Wikipedia

Nikotin

Nikotin je alkaloid koji se može naći u nekim biljkama iz porodice Solanaceae, naročito u duhanu. Čini od oko 0,6 do 3% ukupne suhe mase sušenog, industrijskog duhana[1][2], a njegova biosinteza u biljci se odvija u korijenu, a sprema se u listovima. Služi kao hemijska odbrana biljke od insekata; tako da je ranije bila rasprostranjena njegova upotreba u vidu insekticida[3][4], dok se danas u tu svrhu koriste dosta slične supstance poput imidakloprida.

Nikotin
Naziv lijekaNikotin
GrupaAlkaloidi
Klasifikacija
ATC kodoviN07BA01
CAS registarski broj54-11-5
Dostupnost bez recepta: -
Stručne informacije
Hemijske osobine

Ime po IUPAC 3-[(2S)-1-metilpirolidin-2-il]piridin
Sumarna formulaC10H14N2
Tačka topljenja-79 °C
Tačka ključanja247 °C
Molarna masa162,26 g/mol
Farmakokinetičke osobine
Biološka raspoloživost20 do 45% (oralno)
Poluvrijeme eliminacije2 sata

U vrlo malim koncentracijama (prosječna cigareta sadrži od 8 mg[5] do 13 mg nikotina[6][7], dok se pušenjem jedne cigarete u organizam unese samo 1 mg nikotina) djeluje kao stimulans za većinu sisara, te je jedan od najvažnijih faktora odgovornih za stvaranje ovisnosti pušenja duhana. Prema navodima Američkog udruženja za srce: Ovisnost o nikotinu je, historijski posmatrano, uvijek bila najteža za odvikavanje.[8]

Farmakološke osobine i utjecaj na ljudski organizam kojima se definira ovisnost o duhanu su slični onima kojima se određuje ovisnost o drogama poput heroina i kokaina[9]. Smatra se da je količina nikotina u cigaretama postepeno opadala tokom godina, ali je jedna studija iznijela podatke da je njegova koncentracija povećana oko 1,6% u periodu od 1998. do 2005. godine. Ovom studijom su bile obuhvaćene sve glavne tržišne kategorije cigareta[10].

Historija i naziv uredi

Nikotin je dobio ime po latinskom nazivu biljke duhana (Nicotiana tabacum), a koji je ime dobio po francuskom ambasadoru u Porugalu Jean Nicot de Villemainu. On je poslao 1560. godine biljku i sjeme duhana iz Brazila u Pariz, te reklamirao i promovisao njegovu upotrebu u medicinske svrhe. Nikotin je prvi put izoliran iz duhana 1828. godine od strane njemačkih hemičara Posselta i Reimanna, a oni su nikotin smatrali otrovom[11]. Njegovu hemijsku empirijsku formulu je prvi opisao Melsens 1843. godine[12], a strukturu mu je otkrio Garry Pinner 1893. godine. Prvu sintezu nikotina izveli su A. Pictet i Crepieux 1904. godine.[13]

Hemija uredi

 
3D molekula nikotina

Nikotin je higroskopna, uljasta tekućina koja se može miješati sa vodom u svojoj bazičnoj formi. Kao dušična baza, nikotin formira soli sa kiselinama koje su obično u čvrstom stanju i topive u vodi. Nikotin može veoma lahko penetrirati pod kožu. Slobodna baza nikotina može se zapaliti i ispod svoje tačke ključanja, a njegove pare će početi goriti u zraku na 308 K (35 °C) i pored niskog pritiska pare. Zbog ove osobine, najveći dio nikotina gori pri pušenju cigarete; međutim, ipak se dovoljno inhalira tako da se postižu željeni efekti. Količina nikotina koji se udahne pri pušenju duhana se samo jedan manji dio od količine koju sadrže listovi duhana.

Optička aktivnost uredi

Nikotin je optički aktivan spoj, te ima dvije enantiomerske forme. Oblik koji se nalazi u prirodi je lijevorotirajući (-) sa [?]D = -166.4°. Desnorotirajuća forma nikotina, (+)-nikotin, ima samo polovinu fiziološke aktivnosti (-)-nikotina, u smislu da je potrebna veća doza (+)-nikotina da se postignu isti efekti[14]. Soli (+)-nikotina su obično desnorotirajuće.

