CYP11B2

(Preusmjereno sa P450C18)

Aldosteron-sintaza, zvana i steroid 18-hidroksilaza, kortikosteron 18-monooksigenaza ili P450C18, je steroidna hidroksilazni enzim citohrom P450 uključen u biosintezu mineralokortikoida aldosterona i drugih steroida. Enzim katalizira sekvencne hidroksilacije steroidne ugaone metilne grupe na C18, nakon početne 11β-hidroksilacije (enzim ima steroidnu 18-hidroksilaznu aktivnost, kao i steroidnu 11 beta-hidroksilaznu aktivnost). Kod ljudi kodiran je genom "'CYP11B2'".

CYP11B2
Dostupne strukture
PDBPretraga Human UniProta: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

4DVQ, 4FDH, 4ZGX

Identifikatori
AliasiCYP11B2
Vanjski ID-jeviOMIM: 124080 MGI: 88583 HomoloGene: 106948 GeneCards: CYP11B2
EC broj1.14.15.4
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 8 (čovjek)
Hrom.Hromosom 8 (čovjek)[1]
Hromosom 8 (čovjek)
Genomska lokacija za CYP11B2
Genomska lokacija za CYP11B2
Bend8q24.3Početak142,910,559 bp[1]
Kraj142,917,843 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 15 (miš)
Hrom.Hromosom 15 (miš)[2]
Hromosom 15 (miš)
Genomska lokacija za CYP11B2
Genomska lokacija za CYP11B2
Bend15 D3|15 34.29 cMPočetak74,705,974 bp[2]
Kraj74,713,492 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija iron ion binding
corticosterone 18-monooxygenase activity
vezivanje iona metala
monooxygenase activity
heme binding
GO:0050602 oxidoreductase activity, acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen
oxidoreductase activity
steroid 11-beta-monooxygenase activity
steroid hydroxylase activity
Ćelijska komponenta mitochondrial membranes
membrana
mitohondrija
mitochondrial inner membrane
Biološki proces lipid metabolism
aldosterone biosynthetic process
cortisol biosynthetic process
C21-steroid hormone biosynthetic process
cellular response to hormone stimulus
potassium ion homeostasis
mineralocorticoid biosynthetic process
regulation of blood volume by renal aldosterone
renal water homeostasis
sterol metabolic process
sodium ion homeostasis
cellular response to potassium ion
steroid biosynthetic process
steroid metabolic process
glucocorticoid biosynthetic process
cholesterol metabolic process
cellular response to peptide hormone stimulus
cortisol metabolic process
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000498

NM_001033229

RefSeq (bjelančevina)

NP_000489

n/a

Lokacija (UCSC)Chr 8: 142.91 – 142.92 MbChr 15: 74.71 – 74.71 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aldosteron-sintaza je protein koji se eksprimira samo u strukturi zvanoj zona glomerulosa[5] kore nadbubrežne žlijezde i primarno je reguliran sistemom renin -angiotenzinskim sistemom.[6] To je jedini enzim koji u ljudi može sintetizirati aldosteron i ima važnu ulogu u ravnoteži elektrolita i krvnog pritiska.[7]

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 503 aminokiseline, а molekulska težina 57.560 Da.[8]

1020304050
MALRAKAEVCVAAPWLSLQRARALGTRAARAPRTVLPFEAMPQHPGNRWL
RLLQIWREQGYEHLHLEMHQTFQELGPIFRYNLGGPRMVCVMLPEDVEKL
QQVDSLHPCRMILEPWVAYRQHRGHKCGVFLLNGPEWRFNRLRLNPDVLS
PKAVQRFLPMVDAVARDFSQALKKKVLQNARGSLTLDVQPSIFHYTIEAS
NLALFGERLGLVGHSPSSASLNFLHALEVMFKSTVQLMFMPRSLSRWISP
KVWKEHFEAWDCIFQYGDNCIQKIYQELAFNRPQHYTGIVAELLLKAELS
LEAIKANSMELTAGSVDTTAFPLLMTLFELARNPDVQQILRQESLAAAAS
ISEHPQKATTELPLLRAALKETLRLYPVGLFLERVVSSDLVLQNYHIPAG
TLVQVFLYSLGRNAALFPRPERYNPQRWLDIRGSGRNFHHVPFGFGMRQC
LGRRLAEAEMLLLLHHVLKHFLVETLTQEDIKMVYSFILRPGTSPLLTFR
AIN

Funkcija

uredi

Aldosteron-sintaza je enzim koji ima steroidnu 18-hidroksilaznu, kao i steroidnu 11 beta-hidroksilaznu aktivnost. Aktivnost 18-hidroksilaze sastoji se u kataliziranju sekvencijalnih hidroksilacija steroidne ugaone metilne grupe na C18.

