za gvožđe(II) i 2-oksoglutarat (također poznat kao α-ketoglutarat), i sa ovim faktorima formira dugovječni kompleks.[18] Predloženo je da koncentracije kosupstrata i gvožđa podstiču HIF hidroksilaze da reaguju na odgovarajući "hipoksijski prozor" za određeni tip ćelije ili tkiva.[19] Studije su otkrile da PHD2 ima KM za dioksigen malo iznad svoje atmosferske koncentracije, a PHD2 se smatra najvažnijim senzorom ćelijskog status< kisika.[20]
Hipoksijski odgocvor
urediHIF-1α je sveprisutan, konstitutivno sintetiziran transkripcijski faktor, odgovoran za povećanje ekspresije gena uključenih u ćelijski odgovor na hipoksiju. Ovi genski proizvodi mogu uključivati proteine kao što su glikolitski enzimi i angiogeni faktori rasta.[21] Kod normoksije, podjedinice HIF alfa su označene za degradacije ubikvitin-proteasomskim putem hidroksilacija prolina-564 i prolina-402 putem PHD2. Hidroksilacija prolila je kritična za promociju pVHL vezivanja za HIF, koji cilja HIF za poliubikvitilaciju.[8]
Mehanizam
urediEnzim uključuje jedan atom kisika iz diokisika u hidroksilirani proizvod i jedan atom kisika u sukcinatnom koproizvod.[22] Njegove interakcije sa HIF-1α oslanjaju se na regiju mobilne petlje, koja pomaže da se zatvori mjesto hidroksilacije i u stabilizaciji vezivanja gvožđa i 2-oksiglutarata.[11] A također je predložena i regulacija mehanizma povratnih informacija koji uključuje zamjenu HIF-1α hidroksiliranim HIF-1α, kada je 2-oksoglutarat ograničavajući.[23]
_reaction_scheme.png)
Biološka uloga i klinički značaj
urediPHD2 je primarni regulator stabilnog stanja nivoa HIF-1α u ćeliji. PHD2 genski nokdaun je pokazao povećane nivoe HIF-1α pod normoksijom, i povećanje jedarne akumulacije HIF-1α i transkripcije zavisne od HIF. Akumulacija HIF-1α u stabilnom stanju ovisila je o količini utišavanja PHD-a na koju je uticala siRNK u HeLa ćelijama i nizu drugih ljudskih ćelijskih linija.[8]
Međutim, iako se čini da PHD2 smanjuje regulaciju HIF-1α, a time i tumorigenezu, postoje sugestije o paradoksalnoj ulozi PHD2 u proliferaciji tumora. Naprimjer, jedna studija na životinjama pokazala je smanjenje tumora kod miševa s nedostatkom PHD2, aktivacijom antiproliferativne TGF-β signalizacije.[24] Ostali modeli in vivo pokazali su aktivnost supresije tumora za PHD2 kod karcinoma gušterače, kao i raka jetre.[25][26] Studija na 121 pacijentu otkrila je PHD2 kao jak prognostički marker za karcinom želuca, s PHD2 negativnim pacijentima koji imaju skraćeno preživljavanje u poređenju sa PHD2 pozitivnim.[27]
Nedavne studije asocijacija na genomu sugerirale su da EGLN1 može biti uključen u fenotip niskog hematokrita koji pokazuje tibetska populacija i stoga EGLN1 može imati ulogu u nasljednoj adaptaciji ove populacije da živi pri velikim nadmorskim visinama.[28]
Kao terapeutski cilj
urediVažna uloga HIF-a kao homeostatskog medijatora implicira PHD2 kao terapeutsku metu za niz poremećaja u vezi sa angiogenezom, eritropoezom i ćelijskom proliferacijom. Postojao je interes i za pojačavanje i za inhibiciju aktivnosti PHD2.[21] Naprimjer, metilselenocisteinska (MSC) inhibicija HIF-1α dovela je do inhibicije rasta tumora u karcinomu bubrežnih ćelija na način ovisan o PHD-u. Smatra se da se ovaj fenomen oslanja na PHD-stabilizaciju, ali mehanistički detalji ovog procesa još nisu istraženi.[29] S druge strane, pregledi malih molekula helatora otkrili su hidroksipirone i hidroksipiridone kao potencijalne inhibitore za PHD2.[30] Nedavno je otkriveno da su dihidropirazoli, male molekule na bazi triazola, moćni inhibitori PHD2 koji su aktivni i in vitro i in vivo.[31] Također razvijeni su supstratni analogni peptidi za inhibitornu selektivnost PHD2 u odnosu na faktor koji inhibira HIF (FIH), za koji neki drugi PHD-inhibitori pokazuju preklapajuću specifičnost.[32] Plinotransmiteri, uključujući ugljik-monoksid i dušik-oksid,[33][34] također su inhibitori PHD2, tako što se takmiče sa molekulskim kisikom za vezivanje na aktivnom mjestu iona Fe(II).