Farmakologija uredi

Farmakokinetika uredi

Kada nikotin uđe u organizam, veoma brzo se distribuira kroz krvotok a može prijeći i moždanu barijeru. Poluvrijeme eliminacije nikotina u tijelu iznosi oko dva sata[15].

Količina nikotina koji se apsorbuje u tijelu tokom pušenja zavisi od mnogih faktora, poput vrste duhana, načina udisanja i da li je korišten filter. Kod žvakanja duhana ili njegovog ušmrkavanja, količina nikotina koji se oslobađa u tijelu je daleko veća nego kod pušenja. Nikotin se metabolizira u jetri putem enzima citohroma P450 (uglavnom CYP2A6 ali i CYP2B6). Najčešći metaboliti su kotinini. Drugi značajni metaboliti su nikotin N'-oksid, nornikotin, nikotin isometonij ion, 2-hidroksinikotin i nikotin glukuronid[16].

Glukonuracija i oksidativni metabolizam nikotina u kotinin se inhibiraju mentolom, dodatkom koji se stavlja u mentol cigarete, povećavajući poluvrijeme eliminacije nikotina u organizmu[17].

Farmakodinamika uredi

 
Popratni efekti nikotina

Nikotin djeluje na nikotinsko-acetilholinske receptore, naročito na nikotinske receptore ganglijskog tipa te na jedan nikotinski receptor CNS-a. Prvi je prisutan u adrenalnoj meduli dok je drugi prisutan u centralnom nervnom sistemu (CNS). U manjim koncentracijama, nikotin povećava aktivnosti ovih receptora. Nikotin također ima efekte na brojne druge neurotransmitere preko određenih posrednih mehanizama.

Unutar CNS uredi

Vezivanjem na nikotinsko-acetilholinske receptore, nikotin povećava nivoe nekih neurotransmitera, djelujući kao određeni podešivač njihovog djelovanja. Postoje mišljenja da je povećanje nivoa dopamina u moždanim centrima za nagrađivanje odgovorno za euforična i opuštajuća stanja osoba koje konzumiraju duhan te to naposljetku vodi do ovisnosti o upotrebi nikotina. Samo jedna različita aminokiselina između moždanih i mišićnih acetilholinskih receptora objašnjava zašto se nikotin aktivira u CNS a ne u skeletnim mišićima gdje bi uzrokovao trenutnu smrt. Stoga je nikotinska ovisnost biološki neuobičajena[18].

Duhanski dim sadrži inhibitore monoaminoksidaze, alkaloide harman, norharman[19], anabasin, anatabin i nornikotin. Ove supstansce značajno smanjuju aktivnost monoaminske oksidaze kod ovisnika o nikotinu[19][20]. Enzimi monoaminoksidaze razaraju monoaminske neurotransmitere poput dopamina, norepinefrina i serotonina.

Unutar PNS uredi

Nikotin također aktivira i simpatički nervni sistem[21], djelujući preko crijevnih nervi na adrenalnu medulu, stimulirajući otpuštanje epinefrina. Acetilholin otpušten iz preganglijskih simpatičkih vlakana tih nervi djeluje kao nikotinsko acetilholinski receptor, uzrokujući otpuštanje epinefrina (i norepinefrina) u krvotok. Nikotin ima afinitet za tkiva koja sadrže melanin zbog toga što služi kao međuproizvod u sintezi melanina ili zbog nepovratnog vezivanja melanina i nikotina. Ovo mišljenje je izvedeno iz činjenica u vezi povećane ovisnosti o nikotinu i manjem broju prekidanja pušenja kod tamnijih osoba[22].

