Sekundarni metabolit

Sekundarni metaboliti su organski spojevi koje proizvode bakterije, gljive ili biljke, a koji nisu direktno uključeni u normalan rast, razvoj, ili razmnožavanje organizma. Za razliku od primarnih metabolita, odsustvo sekundarnih ne rezultira trenutnom smrću, već dugoročnim oštećenjem preživljavanja organizma, plodnost ili estetiku ili možda ne značajne promjene uopće. Specifični sekundarni metaboliti često su ograničeni na uži skup vrsta unutar filogenetske grupe. Sekundarni metaboliti često imaju važnu ulogu u odbrani biljke protiv biljojeda i drugim oblicima međuspecijske odbrane. Ljudi koriste sekundarne metabolite kao lijekove, arome, pigmente i rekreacijske droge.[1]

Termin sekundarni metabolit prvi je upotrebio Albrecht Kossel, dobitnik Nobelove nagrade za fiziologiju ili medicinu, 1910.[2] Zatim je, 30 godina kasnije, poljski botaničar Friedrich Johann Franz Czapek opisao sekundarne metabolite kao krajnje produkte metabolizma dušika.[3]

Sekundarni metaboliti pomažu domaćinu u važnim funkcijama kao što su zaštita, kompeticija i interakcije vrsta, ali nisu neophodni za opstanak. Jedna od važnih odrednica kvaliteta sekundarnih metabolita je njihova specifičnost. Obično su sekundarni metaboliti specifični za pojedinu vrstu,[4] iako postoje znatni dokazi da horizontalni prijenos preko vrsta ili rodova čitavih puteva igra važnu ulogu u bakterijskoj (i, vjerojatno, gljivičnoj) evoluciji.[5] Istraživanja također pokazuju da sekundarni metabolit različitih vrsta može djelovati na različite načine. U istoj šumi, četiri odvojene vrste arborealnih torbarskih folivora (koji jedu lišće) različito su reagirali na sekundarni metabolit u eukaliptusima.[6] To pokazuje da različite vrste sekundarnih metabolita mogu biti podijeljene između dviju biljojednih ekoloških niša. Pored toga, određene vrste evoluiraju, kako bi se odupirale sekundarnim metabolitima i čak ih i koristile u svoju korist.[6] Naprimjer, leptiri monarsi razvili su sposobnost da bi mogli jesti mlječike (roda Asklepia) uprkos toksičnom sekundarnom metabolitu koji sadrže.[7] Ova sposobnost dodatno omogućava da leptir i gusjenica budu toksični za ostale grabljivice zbog velike koncentracije sekundarnih metabolita koje konzumiraju.

KategorijeUredi

Većina sekundarnih metabolita od interesa za čovječanstvo svrstavaju se u kategorije koje klasificiraju sekundarne metabolite na osnovu njihovog biosintetskog porijekla. Budući da su sekundarni metaboliti često stvoreni u modificiranim sintazama primarnog metabolizma ili "posuđivanjem" supstrata primarnometabolitskog porijekla, ove kategorije ne bi se trebale tumačiti kao da su sve molekule iz kategorije sekundarni metaboliti (naprimjer, kategorija steroida), već da u tim kategorijama postoje sekundarni metaboliti.

Biljni sekundarni metabolitiUredi

Biljke su sposobne da proizvode i sintetiziraju različite grupe organskih spojeva u dvije glavne grupe: primarni i sekundarni metaboliti. Sekundarni metaboliti su metabolički intermedijari ili proizvodi koji nisu bitni za rast i život biljaka koje ih proizvode, ali su prijeko potrebni za interakciju biljaka sa okolinom i proizvedeni kao odgovor na stres. Njihova antibiotska, antigljivična i antivirusna svojstva štite biljku od patogena. Neki sekundarni metaboliti, kao što je fenilpropanoid, štite biljke od UV oštećenja.[8]

Biološki učinci biljnih sekundarnih metabolita na ljude poznati su od davnina. Biljka pelin, vrsta Artemisia annua, koja sadrži artemizinin, široko se koristi u kineskoj tradicijskoj medicini od prije više od dvije huljade godina. Biljni sekundarni metaboliti klasificiraju se po svojoj hemijskoj strukturi i mogu se podijeliti u četiri glavne klase:

