Faktor X

Faktor X, također poznat pod eponimom Stuart–Prowerov faktor, je enzim (EC 3.4.21.6) koagulacijske kaskade. To je serin-endopeptidaza (proteazna grupa S1, PA-klan). Faktor X sintetizira se u jetri i za sintezu zahtijeva vitamin K.

F10
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 1C5M, 1EZQ, 1F0R, 1F0S, 1FAX, 1FJS, 1G2L, 1G2M, 1HCG, 1IOE, 1IQE, 1IQF, 1IQG, 1IQH, 1IQI, 1IQJ, 1IQK, 1IQL, 1IQM, 1IQN, 1KSN, 1LPG, 1LPK, 1LPZ, 1LQD, 1MQ5, 1MQ6, 1NFU, 1NFW, 1NFX, 1NFY, 1P0S, 1V3X, 1WU1, 1XKA, 1XKB, 1Z6E, 2BMG, 2BOH, 2BOK, 2BQ6, 2BQ7, 2BQW, 2CJI, 2D1J, 2EI6, 2EI7, 2EI8, 2FZZ, 2G00, 2GD4, 2H9E, 2J2U, 2J34, 2J38, 2J4I, 2J94, 2J95, 2JKH, 2P16, 2P3F, 2P3T, 2P3U, 2P93, 2P94, 2P95, 2PHB, 2PR3, 2Q1J, 2RA0, 2UWL, 2UWO, 2UWP, 2VH0, 2VH6, 2VVC, 2VVU, 2VVV, 2VWL, 2VWM, 2VWN, 2VWO, 2W26, 2W3I, 2W3K, 2WYG, 2WYJ, 2XBV, 2XBW, 2XBX, 2XBY, 2XC0, 2XC4, 2XC5, 2Y5F, 2Y5G, 2Y5H, 2Y7X, 2Y7Z, 2Y80, 2Y81, 2Y82, 3CEN, 3CS7, 3ENS, 3FFG, 3HPT, 3IIT, 3K9X, 3KL6, 3Q3K, 3SW2, 3TK5, 3TK6, 4A7I, 3KQB, 3KQC, 3KQD, 3KQE, 3LIW, 3M36, 3M37, 4BTI, 4BTT, 4BTU, 4Y6D, 4Y71, 4Y76, 4Y79, 4Y7A, 4Y7B, 4ZHA, 4ZH8, 5K0H
Identifikatori
Aliasi	F10
Vanjski ID-jevi	OMIM: 613872 MGI: 103107 HomoloGene: 30976 GeneCards: F10
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 13 (čovjek) Bend 13q34 Početak 113,122,799 bp Kraj 113,149,529 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 8 (miš) Bend 8 A1.1|8 5.73 cM Početak 13,087,308 bp Kraj 13,106,676 bp
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • calcium ion binding • GO:0070122 peptidase activity • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine • serine-type peptidase activity • serine-type endopeptidase activity • phospholipid binding • hydrolase activity Ćelijska komponenta • endoplasmic reticulum lumen • intrinsic component of external side of plasma membrane • ćelijska membrana • extracellular region • Golgi lumen • Vanćelijsko Biološki proces • Hemostaza • positive regulation of protein kinase B signaling • positive regulation of cell migration • Koagulacija (krv) • Proteoliza • endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport • blood coagulation, extrinsic pathway Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	2159	14058
Ensembl	ENSG00000126218	ENSMUSG00000031444
UniProt	P00742	O88947
RefSeq (mRNK)	NM_000504 NM_001312674 NM_001312675	NM_001242368 NM_007972
RefSeq (bjelančevina)	NP_000495 NP_001299603 NP_001299604	NP_001229297 NP_031998
Lokacija (UCSC)	Chr 13: 113.12 – 113.15 Mb	Chr 8: 13.09 – 13.11 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Faktor X se aktivira, hidrolizom, u faktor Xa i faktorom IX (sa svojim kofaktorom, faktorom VIII u kompleksu poznatom kao unutrašnja tenaza) i faktor VII sa svojim kofaktorom, tkivni faktor (kompleks poznat kao vanjska tenaza). Stoga je prvi član "konačnog zajedničkog puta" ili "trombinskog puta".

Djeluje tako što cijepa protrombin na dva mjesta (veza arg–thr, a zatim arg–ile), što daje aktivni trombin. Ovaj proces je optimizovan kada je faktor Xa kompleksiran sa aktiviranim kofaktorom V u kompleksu protrombinaze.