Unutar adrenalne medule uredi

Zbog vezanja na nikotinske receptore ganglijskog tipa u adrenalnoj meduli, nikotin povećava protok adrenalina (epinefrina), stimulativnog hormona. Zbog vezanja na receptore, on uzrokuje depolarizaciju ćelije i influks kalcija kroz kalijske kanale. Kalcij aktivira eksocitozu hromafinskih granula i zato otpušta epinefrin (i norepinefrin) u krvotok. Otpuštanje epinefrina (adrenalina) prouzrokuje ubrzanje rada srca, povećavanje krvnog pritiska, ubrzanje disanja, kao i povećavanje nivoa glukoze u krvi[23]. Kotinin je nusproizvod metabolizma nikotina, a u krvi može ostati i do 48 sati.

Psihoaktivni efekti uredi

Efekti nikotina na promjene raspoloženja se razlikuju od studije do studije: po nekima je nikotin i stimulant i relaksant[24]. Zbog toga što uzrokuje ispuštanje glukoze iz jetre i epinefrina (adrenalina) iz adrenalnih medula, proizvodi stimulaciju. Korisnici nikotina često spominju osjećaj relaksacije, opuštenosti i ugodnosti[25]. Zbog smanjenja apetita i povećanja metabolizma, mnogi pušači mogu izgubiti tjelesnu težinu[26][27].

Pri pušenju cigarete, krv bogata nikotinom napušta pluća i dolazi do mozga za oko sedam sekundi te odmah počinje stimulirati otpuštanje mnogih hemijskih supstanci uključujući acetilholin, norepinefrin, epinefrin, vazopresin, arginin, dopamin, autokrine agente i beta-endorfin[28]. Ovo otpuštanje neurotransmitera i hormona je odgovorno za najveći dio efekata nikotina. Postoje mišljenja da nikotin poboljšava koncentraciju[29] i pamćenje zbog povećanja nivoa acetilholina. Također, smatra se da poboljšava pažnju i budnost zbog povećavanja acetilholina i norepinefrina. Buđenje seksualne želje je uzrok povećanja nivoa norepinefrina. Smanjivanje osjećaja bola se javlja zbog povećanja acetilholina i beta-endorfina. Pored toga, osoba osjećanja smanjenje osjećaja straha zbog povećanja nivoa beta-endorfina. Nikotin produžava i trajanje pozitivnih efekata dopamina[30] i povećava osjetljivost u moždanom centru za nagrađivanje[31]. Većina cigareta koje su dostupne sadrže u duhanskom dimu od 0,1 do 2,8 miligrama nikotina[32].

U tehničkom smislu, nikotin ne izaziva značajnu ovisnost ako se koristi van konteksta duhanskih proizvoda, odnosno bez primjesa[33]. Međutim, samo ukoliko se nikotin koristi zajedno sa inhibitorima monoaminoksidaze (MAO) koji se nalaze u duhanu, nikotin proizvodi značajnu promjenu u ponašanju kod korisnika, što se može smatrati potencijalom za stvaranje ovisnosti. Ovo je efekat sličan djelovanju amfetamina[34].

Ovisnost i liječenje uredi

Moderna istraživanja pokazuju da nikotin djeluje na mozak i proizvodi brojne efekte. Naročito, zbog svoje prirode izazivanja ovisnosti, nikotin aktivira u mozgu određene centre za nagrađivanje i putanje kojama se izazivaju i regulišu osjećanja zadovoljstva i euforija[35].

Dopamin je jedan od ključnih neurotransmitera koji aktivno djeluju u mozgu. Kao i mnoge psihički aktivne droge, nikotin uzrokuje deregulaciju proizvodnje dopamina i drugih stimulatornih neurotransmitera dok mozak istovremeno pokušava da kompenzira vještački izazvanu stimulaciju. Pored toga, smanjuje se osjetljivost nikotinsko acetilholinskih receptora. Da bi kompenzirao ovaj mehanizam, mozak pokušava da poveća broj receptora, Neto efekat je povećanje osjetljivosti na putanjama nagrađivanja, što je u suprotnosti od utjecaja drugih droga kao što su kokain i heroin, koji smanjuju osjetljivost putanja nagrađivanja[31]. Ova neuralna promjena u mozgu ostaje mjesecima nakon što prestane upotreba nikotina. Nikotin također ima i potencijal da prouzorokuje ovisnost kod mnogih životinja.