 
Skeletna formula terpenoidnog taksola, antikancerskog lijeka
  • Terpeni predstavljaju veliku klasu prirodnih proizvoda koji su sačinjeni od izoprenskih jedinica. To su samo ugljikovodici, a terpenoidi su ugljikovodici sa kisikom. Opća molekulska formula terpena je uvišestručavajuća (C5H8)n , gdje je n broj povezanih izoprenskih jedinica. Stoga se terpeni nazivaju i izoprenoidnim spojevima. Klasifikacija se zasniva na broju izoprenskih jedinica koje su prisutne u njihovoj strukturi.
Broj izoprenskih jedinica Ime Atomi ugljika
1 Hemiterpen C5
2 Monoterpen C10
3 Seskviterpeni C15
4 Diterpen C20
5 Sesterterpen C25
6 Triterpen C30
7 Seskvarterterpen C35
8 Tetraterpen C40
Preko 8 Politerpen
  • Fenolni hemijski spoj je onaj koji karakterizira prisustvo aromatske prstenaste strukture sa jednom ili više hidroksilnih grupa. Fenoli su najzastupljeniji sekundarni metaboliti biljaka, u rasponu od jednostavnih molekula poput fenolne kiseline do visoko polimeriziranih tvari poput tanina. Klase fenolnih kiselina obilježene su na osnovu njihovog osnovnog skeleta.
Broj atoma ugljika Osnovni skelet Klasa
6 C6 Jednostavni fenoli
7 C6 - C1 Fenolne kiseline
8 C6 - C2 Acetofenon, Fenilacetatna kiselina
9 C6 - C3 Fenilepropanoidi, hidroksicinamska kiselina, kumarini
10 C6 - C4 Naftokvinon
13 C6 - C1- C6 Ksanton
14 C6 - C2 - C6 Stilben, antrakvinon
15 C6 - C3 - C6 Flavonoidi, izoflavanoidi
18 (C6 - C3 ) 2 Lignani, neolignani
30 ( C6 - C3 - C6)2 Biflavonoidi
 
Skeletna formula solanina, otrovnog alkaloida koji se stvara u krompirima
  • Glkozid je molekula u kojoj je ugljikohidrat glikozidnom vezom vezan na ostatak koji ne sadrži ugljikohidrate sa hidroksilnom grupom. Šećer koji se najčešće nalazi u glikozidima je glukoza. Među raznolikom skupinom glikozida tri su najvažnija. To su saponini, srčani glikozidi i cijanogeni glikozidi.
  • Alkaloidi su raznolika grupa osnovnih spojeva koji sadrže dušik. Obično se dobijaju iz biljnih izvora i sadrže jedan ili više dušikovih atoma. Hemijski su jako heterogeni. Na osnovu hemijskih struktura mogu se svrstati u dvije široke kategorije:

Mikrobni sekundarni metabolitiUredi

Bakterijski sekundarni metabolitiUredi

Proizvodnja sekundarnih metabolita kod bakterija započinje u stacionarnoj fazi, kao posljedica nedostatka hranjivih sastojaka ili kao odgovor na okolinski stres. Sinteza sekundarnih metabolita u bakterija nije od suštinskog značaja za njihov rast, ali im omogućuje bolju interakciju sa svojom ekološkom nišom. Glavni sintetski putevi proizvodnje sekundarnih metabolita u bakterijama su: b-laktamski, oligosaharidni, shikimatni, poliketidni i neribosomni put.[10] Mnogi sekundarni metaboliti su toksični za sisare. Kada se izlučuju ti otrovni spojevi poznati su kao egzotoksini dok su oni koji se nalaze u ćelijskom zidu prokariota endotoksini.

Primjer bakterijskog sekundarnog metabolita s pozitivnim i negativnim učinkom na ljude je botulinski toksin koji sintetizira Clostridium botulinum. Taj se egzotoksin nagomilava u pogrešno konzerviranim namirnicama i kada se jelom blokira kolinergična neurotransmisija što dovodi do paralize mišića ili smrti. Međutim, botulin ima i višestruku medicinsku upotrebu, kao što je liječenje mišićne spastičnosti, migrena i u kozmetici.