Dok steroidna 11β-hidroksilaza (kodirana genom CYP11B1 ) katalizira samo hidroksilaciju na poziciji 11 beta (uglavnom 11-deoksikortikosterona i 11-deoksikortizola), aldosteron-sintaza (kodirana genom CYP11B2 ) katalizira sintezu aldosterona iz deoksikortikosterona, u procesu koji sukcesivno zahtijeva hidroksilaciju na pozicijama 11 beta i 18 i oksidaciju na poziciji 18.[9]

Pretpostavlja se da u regulaciji aldosteron-sintaze ima ulogu adrenokortikotropni hormon, vjerovatno stimulacijom sinteze 11-deoksikortikosterona koji je početni supstrat enzimskog djelovanja aldosteron-sintaze.[10]

 
Sistem enin–angiotenzin, sa aktivnošću aldosterona na desnoj strani

Genetika

uredi

Aldosteron-sintaza je kodirana na hromosomu 8, sekvenca q22[5] genom CYP11B2.[5] Gen sadrži devet egzona i obuhvata približno 7000 parova baza DNK. CYP11B2 je usko povezan sa CYP11B1. Dva gena pokazuju 93% međusobne homologije i oba su kodirana na istom hromosomu.[11] Istraživanja su pokazala da kalcijeve ioni aktiviraju transkripcijski faktori na CYP11B2 kroz dobro definirane interakcije na 5'-bočnom području CYP11B2.[5]

Aldosteron-sintaza je član natporodice enzima citohroma P450.[12] Proteini citohroma P450 su monooksigenaze koje kataliziraju mnoge reakcije uključene u metabolizam lijekova i sintezu holesterola, steroida i drugih lipida.

Metabolizam

uredi
 
Biosintetski put aldosterona koji počinje s progesteronom

Aldosteron-sintaza pretvara 11-deoksikortikosteron u kortikosteron, u 18-hidroksikortikosteron i na kraju u aldosteron

U ljudskom metabolizmu, biosinteza aldosterona uveliko ovisi o metabolizmu holesterola. Holesterol se metabolizira u onome što je poznato kao rani put sinteze aldosterona[13] i hidroksilira se u (20R, 22R)-dihidroksiholesterol, koji se zatim metabolizira kao direktni prekursor pregnenolona. Pregnenolon tada može slijediti jedan od dva puta koji uključuju metabolizam progesterona ili biosintezu testosterona i estradiola. Aldosteron se sintetizira prateći metabolizam progesterona.

U potencijalnom slučaju, kada aldosteron-sintaza nije metabolički aktivna, u tijelu se akumulira 11-deoksikortikosteron. Ovo povećava zadržavanje soli što dovodi do povećane hipertenzije.[14]

Podloge

uredi

Aldosteron-sintaza pokazuje različitu katalitsku aktivnost tokom metabolizma svojih supstrata.[7] Slijede neki supstrati, grupiraniprema katalitskoj aktivnosti enzima:

Nedostatak metil-oksidaze

uredi

Nedostatak metabolički aktivne aldosteron-sintaze dovodi do nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. Klinički se nedostatak karakterizira trošenjem soli, neuspjehom u napredovanju i usporavanjem rasta.[21] Neaktivni proteini uzrokovani su autosomno recesivnim nasljeđivanjem defektnih gena CYP11B2 u kojima mutacije uništavaju enzimsku aktivnost aldosteron-sintaze.[21] Nedostatak aktivnosti aldosteron-sintaze dovodi do poremećaja biosinteze aldosterona, dok se kortikosteron prekomjerno proizvodi u zona glomerulosa u oba nedostatka kortikosteron metil-oksidaze tipa I i II. I nedostatak kortikosteron metil-oksidaze ima ovaj učinak, aki tip I uzrokuje ukupni nedostatak 18-hidroksikortikosterona, dok ga tip II pretjerano proizvodi.[21]