Danas je poznato da se nakon tri sedmice apstinencije kod pušača acetilholinski receptori vraćaju na normalno stanje, kao i prije početka konzumiranja duhana. U toku tog perioda apstinencije, osoba može doživljavati periode nemira, razdražljivosti pa i agresivnosti, ali i depresije. Već poslije tri dana nakon prestanka konzumiranja nikotina gotovo je nemoguće pronaći bilo kakve tragove njegovog prisustva u mozgu.

Terapeutska upotreba uredi

 
Razlike u koncentracijama nikotina u krvi tokom vremena između raznih formi upotrebe duhana

Primarna terapeutska upotreba nikotina se ogleda u liječenju od ovisnosti od duhana, u svrhu odvikavanja od pušenja i smanjenju rizika po zdravlje. Kontroliranim nivoima nikotina koji se daju pacijentima putem nikotinskih žvakaćih guma, flastera, sprejeva ili električnih cigareta pokušava se odviknuti osoba koja je ovisna o cigaretama odnosno duhanu uopće.

Međutim, samo u nekoliko situacija, istraživanja su pokazala da je nikotin bio od terapeutske vrijednosti za pacijenta. Takvi slučajevi se navode kao paradoksi pušača[36]. Iako je u većini slučajeva nije u potpunosti objašnjen stvarni mehanizam djelovanja, općenito se vjeruje da se osnovne pozitivne akcije nikotina, kada se aplicira van konteksta duhana, mogu odnositi i na njegovo normalno korištenje putem duhanskog dima, bez povećanog rizika po zdravlje zbog katrana i drugih otrovnih supstanci iz duhana.

Primijećeno je da većina osoba kod kojih je dijagnosticirana shizofrenija pušila duhan. Pretpostavlja se da je procenat shizofreničara koji puše između 75% i 90%. Smatra se da je povećana učestalost pušenja kod shizofreničnih pacijenata uzrokovana željom za samoizliječenjem putem nikotina[37][38]. Novije studije i istraživanja su pronašla da osobe koje su blago do umjereno ovisne imaju određene koristi od nikotina, ali ne i one osobe koje su veoma mnogo ovisne[39]. Sva ova istraživanja su zasnovana samo na posmatranjima, ali još nisu provedene detaljne studije. U toku su i istraživanja o alternativnim upotrebama nikotina putem flastera ili žvakačih guma.

Otrovnost uredi

LD50 doza nikotina za pacove iznosi 50 mg/kg i 3 mg/kg za miševe. Procjenjuje se da doza od 40–60 mg (0.5-1.0 mg/kg) može biti smrtonosna za odraslog čovjeka[40][41]. Iz tih razloga, nikotin je mnogo otrovniji u odnosu na druge alkaloide poput kokaina, koji ima LD50 dozu od 95,1 mg/kg kod miševa. I pored toga, gotovo je nemoguće predozirati se nikotinom isključivo putem pušenja cigareta zbog relativno malehne količine nikotina u njima, mada je moguće uz kombinaciju sa nikotinskim gumama, flasterima i žvakanjem duhana[42][43]. Prosipanje veoma velike koncentracije nikotina po koži može uzrokovati intoksikaciju pa čak i smrt, jer nikotin veoma lahko prolazi kroz kožu i može dospjeti u krv[44].

Kancerogena svojstva nikotina u samostalnom, izdvojenom obliku nevezanog za duhanski dim, još uvijek nisu objavljena od strane Međunarodne agencije za istraživanje raka (IARC) i ne može biti zvanično stavljena u grupu kancerogenih supstanci. Prema trenutno dostupnoj literaturi, smatra se da nikotin, sam po sebi, ne podržava stvaranje ćelija raka u zdravom tkivu te nema mutogenskih svojstava. Međutim, nikotin i povećana aktivnost nikotinsko-acetilholinskih receptora može dovesti do apoptoze, što je jedan od načina kako tijelo uništava nepoželjne ćelije. Pošto se apoptozom pomaže da se uklone mutirane ili oštećene ćelije koje naposljetku mogu postati kancerogene, inhibitorske akcije nikotina mogu napraviti takvo okružnje u kojem je moguć razvoj raka, mada su takve pretpostavke još nepotvrđene[45].