Faktor Xa inaktivira inhibitor proteaze zavisan od proteina (ZPI), inhibitor serin-proteaze (serpin). Afinitet ovog proteina za faktor Xa je povećan 1.000 puta prisustvom proteina Z, dok mu nije potreban protein Z za inaktivaciju faktora XI. Defekti proteina Z dovode do povećane aktivnosti faktora Xa i sklonosti trombozi.

Poluživot faktora X je 40 – 45 sati.

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 488 aminokiselina, a molekulska težina 54 732 Da.

• C: Cistein
• D: Asparaginska kiselina
• E: Glutaminska kiselina
• F: Fenilalanin
• G: Glicin
• H: Histidin
• I: Izoleucin
• K: Lizin
• L: Leucin
• M: Metionin
• N: Asparagin
• P: Prolin
• Q: Glutamin
• R: Arginin
• S: Serin
• T: Treonin
• V: Valin
• W: Triptofan
• Y: Tirozin

10		20		30		40		50
MGRPLHLVLL		SASLAGLLLL		GESLFIRREQ		ANNILARVTR		ANSFLEEMKK
GHLERECMEE		TCSYEEAREV		FEDSDKTNEF		WNKYKDGDQC		ETSPCQNQGK
CKDGLGEYTC		TCLEGFEGKN		CELFTRKLCS		LDNGDCDQFC		HEEQNSVVCS
CARGYTLADN		GKACIPTGPY		PCGKQTLERR		KRSVAQATSS		SGEAPDSITW
KPYDAADLDP		TENPFDLLDF		NQTQPERGDN		NLTRIVGGQE		CKDGECPWQA
LLINEENEGF		CGGTILSEFY		ILTAAHCLYQ		AKRFKVRVGD		RNTEQEEGGE
AVHEVEVVIK		HNRFTKETYD		FDIAVLRLKT		PITFRMNVAP		ACLPERDWAE
STLMTQKTGI		VSGFGRTHEK		GRQSTRLKML		EVPYVDRNSC		KLSSSFIITQ
NMFCAGYDTK		QEDACQGDSG		GPHVTRFKDT		YFVTGIVSWG		EGCARKGKYG
IYTKVTAFLK		WIDRSMKTRG		LPKAKSHAPE		VITSSPLK

Struktura

Također pogledajte: Faktor IX § Arhitektura domena

Prva kristalna struktura ljudskog faktora Xa deponovana je u maju 1993. Do danas je u proteinskoj banci podataka deponovana 191 kristalna struktura faktora Xa sa različitim inhibitorima. Aktivno mjesto faktora Xa podijeljeno je u četiri poddžepa kao S1, S2, S3 i S4. S1 poddžep određuje glavnu komponentu selektivnosti i vezivanja. S2 poddžep je mali, plitak i nije dobro definiran. Spaja se sa poddžepom S4. S3 poddžep nalazi se na obodu džepa S1 i prilično je izložen rastvaraču. Poddžep S4 ima tri domena vezanja liganda: "hidrofobnu kutiju", "kationsku rupu" i vodeno mjesto. Inhibitori faktora Xa općenito se vežu u konformaciji u obliku slova L, gdje jedna grupa liganda zauzima anionski džep S1, obložen ostacima Asp189, Ser195 i Tyr228, a druga grupa liganda zauzima aromatični džep S4 obložen ostacima Tyr179 i Trp215. Tipski, prilično kruta grupa povezivača premošćuje ova dva mjesta interakcije.

Genetika

Gen za ljudski faktor X nalazi se na hromosomu 13 (13q34).

Uloga u bolesti

Glavni članak: nedostatak faktora X

Urođeni nedostatak faktora X vrlo je rijedak (1:1 000 000), a može se manifestirati epistaksom (krvarenjem iz nosa), hemartrozom (krvarenjem u zglobove) i gastrointestinalnim gubitkom krvi. Osim kongenitalnog nedostatka, nizak nivo faktora X može se povremeno javiti u brojnim bolesnim stanjima. Na primjer, nedostatak faktora X može se vidjeti kod amiloidoze, gdje je faktor X adsorbiran na amiloidne fibrile u vaskulaturi.

Nedostatak vitamina K ili antagonizam varfarina (ili sličnih lijekova) dovodi do stvaranja neaktivnog faktora X. U terapiji varfarinom, ovo je poželjno da se spriječi tromboza. Krajem 2007., četiri od pet novih antikoagulacijskih terapija ciljano je na ovaj enzim.