Gljivični sekundarni metabolitiUredi

Tri glavne klase sekundarnih gljivičnih metabolita su: poliketidi, neribosomni peptidi i terpeni. Iako gljivični SM nisu potrebni za rast, imaju ključnu ulogu u opstanku gljiva u njihovoj ekološkoj niši.[11] Najpoznatiji sekundarni gljivični metabolit je penicilin kojeg je otkrio Alexander Fleming 1928. Kasnije 1945., Fleming je. zajedno s Ernsom Chainom i Howardom Floreyjem, dobio Nobelovu nagradu za svoje otkriće koje je bilo ključno u smanjenju broja umrlih u Drugom svjetskom ratu za preko 100.000.[12]

Lovastatin je prvi sekundarni metabolit kojeg je odobrila FDA za snižavanje nivoa holesterola. Lovastatin se prirodno pojavljuje u niskim koncentracijama u Pleurotus ostreatus (gljivici na ostrigama),[13] crveni kvasac riže[14] i Pu-erh.[15] Lovastatinski model djelovanja je konkurentna inhibicija HMG-CoA reduktaza, a enzim koji ograničava brzinu odgovoran je za pretvaranje HMG-Coa u mevalonat.

Također se zna da su gljivični sekundarni metaboliti opasni i za ljude. Claviceps purpurea, član grupe Ergot gljiva koja obično raste na raži, nakon konuumiranja, rezultira smrću. Nakupljanje otrovnih alkaloida pronađenih u Claviceps purpurea dovodi do simptoma kao što su napadi i grčevi, proliv, parestezija, svrbež, psihoza ili gangrena. Uklanjanje ergotnih tijela moguće je potapanjem u zasićenu slanu otopinu sa zdravim žitaricama koje potonu, a zaražene plutaju.[16]

Implikacije na ljudsko zdravljeUredi

Većina polifenolnih hranljivih sastojaka biljnog porijekla mora proći crijevne transformacije, enzimima mikrobiote i enterocita, da bi se apsorbirali na razini enterocita i kolonocita. To stvara raznolike korisne efekte na potrošača, uključujući ogroman niz zaštitnih učinaka protiv virusa, bakterija i protozojskih parazita.[17]

Sekundarni metaboliti također imaju snažan utjecaj na ljudsku hranu. Neki istraživači vjeruju da je određeni hlapljivi sekundarni metabolit odgovoran za ljudske prehrambene postavke koje se evolucijski mogu zasnovati u prehrani.[18] Ovo interesantno područje nije temeljito istraženo, ali ima zanimljive implikacije na ljudske sklonosti. Mnogi sekundarni metaboliti pomažu biljci u dobijanju esencijalnih hranjivih sastojaka, poput dušika. Naprimjer, mahunarke koriste flavonoide za signalizaciju simbiotskih odnosa s bakterijama koje fiksiraju dušik (rizobij) povećajući unos dušika.[7] Stoga, mnogi biljke sa sekundarnim metabolitima imaju veliku količinu hranjivih sastojaka i korisne su za ljudsku upotrebu.

Biljni sekundarni metaboliti u mediciniUredi

Mnogi lijekovi koji se koriste u savremenoj medicini potiču iz biljnih sekundarnih metabolita.

 
Ekstrakcija taksola iz kore pacifičke tise

Dva najčešće poznata terpenoida su artemisinin i taksol®. Artemisinin se široko koristio u tradicionalnoj kineskoj medicini, a kasnije ga je kineska naučnica Tu Youyou reotkrila kao snažan antimalarijski proizvod. Za to otkriće, dodijeljena joj je Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu, 2015. godine. Parazit malarije, Plasmodium falciparum, postao je otporan na artemisinin ako se uzima sam. Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje njegovu upotrebu s drugim antimalarijskim lijekovima za uspješnu terapiju. Paclitaksel, aktivni sastojak koji se nalazi u taksolu je hemoterapijski lijek koji se koristi za liječenje mnogih oblika raka uključujući karcinom jajnika, karcinom dojke, karcinom pluća, Kaposhi sarkom, rak grlića maternice i karcinom gušterače.[19] Taksol je prvi puta izoliran 1973., iz kore pacifičke tise.