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000135766 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031987 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Dupuy D, Aubert I, Duperat VG, Petit J, Taine L, Stef M, Bloch B, Arveiler B (Nov 2000). "Mapping, characterization, and expression analysis of the SM-20 human homologue, c1orf12, and identification of a novel related gene, SCAND2". Genomics. 69 (3): 348–54. doi:10.1006/geno.2000.6343. PMID 11056053.
- ^ Taylor MS (2001). "Characterization and comparative analysis of the EGLN gene family". Gene. 275 (1): 125–32. doi:10.1016/S0378-1119(01)00633-3. PMID 11574160.
- ^ "Entrez Gene: EGLN1 egl nine homolog 1 (C. elegans)".
- ^ a b c Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (Aug 2003). "HIF prolyl-hydroxylase 2 is the key oxygen sensor setting low steady-state levels of HIF-1α in normoxia". The EMBO Journal. 22 (16): 4082–4090. doi:10.1093/emboj/cdg392. PMC 175782. PMID 12912907.
- ^ "UniProt, Q9GZT9" (jezik: en.). Pristupljeno 10. 12. 2021.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
- ^ a b McDonough M, Li V, Flashman E, Chowdhury R, Mohr C, Liénard ZJ, Oldham N, Clifton I, Lewis J, McNeill L, Kurzeja R, Hewitson K, Yang E, Jordan S, Syed R, Schofield C (Jun 2006). "Cellular oxygen sensing: Crystal structure of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase (PHD2)". Proc Natl Acad Sci USA. 103 (26): 9814–9. Bibcode:2006PNAS..103.9814M. doi:10.1073/pnas.0601283103. PMC 1502536. PMID 16782814.
- ^ a b c d e Chowdhury R, McDonough M, Mecinović J, Loenarz C, Flashman E, Hewitson K, Domene C, Schofield C (Jul 2009). "Structural basis for binding of hypoxia-inducible factor to the oxygen-sensing prolyl hydroxylases". Structure. 17 (7): 981–9. doi:10.1016/j.str.2009.06.002. PMID 19604478.
- ^ Illingworth CJ, Loenarz C, Schofield CJ, Domene C (Aug 2010). "Chemical basis for the selectivity of the von Hippel Lindau tumor suppressor pVHL for prolyl-hydroxylated HIF-1α". Biochemistry. 49 (32): 6936–6944. doi:10.1021/bi100358t. PMID 20695530.
- ^ Abboud MI, Chowdhury R, Leung IK, Lippl K, Loenarz C, Claridge TD, Schofield CJ (Aug 2018). "Studies on the Substrate Selectivity of the Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase 2 Catalytic Domain". ChemBioChem. 19 (21): 2262–2267. doi:10.1002/cbic.201800246. hdl:11343/261073. PMID 30144273. S2CID 52078684.
- ^ Flashman E, Bagg EA, Chowdhury R, Mecinović J, Loenarz C, McDonough MA, Hewitson KS, Schofield CJ (Feb 2008). "Kinetic rationale for selectivity toward N- and C-terminal oxygen-dependent degradation domain substrates mediated by a loop region of hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylases". J Biol Chem. 283 (7): 3808–3815. doi:10.1074/jbc.M707411200. PMID 18063574.
- ^ a b c d Chowdhury R, Leung IK, Tian YM, Abboud MI, Ge W, Domene C, Cantrelle FX, Landrieu I, Hardy AP, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Claridge TD, Schofield CJ (Aug 2016). "Structural basis for oxygen degradation domain selectivity of the HIF prolyl hydroxylases". Nat Commun. 7: 12673. Bibcode:2016NatCo...712673C. doi:10.1038/ncomms12673. PMC 5007464. PMID 27561929.