Također pogledajte uredi

Reference uredi

  1. ^ "Determination of the Nicotine Content of Various Edible Nightshades (Solanaceae) and Their Products and Estimation of the Associated Dietary Nicotine Intake". Pristupljeno 5. 10. 2008.
  2. ^ "Smoking and Tobacco Control Monograph No. 9" (PDF).
  3. ^ The Chemical Components of Tobacco and Tobacco Smoke
  4. ^ "Some Pesticides Permitted in Organic Gardening". Arhivirano s originala, 20. 6. 2011. Pristupljeno 11. 12. 2009.
  5. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 18. 7. 2012. Pristupljeno 11. 6. 2012.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  6. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 6. 7. 2012. Pristupljeno 11. 6. 2012.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  7. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 2. 4. 2012. Pristupljeno 11. 6. 2012.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  8. ^ Nicotine Addiction
  9. ^ American Heart Association and Nicotine addiction.
  10. ^ Connolly, G. N; Alpert, H. R; Wayne, G. F; Koh, H (2007). "Trends in nicotine yield in smoke and its relationship with design characteristics among popular US cigarette brands, 1997-2005". Tobacco Control. 16 (5): e5.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  11. ^ Henningfield, Jack E; Zeller, Mitch (2006). ""Nicotine psychopharmacology", research contributions to United States and global tobacco regulation: A look back and a look forward" (PDF). Psychopharmacology. 184 (3–4): 286–291.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)[mrtav link]
  12. ^ Melsens (1844). "Über das Nicotin". Journal für Praktische Chemie. 32 (1): 372–377.
  13. ^ http://medicolegal.tripod.com/toxicchemicals.htm Comptes rendus, 1903, 137, str. 860
  14. ^ Gause, G. F. (1941). Luyet, B. J. (ured.). http://www.archive.org/stream/opticalactivityl00gauz/opticalactivityl00gauz_djvu.txt. Normandy, Missouri: Biodynamica. Vanjski link u parametru |title= (pomoć)
  15. ^ Benowitz NL, Jacob P 3rd, Jones RT, Rosenberg J (1982). "Interindividual variability in the metabolism and cardiovascular effects of nicotine in man". J Pharmacol Exp Ther. 221 (2): 368–72.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  16. ^ Hukkanen J, Jacob P 3rd, Benowitz NL. (2005). "Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine". Pharmacol Rev. 57 (1): 79–115. Arhivirano s originala, 31. 8. 2009. Pristupljeno 14. 12. 2009.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  17. ^ Benowitz NL, Herrera B, Jacob P 3rd. (2004). "Mentholated Cigarette Smoking Inhibits Nicotine Metabolism". J Pharmacol Exp Ther. 310 (3): 1208–15.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  18. ^ Xinan Xiu, Nyssa L. Puskar, et al.,(2009) Nicotine binding to brain receptors requires a strong cation- interaction. Nature, 458:534-537
  19. ^ a b Herraiz T, Chaparro C (2005). "Human monoamine oxidase is inhibited by tobacco smoke: beta-carboline alkaloids act as potent and reversible inhibitors". Biochem. Biophys. Res. Commun. 326 (2): 378–86.
  20. ^ Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ; et al. (1998). "Neuropharmacological actions of cigarette smoke: brain monoamine oxidase B (MAO B) inhibition". J Addict Dis. 17 (1): 23–34. Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  21. ^ Yoshida T, Sakane N, Umekawa T, Kondo M (1994). "Effect of nicotine on sympathetic nervous system activity of mice subjected to immobilization stress". Physiol Behav. 55 (1): 53–7. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  22. ^ King G, Yerger VB, Whembolua GL, Bendel RB, Kittles R, Moolchan ET, (2009), Link between facultative melanin and tobacco use among African Americans, Pharmacol Biochem Behav. 92(4):589-96 PMID 19268687
  23. ^ Elaine N. Marieb i Katja Hoehn (2007). Human Anatomy & Physiology (7. izd.). Pearson. ISBN 0-8053-5909-5