I morfin i kodein pripadaju klasi alkaloida i potiču od opijumskih makova. Morfij je otkrio njemački farmaceut Friedrich Sertürner, 1804. Bio je to prvi aktivni alkaloid izvađen iz opijumskog maka. Najpoznatiji je po snažnim analgetskim efektima, ali se koristi i za liječenje kratkoće daha i liječenje ovisnosti o jačim opijatima kao što je heroin.[20][21] Unatoč svojim pozitivnim djelovanjima na ljude, morfij ima vrlo jake štetne učinke, poput ovisnosti, neravnoteže hormona ili izazivanja zatvora.[21][22]Zbog vrlo izražene ovisnosti, morfij je strogo kontrolirana supstanca u svijetu, a koristi se samo u vrlo teškim slučajevima u nekim zemljama koje ga potcjenjuju u odnosu na globalni prosjek zbog njegove društvene stigme.[23]

 
Opijumsko polje u Afganistanu, najvećem uzgajivaču opijuma[24]

Kodein, također alkaloid, dobijen iz opijumskog maka, prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, smatra se najčešće upotrebljavanim lijekom na svijetu. Prvi put ga je izolirao francuski hemičar Pierre Jean Robiquet, 1832., također poznat i po otkriću kofeina i široko korištenom crvenom bojilu alizarin.[25]Primarno se koristi za liječenje blage boli i olakšavanje kašlja[26] iako se u nekim slučajevima koristi i za liječenje dijareje i nekih oblika sindroma iritabilnog crijeva. Kodein ima jačinu 0,1-0,15 u odnosu na oralno uzeti morfij,[27] pa ga je mnogo sigurnije koristiti. Iako se kodein može dobiti iz opijumskog maka, postupak nije ekonomski isplativ zbog malih količina čistog kodeina u biljci. Hemijski proces metilacije mnogo obimnijeg morfina glavni je metod proizvodnje.[28]

Atropin je alkaloid koji je prvi put pronađen u Atropa belladonna, članu porodice Solanaceae. Čisti atropin prvi put je ekstrahiran u 19. stoljeću, ali njegova medicinska upotreba datira još iz četvrtog stolječa p. n. e., kada se koristio za rane, giht i nesanicu. Sada se atropin daje intravenski za liječenje bradikardije i kao antidot za trovanje organofosfatom. Predoziranje atropinom može dovesti do trovanja, što ima za posljedicu nuspojave kao zamagljen vid, mučnina, nedostatka znojenja, sušenje usta i tahikardija.[29]

Resveratrol je flavinoid koji pripada porodici fenolnih spojeva. Visoko je prisutan u grpžđu, borovnicama, malinama i kikirikiju. Obično se koristi kao dodatak prehrani za produženje života i smanjenje rizika od raka i srčanih bolesti, iako ne postoje čvrsti dokazi koji bi to potvrdili.[30][31] Unatoč nedostatku snažnih dokaza za upotrebu, resveratrolni flavonoidi u cjelini imaju korisne efekte na ljude. Naprimjer, određena istraživanja pokazala su da flavonoidi imaju izravno antibiotsko djelovanje.[32] Brojna istraživanja in vitro i ograničena in vivo pokazala su da flavonoidi poput kvercetina imaju sinergističku aktivnost sa antibioticima i sposobni su suzbiti bakterijsko opterećenje.[33]

Digoksin je srčani glikozid kojeg je William Withering prvi put dobio 1785. godine iz biljke Digitalis purpurea. Obično se koristi za liječenje srčanih stanja poput atrijalna fibrilacija, atrijalno drhtanje ili zatajenje srca.[34] Međutim, digoksin može imati nuspojave kao što su mučnina, bradikardija, proliv ili čak aritmije opasne po život.