Inhibirajući faktor Xa bi ponudio alternativni metod za antikoagulaciju. Direktni Xa inhibitori su popularni antikoagulansi.

Polimorfizmi u faktoru X povezani su s povećanom prevalencijom bakterijskih infekcija, što ukazuje na moguću ulogu u direktnoj regulaciji imunološkog odgovora na bakterijske patogene.

Terapeutska upotreba

Faktor X je dio svježe smrznute plazme i kompleksa protrombinaze. Postoje dva komercijalno dostupna koncentrata faktora X: "Factor X P Behring" proizvođača CSL Behring, i faktor visoke čistoće X Coagadex proizveden u Bio Products Laboratory i odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama od strane FDA u novembru 2015., te u EU u martu 2016., nakon ranijeg prihvatanja od strane CHMP i COMP.

Kcentra, proizvođača CSL Behring, je koncentrat koji sadrži faktore koagulacije II, VII, IX i X, te antitrombotske proteine C i S.

Upotreba u biohemiji

Faktor Xa-proteaza može se koristiti u biohemiji za odcjepljivanje proteinskih oznaka koje poboljšavaju ekspresiju ili pročišćavanje proteina od interesa. Njegovo poželjno mjesto cijepanja (nakon arginina u sekvenci Ile-Glu/Asp-Gly-Arg, IEGR ili IDGR) može se lahko konstruirati između sekvence oznake i proteina od interesa. Nakon ekspresije i pročišćavanja, oznaka se zatim proteolitski uklanja faktorom Xa.

Faktor Xa

Putevi zgrušavanja krvi in vivo pokazuje centralnu ulogu trombina

Faktor Xa je aktivirani oblik faktora koagulacije X, također poznatog kao trombokinaza i pod imenom Stuart-Prowerov faktor. Faktor X je enzim, serin-endopeptidaza, koji ima ključnu ulogu u nekoliko faza koagulacijskog sistema. Faktor X se sintetizira u jetri. Najčešće korišteni antikoagulansi u kliničkoj praksi, varfarin i heparin serija antikoagulanasa i fondaparinuks, djeluju tako da inhibiraju djelovanje faktora Xa u različitim stupnjevima.

Tradicijski modeli koagulacije razvijeni 1960-ih godina predviđali su dvije odvojene kaskade, vanjski put (tkivni faktor (TF)) i unutrašnji put. Ovi putevi konvergiraju u zajedničku tačku, formiranjem kompleksa faktora Xa/Va koji, zajedno sa kalcijem vezan na fosfolipidnu površinu, stvara trombin (faktor IIa) iz [ [protrombin|protrombina (faktor II)]].

Čini se da novi model, model antikoagulacije baziran na ćelijama, potpunije objašnjava korake u koagulaciji. Ovaj model ima tri faze: 1) iniciranje koagulacije na ćelijama koje nose TF, 2) pojačavanje prokoagulantsog signala, trombinom koji se stvara na ćelijama koje nose TF i 3) propagacija stvaranja trombina na površini trombocita. Faktor Xa ima ključnu ulogu u sve tri ove faze.

U fazi 1, Faktor VII vezuje se za transmembranski protein TF na površini ćelija i pretvara se u faktor VIIa. Rezultat je kompleks faktora VIIa/TF, koji katalizira aktivaciju faktora X i faktora IX. Faktor Xa formiran na površini ćelije koja nosi TF stupa u interakciju sa faktorom Va i formira kompleks protrombinaze koji stvara male količine trombina na površini ćelija koje nose TF.

U fazi 2, fazi amplifikacije, ako je stvoreno dovoljno trombina, dolazi do aktivacije trombocita i trombocitno povezanih kofaktora.

U fazi 3, stvaranju trombina, faktor XIa aktivira slobodni faktor IX na površini aktiviranih trombocita. Aktivirani faktor IXa sa faktorom VIIIa formira "tenazni" kompleks. Ovaj kompleks aktivira više faktora X, koji zauzvrat formiraju nove komplekse protrombinaze sa faktorom Va. Faktor Xa je glavna komponenta protrombinaznog kompleksa koji pretvara velike količine protrombin a—„trombinski prasak“. Svaka molekula faktora Xa može proizvesti 1000 molekula trombina. Ovaj veliki nalet trombina odgovoran je za polimerizaciju fibrina da formira tromb.

Faktor Xa također ima ulogu u drugim biološkim procesima koji nisu direktno povezani sa koagulacijom, kao što su zacjeljivanje rana, remodeliranje tkiva, upala, angiogeneza i ateroskleroza.