- ^ Wick CR, Lanig H, Jäger CM, Burzlaff N, Clark T (Nov 2012). "Structural insight into the prolyl hydroxylase PHD2: a molecular dynamics and DFT study". Eur J Inorg Chem. 2012 (31): 4973–4985. doi:10.1002/ejic.201200391.
- ^ McAllister TE, Yeh TL, Abboud MI, Leung IK, Hookway ES, King ON, Bhushan B, Williams ST, Hopkinson RJ, Muenzel M, Loik ND, Chowdhury R, Oppermann U, Claridge TD, Goto Y, Suga H, Schofield CJ, Kawamura A (2018). "Non-competitive cyclic peptides for targeting enzyme-substrate complexes". Chem Sci. 9 (20): 4569–4578. doi:10.1039/C8SC00286J. PMC 5969509. PMID 29899950.
- ^ McNeill L, Flashman E, Buck M, Hewitson K, Clifton I, Jeschke G, Claridge T, Ehrismann D, Oldham N, Schofield C (Oct 2005). "Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase 2 has a high affinity for ferrous iron and 2-oxoglutarate". Mol. Biosyst. 1 (4): 321–4. doi:10.1039/b511249b. PMID 16880998.
- ^ Ehrismann D, Flashman E, Genn DN, Mathioudakis N, Hewitson KS, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jan 2007). "Studies on the activity of the hypoxia-inducible-factor hydroxylases using an oxygen consumption assay". Biochem. J. 401 (1): 227–34. doi:10.1042/BJ20061151. PMC 1698668. PMID 16952279.
- ^ Hirsilä M, Koivunen P, Günzler V, Kivirikko KI, Myllyharju J (Aug 2003). "Characterization of the human prolyl 4-hydroxylases that modify the hypoxia-inducible factor". J. Biol. Chem. 278 (33): 30772–80. doi:10.1074/jbc.M304982200. PMID 12788921.
- ^ a b William C, Nicholls L, Ratcliffe P, Pugh C, Maxwell P (2004). "The prolyl hydroxylase enzymes that act as oxygen sensors regulating destruction of hypoxia-inducible factor α". Advan. Enzyme Regul. 44: 75–92. doi:10.1016/j.advenzreg.2003.11.017. PMID 15581484.
- ^ McNeill LA, Hewitson KS, Gleadle JM, Horsfall LE, Oldham NJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jun 2002). "The use of dioxygen by HIF prolyl hydroxylase (PHD1)". Bioorg. Med. Chem. 12 (12): 1547–50. doi:10.1016/S0960-894X(02)00219-6. PMID 12039559.
- ^ Abboud MI, McAllister TE, Leung IKH, Chowdhury R, Jorgensen C, Domene C, Mecinović J, Lippl K, Hancock RL, Hopkinson RJ, Kawamura A, Claridge TDW, Schofield CJ (Mar 2018). "2-Oxoglutarate regulates binding of hydroxylated hypoxia-inducible factor to prolyl hydroxylase domain 2". Chem. Commun. 54 (25): 3130–3133. doi:10.1039/C8CC00387D. PMC 5885369. PMID 29522057.CS1 održavanje: upotreba parametra authors (link)
- ^ Ameln AK, Muschter A, Mamlouk S, Kalucka J, Prade I, Franke K, Rezaei M, Poitz DM, Breier G, Wielockx B (maj 2011). "Inhibition of HIF prolyl hydroxylase-2 blocks tumor growth in mice through the antiproliferative activity of TGFβ". Cancer Res. 71 (9): 3306–16. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3838. PMID 21436457.
- ^ Su Y, Loos M, Giese N, Metzen E, Büchler MW, Friess H, Kornberg A, Büchler P (Feb 2012). "Prolyl hydroxylase-2 (PHD2) exerts tumor-suppressive activity in pancreatic cancer". Cancer. 118 (4): 960–72. doi:10.1002/cncr.26344. PMID 21792862. S2CID 24482234.