Biotehnološki pristupUredi

 
Kultura tkiva Oncidium leucochilum

Selektivni uzgoj korišten je kao jedna od prvih biotehnoloških tehnika koja se koristi za smanjenje neželjenih sekundarnih metabolita u hrani, poput naringina koji uzrokuje gorčinu u grejpu.[35] U nekim slučajevima, povećanje sadržaja sekundarnih metabolita u biljci je željeni ishod. Uobičajeno se to radi upotrebom tehnika kultura biljnog tkiva in vitro koje omogućavaju: kontrolu uslova rasta, ublažavanje sezonalnosti biljaka ili zaštitu od parazita i štetnih mikroba. Sinteza sekundarnih metabolita može se dalje poboljšati unošenjem elikatora u biljnu kulturu tkiva, kao što su jasmonska kiselina, UV-B ili ozon. Ovi spojevi induciraju stres, što dovodi do povećane proizvodnje biljnih sekundarnih metabolita.

Da bi dodatno povećali prinos sekundarnih metabolita razvijeni su novi pristupi. Novi pristup koji koristi Evolva uključuje rekombinantne sojeve kvasca S. cervisiae za proizvodnju sekundarnih metabolizera, koji se obično nalaze u biljkama. Prvi uspješni hemijski spoj sintetiziran s Evolvom bio je vanilin, koji se široko koristi u industriji prehrambenih pića kao aromatizer. Proces uključuje ubacivanje željenog gena sekundarnog metabolita u vještački hromosom u rekombinantnom kvascu, što dovodi do sinteze vanilina. Sada Evolva proizvodi širok spektar hemikalija poput stevia, resveratrola ili nootkatona.

Protokol iz NagoyeUredi

Razvojem tehnologija rekombinih organizama, potpisan je 2010. godine protokol iz Nagoye o pristupu genetičkim resursima i pravednoj i pravičnoj podjeli koristi proisteklih iz njihove upotrebe po Konvenciji o biološkoj raznolikosti. Protokol regulira očuvanje i zaštitu genetičkih resursa radi sprječavanja eksploatacije manjih i siromašnijih zemalja. Ako genetički, proteinski ili resursi malih molekula dobiveni iz biodiverzitskih zemalja postanu profitabilni, uspostavila bi se kompenzacijska shema za zemlje porijekla.[36]

Lista poznatih sekundarnih metabolitaUredi

Male male molekuleUredi

Velike male molekule, proizvedene u velikim, modularnim "tvornicama molekula"Uredi

Koji nisu male molekule: DNK, RNK, ribosomi ili polisaharidni "klasični" biopolimeriUredi