Inhibicija sinteze ili aktivnosti faktora X je mehanizam djelovanja mnogih antikoagulansa koji se danas koriste. Varfarin, sintetski derivat kumarina, je najrasprostranjeniji oralni antikoagulans u SAD-u. U nekim evropskim zemljama koriste se i drugi derivati kumarina (fenprokumon i acenokoumarol). Ovi agensi poznati kao vitamin K antagonisti (VKA), inhibiraju vitamin K zavisnu karboksilaciju faktora II (protrombin), VII, IX, X u hepatocitima. Ova karboksilacija nakon translacije je neophodna za fiziološku aktivnost.

Heparin (nefrakcionirani heparin) i njegovi derivati heparin niske molekulske težine (LMWH) vezuju se za kofaktor plazme, antitrombin (AT), kako bi inaktivirali nekoliko faktora koagulacije IIa, Xa, XIa i XIIa. Afinitet nefrakcionisanog heparina i različitih LMWH za faktor Xa značajno varira. Efikasnost antikoagulansa na bazi heparina raste kako se povećava selektivnost za faktor Xa. LMWH pokazuje povećanu inaktivaciju faktora Xa u poređenju sa nefrakcioniranim heparinom, a fondaparinuks, agens baziran na kritičnoj pentasaharidnoj sekvenci heparina, pokazuje veću selektivnost od LMWH. Ova inaktivacija faktora Xa heparinom se naziva "indirektna" jer se oslanja na prisustvo AT, a ne na direktnu interakciju sa faktorom Xa.

Nedavno je razvijena nova serija specifičnih inhibitora direktnog djelovanja faktora Xa. To uključuje lijekove rivaroksaban, apiksaban, betriksaban, LY517717, darexaban (YM150), edoksaban i 813893. Ovi lijekovi imaju nekoliko teorijskih prednosti u odnosu na trenutnu terapiju. Mogu se davati oralno. Imaju brz početak djelovanja. I oni mogu biti efikasniji protiv faktora Xa jer inhibiraju i slobodni faktor Xa i faktor Xa u kompleksu protrombinaze.

Interakcije

Pokazalo se da faktor X reaguje sa inhibitorom puta tkivnog faktora.

Vanjski linkovi

• The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: S01.216 Arhivirano 29. 5. 2020. na Wayback Machine