- ^ Heindryckx F, Kuchnio A, Casteleyn C, Coulon S, Olievier K, Colle I, Geerts A, Libbrecht L, Carmeliet P, Van Vlierberghe H (Jul 2012). "Effect of prolyl hydroxylase domain-2 haplodeficiency on the hepatocarcinogenesis in mice". J. Hepatol. 57 (1): 61–8. doi:10.1016/j.jhep.2012.02.021. PMID 22420978.
- ^ Kamphues C, Wittschieber D, Klauschen F, Kasajima A, Dietel M, Schmidt SC, Glanemann M, Bahra M, Neuhaus P, Weichert W, Stenzinger A (Jan 2012). "Prolyl hydroxylase domain 2 protein is a strong prognostic marker in human gastric cancer". Pathobiology. 79 (1): 11–17. doi:10.1159/000330170. PMID 22236543.
- ^ Simonson TS, Yang Y, Huff CD, Yun H, Qin G, Witherspoon DJ, Bai Z, Lorenzo FR, Xing J, Jorde LB, Prchal JT, Ge R (Jul 2010). "Genetic evidence for high-altitude adaptation in Tibet". Science. 329 (5987): 72–5. Bibcode:2010Sci...329...72S. doi:10.1126/science.1189406. PMID 20466884. S2CID 45471238.
- ^ Chintala S, Najrana T, Toth K, Cao S, Durrani F, Pili R, Rustum Y (2012). "Prolyl hydroxylase 2 dependent and Von-Hippel-Lindau independent degradation of hypoxia-inducible factor 1 and 2 alpha by selenium in clear cell renal cell carcinoma leads to tumor growth inhibition". BMC Cancer. 12: 293. doi:10.1186/1471-2407-12-293. PMC 3466155. PMID 22804960.
- ^ Flagg SC, Martin CB, Taabazuing CY, Holmes BE, Knapp MJ (Aug 2012). "Screening chelating inhibitors of HIF-prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2) and factor inhibiting HIF (FIH)". J. Inorg. Biochem. 113: 25–30. doi:10.1016/j.jinorgbio.2012.03.002. PMC 3525482. PMID 22687491.
- ^ Chan MC, Atasoylu O, Hodson E, Tumber A, Leung IK, Chowdhury R, Gómez-Pérez V, Demetriades M, Rydzik AM, Holt-Martyn J, Tian YM, Bishop T, Claridge TD, Kawamura A, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Schofield CJ (Jul 2015). "Potent and Selective Triazole-Based Inhibitors of the Hypoxia-Inducible Factor Prolyl-Hydroxylases with Activity in the Murine Brain". PLOS ONE. 6 (10): e0132004. Bibcode:2015PLoSO..1032004C. doi:10.1371/journal.pone.0132004. PMC 4492579. PMID 26147748.
- ^ Kwon HS, Choi YK, Kim JW, Park YK, Yang EG, Ahn DR (Jul 2011). "Inhibition of a prolyl hydroxylase domain (PHD) by substrate analog peptides". Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (14): 4325–8. doi:10.1016/j.bmcl.2011.05.050. PMID 21665470.
- ^ Metzen E, Zhou J, Jelkmann W, Fandrey J, Brüne B (august 2003). "Nitric Oxide Impairs Normoxic Degradation of HIF-1α by Inhibition of Prolyl Hydroxylases". Molecular Biology of the Cell. 14 (8): 3470–3481. doi:10.1091/mbc.E02-12-0791. PMC 181582. PMID 12925778.
- ^ Berchner-Pfannschmidt U, Yamac H, Trinidad B, Fandrey J (januar 2007). "Nitric oxide modulates oxygen sensing by hypoxia-inducible factor 1-dependent induction of prolyl hydroxylase 2". Journal of Biological Chemistry. 282 (3): 1788–1796. doi:10.1074/jbc.M607065200. PMID 17060326.
Dopunska literatura
uredi- Semenza GL (2001). "HIF-1, O(2), and the 3 PHDs: how animal cells signal hypoxia to the nucleus". Cell. 107 (1): 1–3. doi:10.1016/S0092-8674(01)00518-9. PMID 11595178. S2CID 14922615.
- Wax SD, Tsao L, Lieb ME, et al. (1996). "SM-20 is a novel 40-kd protein whose expression in the arterial wall is restricted to smooth muscle". Lab. Invest. 74 (4): 797–808. PMID 8606489.