  24. ^ Effective Clinical Tobacco Intervention, Thereputics Letter, 21. izd., septembar-oktobar 1997, University of British Columbia
  25. ^ Gilbert Lagrue, François Lebargy, Anne Cormier, (2001), From nicotinic receptors to smoking dependence: therapeutic prospects, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni 2001, str. 39S - 42
  26. ^ Jean-Claude Orsini, (2001), Dependence on tobacco smoking and brain systems controlling glycemia and appetite, Alcoologie et Addictologie, vol. 23, br. 2S, juni 2001, str. 28S - 36S
  27. ^ "Smokers lose their appetite : Media Releases : News : The University of Melbourne". Arhivirano s originala, 31. 7. 2008. Pristupljeno 14. 12. 2009.
  28. ^ Chemically Correct: Nicotine Arhivirano 1. 12. 2009. na Wayback Machine, Andrew Novick
  29. ^ Rusted, J (5. 5. 1994). "Does nicotine improve cognitive function?". Psychopharmacology (115): 547–549. Nepoznati parametar |coauthors= zanemaren (prijedlog zamjene: |author=) (pomoć)[mrtav link]
  30. ^ http://chronicle.uchicago.edu/020328/nicotine.shtml
  31. ^ a b Kenny PJ, Markou A (2006). "Nicotine self-administration acutely activates brain reward systems and induces a long-lasting increase in reward sensitivity". Neuropsychopharmacology. 31 (6): 1203–11. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)
  32. ^ Erowid Nicotine Vault: Dosage
  33. ^ Guillem K, Vouillac C, Azar MR; et al. (2005). "Monoamine oxidase inhibition dramatically increases the motivation to self-administer nicotine in rats". J. Neurosci. 25 (38): 8593–600. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć); Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  34. ^ Villégier AS, Blanc G, Glowinski J, Tassin JP (2003). "Transient behavioral sensitization to nicotine becomes long-lasting with monoamine oxidases inhibitors". Pharmacol. Biochem. Behav. 76 (2): 267–74. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  35. ^ NIDA - Research Report Series - Tobacco Addiction - Extent, Impact, Delivery, and Addictiveness
  36. ^ Cohen, David J. (2001). "Impact of Smoking on Clinical and Angiographic Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention". Circulation. 104 (7): 773. Pristupljeno 6. 11. 2006. Nepoznati parametar |coauthors= zanemaren (prijedlog zamjene: |author=) (pomoć)
  37. ^ de Leon J, Tracy J, McCann E, McGrory A, Diaz FJ (2002). "Schizophrenia and tobacco smoking: a replication study in another US psychiatric hospital". Schizophr Res. 56 (1–2): 55–65. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  38. ^ de Leon J, Dadvand M, Canuso C; et al. (1995). "Schizophrenia and smoking: an epidemiological survey in a state hospital". Am J Psychiatry. 152 (3): 453–5. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć); Eksplicitna upotreba et al. u: |author= (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  39. ^ Aguilar MC, Gurpegui M, Diaz FJ, de Leon J (2005). "Nicotine dependence and symptoms in schizophrenia: naturalistic study of complex interactions". Br J Psychiatry. 186: 215–21. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  40. ^ Okamoto M, Kita T, Okuda H, Tanaka T, Nakashima T (1994). "Effects of aging on acute toxicity of nicotine in rats". Pharmacol Toxicol. 75 (1): 1–6. Nepoznati parametar |month= zanemaren (pomoć)CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
  41. ^ IPCS INCHEM
  42. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 21. 1. 2013. Pristupljeno 14. 12. 2009.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  43. ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 2. 12. 2009. Pristupljeno 14. 12. 2009.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
  44. ^ Lockhart LP (1933). "Nicotine poisoning". Br Med J. 1: 246–7.
  45. ^ "Toxicology, eBasedTreatment". Arhivirano s originala, 21. 11. 2008. Pristupljeno 5. 10. 2008.

Vanjski linkovi uredi

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nikotin&oldid=3534103"