med/3495 na eMedicine

• Factor X deficiency

Dopunska literatura

• Cooper DN, Millar DS, Wacey A, Pemberton S, Tuddenham EG (juli 1997). "Inherited factor X deficiency: molecular genetics and pathophysiology". Thrombosis and Haemostasis. 78 (1): 161–72. doi:10.1055/s-0038-1657520. PMID 9198147.
• Hassan HJ, Leonardi A, Chelucci C, Mattia G, Macioce G, Guerriero R, Russo G, Mannucci PM, Peschle C (septembar 1990). "Blood coagulation factors in human embryonic-fetal development: preferential expression of the FVII/tissue factor pathway". Blood. 76 (6): 1158–64. doi:10.1182/blood.V76.6.1158.1158. PMID 1698100.
• Messier TL, Pittman DD, Long GL, Kaufman RJ, Church WR (mart 1991). "Cloning and expression in COS-1 cells of a full-length cDNA encoding human coagulation factor X". Gene. 99 (2): 291–4. doi:10.1016/0378-1119(91)90141-W. PMID 1902434.
• Krishnaswamy S (mart 1990). "Prothrombinase complex assembly. Contributions of protein-protein and protein-membrane interactions toward complex formation". The Journal of Biological Chemistry. 265 (7): 3708–18. doi:10.1016/S0021-9258(19)39652-8. PMID 2303476.
• España F, Berrettini M, Griffin JH (august 1989). "Purification and characterization of plasma protein C inhibitor". Thrombosis Research. 55 (3): 369–84. doi:10.1016/0049-3848(89)90069-8. PMID 2551064.
• Fung MR, Hay CW, MacGillivray RT (juni 1985). "Characterization of an almost full-length cDNA coding for human blood coagulation factor X". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 82 (11): 3591–5. Bibcode:1985PNAS...82.3591F. doi:10.1073/pnas.82.11.3591. PMC 397831. PMID 2582420.
• Jagadeeswaran P, Reddy SV, Rao KJ, Hamsabhushanam K, Lyman G (decembar 1989). "Cloning and characterization of the 5' end (exon 1) of the gene encoding human factor X". Gene. 84 (2): 517–9. doi:10.1016/0378-1119(89)90529-5. PMID 2612918.
• Reddy SV, Zhou ZQ, Rao KJ, Scott JP, Watzke H, High KA, Jagadeeswaran P (oktobar 1989). "Molecular characterization of human factor XSan Antonio". Blood. 74 (5): 1486–90. doi:10.1182/blood.V74.5.1486.1486. PMID 2790181.
• Kaul RK, Hildebrand B, Roberts S, Jagadeeswaran P (1986). "Isolation and characterization of human blood-coagulation factor X cDNA". Gene. 41 (2–3): 311–4. doi:10.1016/0378-1119(86)90112-5. PMID 3011603.
• Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (februar 1988). "The lipoprotein-associated coagulation inhibitor that inhibits the factor VII-tissue factor complex also inhibits factor Xa: insight into its possible mechanism of action". Blood. 71 (2): 335–43. doi:10.1182/blood.V71.2.335.335. PMID 3422166.
• Gilgenkrantz S, Briquel ME, André E, Alexandre P, Jalbert P, Le Marec B, Pouzol P, Pommereuil M (1986). "Structural genes of coagulation factors VII and X located on 13q34". Annales de Génétique. 29 (1): 32–5. PMID 3487272.
• Leytus SP, Foster DC, Kurachi K, Davie EW (septembar 1986). "Gene for human factor X: a blood coagulation factor whose gene organization is essentially identical with that of factor IX and protein C". Biochemistry. 25 (18): 5098–102. doi:10.1021/bi00366a018. PMID 3768336.
• Leytus SP, Chung DW, Kisiel W, Kurachi K, Davie EW (juni 1984). "Characterization of a cDNA coding for human factor X". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (12): 3699–702. Bibcode:1984PNAS...81.3699L. doi:10.1073/pnas.81.12.3699. PMC 345286. PMID 6587384.
• McMullen BA, Fujikawa K, Kisiel W, Sasagawa T, Howald WN, Kwa EY, Weinstein B (juni 1983). "Complete amino acid sequence of the light chain of human blood coagulation factor X: evidence for identification of residue 63 as beta-hydroxyaspartic acid". Biochemistry. 22 (12): 2875–84. doi:10.1021/bi00281a016. PMID 6871167.
• Marchetti G, Castaman G, Pinotti M, Lunghi B, Di Iasio MG, Ruggieri M, Rodeghiero F, Bernardi F (august 1995). "Molecular bases of CRM+ factor X deficiency: a frequent mutation (Ser334Pro) in the catalytic domain and a substitution (Glu102Lys) in the second EGF-like domain". British Journal of Haematology. 90 (4): 910–5. doi:10.1111/j.1365-2141.1995.tb05214.x. PMID 7669671. S2CID 29324903.
• Morgenstern KA, Sprecher C, Holth L, Foster D, Grant FJ, Ching A, Kisiel W (mart 1994). "Complementary DNA cloning and kinetic characterization of a novel intracellular serine proteinase inhibitor: mechanism of action with trypsin and factor Xa as model proteinases". Biochemistry. 33 (11): 3432–41. doi:10.1021/bi00177a037. PMID 8136380.
• Heeb MJ, Rosing J, Bakker HM, Fernandez JA, Tans G, Griffin JH (mart 1994). "Protein S binds to and inhibits factor Xa". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (7): 2728–32. Bibcode:1994PNAS...91.2728H. doi:10.1073/pnas.91.7.2728. PMC 43443. PMID 8146182.
• Inoue K, Morita T (novembar 1993). "Identification of O-linked oligosaccharide chains in the activation peptides of blood coagulation factor X. The role of the carbohydrate moieties in the activation of factor X". European Journal of Biochemistry. 218 (1): 153–63. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb18361.x. PMID 8243461.
• Padmanabhan K, Padmanabhan KP, Tulinsky A, Park CH, Bode W, Huber R, Blankenship DT, Cardin AD, Kisiel W (august 1993). "Structure of human des(1-45) factor Xa at 2.2 A resolution". Journal of Molecular Biology. 232 (3): 947–66. doi:10.1006/jmbi.1993.1441. PMID 8355279.
• Sinha U, Wolf DL (februar 1993). "Carbohydrate residues modulate the activation of coagulation factor X". The Journal of Biological Chemistry. 268 (5): 3048–51. doi:10.1016/S0021-9258(18)53657-7. PMID 8428982.