Također pogledajteUredi

ReferenceUredi

  1. ^ "Secondary metabolites - Knowledge Encyclopedia". www.biologyreference.com. Pristupljeno 2016-05-10.
  2. ^ Jones, Mary Ellen (September 1953). "Albrecht Kossel, A Biographical Sketch". The Yale Journal of Biology and Medicine. 26 (1): 80–97. PMC 2599350. PMID 13103145.
  3. ^ Bourgaud, F.; Gravot, A.; Milesi, S.; Gontier, E. (1 October 2001). "Production of plant secondary metabolites: a historical perspective". Plant Science. 161 (5): 839–851. doi:10.1016/S0168-9452(01)00490-3.
  4. ^ Pichersky E, Gang DR (October 2000). "Genetics and biochemistry of secondary metabolites in plants: an evolutionary perspective". Trends in Plant Science. 5 (10): 439–45. doi:10.1016/S1360-1385(00)01741-6. PMID 11044721.
  5. ^ Juhas M, van der Meer JR, Gaillard M, Harding RM, Hood DW, Crook DW (March 2009). "Genomic islands: tools of bacterial horizontal gene transfer and evolution". FEMS Microbiology Reviews. 33 (2): 376–93. doi:10.1111/j.1574-6976.2008.00136.x. PMC 2704930. PMID 19178566.
  6. ^ a b Jensen LM, Wallis IR, Marsh KJ, Moore BD, Wiggins NL, Foley WJ (September 2014). "Four species of arboreal folivore show differential tolerance to a secondary metabolite". Oecologia. 176 (1): 251–8. Bibcode:2014Oecol.176..251J. doi:10.1007/s00442-014-2997-4. PMID 24974269.
  7. ^ a b Croteau R, Kutchan TM, Lewis NG (2012-07-03). "Chapter 24: Natural products (secondary metabolites)". u Civjan N (ured.). Natural products in chemical biology. Hoboken, New Jersey: Wiley. str. 1250–1319. ISBN 978-1-118-10117-9.
  8. ^ Korkina, Liudmila; Kostyuk, Vladimir; Potapovich, Alla; Mayer, Wolfgang; Talib, Nigma; De Luca, Chiara (2 May 2018). "Secondary Plant Metabolites for Sun Protective Cosmetics: From Pre-Selection to Product Formulation". Cosmetics. 5 (2): 32. doi:10.3390/cosmetics5020032.
  9. ^ Pranav Kumar. (2013). Life Sciences : Fundamentals and practice. Mina, Usha. (3rd izd.). New Delhi: Pathfinder Academy. ISBN 9788190642774. OCLC 857764171.[potrebna stranica]
  10. ^ Gokulan, Kuppan; Khare, Sangeeta; Cerniglia, C. (2014-12-31), "Metabolic Pathways: Production of Secondary Metabolites of Bacteria", Encyclopedia of Food Microbiology, str. 561–569, ISBN 978-0-12-384733-1, pristupljeno 2020-04-10
  11. ^ Boruta, Tomasz (2018-01-01). "Uncovering the repertoire of fungal secondary metabolites: From Fleming's laboratory to the International Space Station". Bioengineered. 9 (1): 12–16. doi:10.1080/21655979.2017.1341022. ISSN 2165-5979. PMC 5972916. PMID 28632991.
  12. ^ Conniff, Richard (2017-07-03). "Penicillin: Wonder Drug of World War II". HistoryNet (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-11.
  13. ^ Gunde-Cimerman, N; Cimerman, A (March 1995). "Pleurotus fruiting bodies contain the inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-lovastatin". Experimental Mycology. 19 (1): 1–6. doi:10.1006/emyc.1995.1001. PMID 7614366.
  14. ^ Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V (2006). "Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials". Chin Med. 1 (1): 4. doi:10.1186/1749-8546-1-4. PMC 1761143. PMID 17302963.
  15. ^ Zhao ZJ, Pan YZ, Liu QJ, Li XH (2013). "Exposure assessment of lovastatin in Pu-erh tea". International Journal of Food Microbiology. 164 (1): 26–31. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2013.03.018. PMID 23587710.
  16. ^ Uys, H.; Berk, M. (June 1996). "A controlled double blind study of zuclopenthixol acetate compared with clothiapine in acute psychosis including mania and exacerbation of chronic psychosis". European Neuropsychopharmacology. 6: 60. doi:10.1016/0924-977x(96)87580-8. ISSN 0924-977X.
  17. ^ Marín L, Miguélez EM, Villar CJ, Lombó F (6 April 2018). "Bioavailability of dietary polyphenols and gut microbiota metabolism: antimicrobial properties". BioMed Research International. 2015: 905215. doi:10.1155/2015/905215. PMC 4352739. PMID 25802870.