- Taylor MS (2001). "Characterization and comparative analysis of the EGLN gene family". Gene. 275 (1): 125–32. doi:10.1016/S0378-1119(01)00633-3. PMID 11574160.
- Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, et al. (2001). "C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation". Cell. 107 (1): 43–54. doi:10.1016/S0092-8674(01)00507-4. PMID 11595184. S2CID 18372306.
- Oehme F, Ellinghaus P, Kolkhof P, et al. (2002). "Overexpression of PH-4, a novel putative proline 4-hydroxylase, modulates activity of hypoxia-inducible transcription factors". Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2): 343–9. doi:10.1016/S0006-291X(02)00862-8. PMID 12163023.
- Ivan M, Haberberger T, Gervasi DC, et al. (2002). "Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21): 13459–64. Bibcode:2002PNAS...9913459I. doi:10.1073/pnas.192342099. PMC 129695. PMID 12351678.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Metzen E, Berchner-Pfannschmidt U, Stengel P, et al. (2003). "Intracellular localisation of human HIF-1 alpha hydroxylases: implications for oxygen sensing". J. Cell Sci. 116 (Pt 7): 1319–26. doi:10.1242/jcs.00318. PMID 12615973.
- Cioffi CL, Liu XQ, Kosinski PA, et al. (2003). "Differential regulation of HIF-1 alpha prolyl-4-hydroxylase genes by hypoxia in human cardiovascular cells". Biochem. Biophys. Res. Commun. 303 (3): 947–53. doi:10.1016/S0006-291X(03)00453-4. PMID 12670503.
- Aprelikova O, Chandramouli GV, Wood M, et al. (2004). "Regulation of HIF prolyl hydroxylases by hypoxia-inducible factors". J. Cell. Biochem. 92 (3): 491–501. doi:10.1002/jcb.20067. PMID 15156561. S2CID 24455956.
- Appelhoff RJ, Tian YM, Raval RR, et al. (2004). "Differential function of the prolyl hydroxylases PHD1, PHD2, and PHD3 in the regulation of hypoxia-inducible factor". J. Biol. Chem. 279 (37): 38458–65. doi:10.1074/jbc.M406026200. PMID 15247232.
- Metzen E, Stiehl DP, Doege K, et al. (2006). "Regulation of the prolyl hydroxylase domain protein 2 (phd2/egln-1) gene: identification of a functional hypoxia-responsive element". Biochem. J. 387 (Pt 3): 711–7. doi:10.1042/BJ20041736. PMC 1135001. PMID 15563275.
- Baek JH, Mahon PC, Oh J, et al. (2005). "OS-9 interacts with hypoxia-inducible factor 1alpha and prolyl hydroxylases to promote oxygen-dependent degradation of HIF-1alpha". Mol. Cell. 17 (4): 503–12. doi:10.1016/j.molcel.2005.01.011. PMID 15721254.
- Ozer A, Wu LC, Bruick RK (2005). "The candidate tumor suppressor ING4 represses activation of the hypoxia inducible factor (HIF)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (21): 7481–6. Bibcode:2005PNAS..102.7481O. doi:10.1073/pnas.0502716102. PMC 1140452. PMID 15897452.
- Choi KO, Lee T, Lee N, et al. (2006). "Inhibition of the catalytic activity of hypoxia-inducible factor-1alpha-prolyl-hydroxylase 2 by a MYND-type zinc finger". Mol. Pharmacol. 68 (6): 1803–9. doi:10.1124/mol.105.015271. PMID 16155211. S2CID 6673747.
- To KK, Huang LE (2006). "SUPPRESSION OF HIF-1α TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY BY THE HIF PROLYL HYDROXYLASE EGLN1". J. Biol. Chem. 280 (45): 38102–7. doi:10.1074/jbc.M504342200. PMC 1307502. PMID 16157596.
- Kato H, Inoue T, Asanoma K, et al. (2006). "Induction of human endometrial cancer cell senescence through modulation of HIF-1alpha activity by EGLN1". Int. J. Cancer. 118 (5): 1144–53. doi:10.1002/ijc.21488. PMID 16161047.
Vanjski linkovi
uredi