  18. ^ Goff SA, Klee HJ (February 2006). "Plant volatile compounds: sensory cues for health and nutritional value?". Science. 311 (5762): 815–9. Bibcode:2006Sci...311..815G. doi:10.1126/science.1112614. PMID 16469919.
  19. ^ "Paclitaxel Monograph for Professionals". Drugs.com (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-04.
  20. ^ Da, Mahler; Pa, Selecky; Cg, Harrod; Jo, Benditt; V, Carrieri-Kohlman; Jr, Curtis; Hl, Manning; Ra, Mularski; B, Varkey (March 2010). "American College of Chest Physicians Consensus Statement on the Management of Dyspnea in Patients With Advanced Lung or Heart Disease". Chest (jezik: engleski). 137 (3): 674–91. doi:10.1378/chest.09-1543. PMID 20202949.
  21. ^ a b Kastelic, Andrej; Dubajic, Goran; Strbad, Ervin (November 2008). "Slow-release oral morphine for maintenance treatment of opioid addicts intolerant to methadone or with inadequate withdrawal suppression". Addiction (Abingdon, England). 103 (11): 1837–1846. doi:10.1111/j.1360-0443.2008.02334.x. ISSN 1360-0443. PMID 19032534.
  22. ^ A, Calignano; S, Moncada; M, Di Rosa (1991-12-16). "Endogenous Nitric Oxide Modulates Morphine-Induced Constipation". Biochemical and Biophysical Research Communications (jezik: engleski). 181 (2): 889–93. doi:10.1016/0006-291x(91)91274-g. PMID 1755865.
  23. ^ Manjiani, Deepak; Paul, D. Baby; Kunnumpurath, Sreekumar; Kaye, Alan David; Vadivelu, Nalini (2014). "Availability and Utilization of Opioids for Pain Management: Global Issues". The Ochsner Journal. 14 (2): 208–215. ISSN 1524-5012. PMC 4052588. PMID 24940131.
  24. ^ "Wayback Machine". 2007-09-28. Arhivirano s originala, 2007-09-28. Pristupljeno 2020-04-11.
  25. ^ Wisniak, Jaime (2013-03-01). "Pierre-Jean Robiquet". Educación Química (jezik: engleski). 24: 139–149. doi:10.1016/S0187-893X(13)72507-2. ISSN 0187-893X.
  26. ^ "Codeine Monograph for Professionals". Drugs.com (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-05.
  27. ^ "Equianalgesic", Wikipedia (jezik: engleski), 2020-04-02, pristupljeno 2020-04-05
  28. ^ "UNODC - Bulletin on Narcotics - 1958 Issue 3 - 005". United Nations : Office on Drugs and Crime (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-05.
  29. ^ "Atropine Side Effects Center".
  30. ^ "Resveratrol: MedlinePlus Supplements". medlineplus.gov (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-07.
  31. ^ Vang, Ole; Ahmad, Nihal; Baile, Clifton A.; Baur, Joseph A.; Brown, Karen; Csiszar, Anna; Das, Dipak K.; Delmas, Dominique; Gottfried, Carmem; Lin, Hung-Yun; Ma, Qing-Yong (2011-06-16). "What Is New for an Old Molecule? Systematic Review and Recommendations on the Use of Resveratrol". PLOS ONE. 6 (6): e19881. Bibcode:2011PLoSO...619881V. doi:10.1371/journal.pone.0019881. ISSN 1932-6203. PMC 3116821. PMID 21698226.
  32. ^ Cushnie, T. P. Tim; Lamb, Andrew J. (November 2005). "Antimicrobial activity of flavonoids". International Journal of Antimicrobial Agents. 26 (5): 343–356. doi:10.1016/j.ijantimicag.2005.09.002. ISSN 0924-8579. PMC 7127073. PMID 16323269.
  33. ^ Panche, A. N.; Diwan, A. D.; Chandra, S. R. (2016-12-29). "Flavonoids: an overview". Journal of Nutritional Science. 5: e47. doi:10.1017/jns.2016.41. ISSN 2048-6790. PMC 5465813. PMID 28620474.
  34. ^ "Digoxin Monograph for Professionals". Drugs.com (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-07.
  35. ^ Drewnowski, Adam; Gomez-Carneros, Carmen (2000-12-01). "Bitter taste, phytonutrients, and the consumer: a review". The American Journal of Clinical Nutrition (jezik: engleski). 72 (6): 1424–1435. doi:10.1093/ajcn/72.6.1424. ISSN 0002-9165. PMID 11101467.
  36. ^ Unit, Biosafety (2020-04-14). "The Nagoya Protocol on Access and Benefit-sharing". www.cbd.int (jezik: engleski). Pristupljeno 2020-04-15.
  37. ^ Chizzali C, Beerhues L (2012). "Phytoalexins of the Pyrinae: Biphenyls and dibenzofurans". Beilstein Journal of Organic Chemistry. 8: 613–20. doi:10.3762/bjoc.8.68. PMC 3343287. PMID 22563359.

Vanjski linkoviUredi