Enzimska inhibicija

uredi

Inhibicija aldosteron-sintaze još se istražuje kao medicinski tretman za hipertenziju, srčanu insuficijenciju i bubrežni poremećaj.[22] Deaktivacija enzimske aktivnosti smanjuje koncentraciju aldosterona u plazmi i tkivu, što smanjuje mineralokortikoidni receptor-ovisne i neovisne učinke na srčane vaskularne i bubrežne ciljne organe.[22] Pokazalo se da inhibicija smanjuje koncentracije plazmatskog i mokraćnog aldosterona za 70 - 80%, brzu korekciju hipoglikemije, umjereno smanjenje krvnog pritiska i povećanje aktivnosti renina u plazmi kod pacijenata koji su na dijeti s niskim udjelom natrija.[22] Tekuća medicinska istraživanja usredotočena su na sintezu inhibitora aldosteron-sintaze druge generacije, kako bi se stvorio idealno selektivan inhibitor jer se trenutni, oralno isporučljivi, LCl699 pokazao nespecifičnim za aldosteron-sintazu.[22]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179142 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000075604 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Bassett MH, White PC, Rainey WE (mart 2004). "The regulation of aldosterone synthase expression". Molecular and Cellular Endocrinology. 217 (1–2): 67–74. doi:10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
  6. ^ Peter M, Dubuis JM, Sippell WG (1999). "Disorders of the aldosterone synthase and steroid 11beta-hydroxylase deficiencies". Hormone Research. 51 (5): 211–22. doi:10.1159/000023374. PMID 10559665. S2CID 24182379.
  7. ^ a b c d e f Strushkevich N, Gilep AA, Shen L, Arrowsmith CH, Edwards AM, Usanov SA, Park HW (februar 2013). "Structural insights into aldosterone synthase substrate specificity and targeted inhibition". Molecular Endocrinology. 27 (2): 315–24. doi:10.1210/me.2012-1287. PMC 5417327. PMID 23322723.
  8. ^ "UniProt, P19099" (jezik: engleski). Pristupljeno 16. 9. 2021.
  9. ^ Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, Rösler A, White PC (juni 1992). "Mutations in the human CYP11B2 (aldosterone synthase) gene causing corticosterone methyloxidase II deficiency". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (11): 4996–5000. Bibcode:1992PNAS...89.4996P. doi:10.1073/pnas.89.11.4996. PMC 4921. PMID 1594605.
  10. ^ Brown RD, Strott CA, Liddle GW (juni 1972). "Site of stimulation of aldosterone biosynthesis by angiotensin and potassium". The Journal of Clinical Investigation. 51 (6): 1413–8. doi:10.1172/JCI106937. PMC 292278. PMID 4336939.
  11. ^ Mornet E, Dupont J, Vitek A, White PC (decembar 1989). "Characterization of two genes encoding human steroid 11 beta-hydroxylase (P-450(11) beta)". The Journal of Biological Chemistry. 264 (35): 20961–7. doi:10.1016/S0021-9258(19)30030-4. PMID 2592361.
  12. ^ "CYP11B2". Pristupljeno 17. 9. 2013.
  13. ^ Williams GH (januar 2005). "Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanism of action". Heart Failure Reviews. 10 (1): 7–13. doi:10.1007/s10741-005-2343-3. PMID 15947886. S2CID 19588366.
  14. ^ "CYP11B1". Genetics Home Reference. U.S. National Library of Medicine. Sep 2013.
  15. ^ a b c d e f g h van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (april 2018). "The in vitro metabolism of 11β-hydroxyprogesterone and 11-ketoprogesterone to 11-ketodihydrotestosterone in the backdoor pathway". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 178: 203–212. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID 29277707. S2CID 3700135.
  16. ^ Bassett MH, White PC, Rainey WE (mart 2004). "The regulation of aldosterone synthase expression". Molecular and Cellular Endocrinology. 217 (1–2): 67–74. doi:10.1016/j.mce.2003.10.011. PMID 15134803. S2CID 43133280.
  17. ^ Lenders JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (januar 2018). "DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: 18-Oxocortisol and 18-hydroxycortisol: is there clinical utility of these steroids?". European Journal of Endocrinology. 178 (1): R1–R9. doi:10.1530/EJE-17-0563. PMC 5705277. PMID 28904009.
  18. ^ Freel EM, Shakerdi LA, Friel EC, Wallace AM, Davies E, Fraser R, Connell JM (septembar 2004). "Studies on the origin of circulating 18-hydroxycortisol and 18-oxocortisol in normal human subjects". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (9): 4628–33. doi:10.1210/jc.2004-0379. PMC 1283128. PMID 15356073.
  19. ^ Lisboa BP, Gustafsson JA (juni 1969). "Biosynthesis of 18-hydroxytestosterone in the human foetal liver". European Journal of Biochemistry. 9 (3): 402–5. doi:10.1111/j.1432-1033.1969.tb00622.x. PMID 4307594.
  20. ^ Nakamura Y, Yamazaki Y, Tezuka Y, Satoh F, Sasano H (novembar 2016). "Expression of CYP11B2 in Aldosterone-Producing Adrenocortical Adenoma: Regulatory Mechanisms and Clinical Significance". The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 240 (3): 183–190. doi:10.1620/tjem.240.183. PMID 27853054.
  21. ^ a b c Peter M, Fawaz L, Drop SL, Visser HK, Sippell WG (novembar 1997). "Hereditary defect in biosynthesis of aldosterone: aldosterone synthase deficiency 1964-1997". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 82 (11): 3525–8. doi:10.1210/jc.82.11.3525. PMID 9360501.
  22. ^ a b c d Azizi M, Amar L, Menard J (januar 2013). "Aldosterone synthase inhibition in humans". Nephrology, Dialysis, Transplantation. 28 (1): 36–43. doi:10.1093/ndt/gfs388. PMID 23045428.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Oksigenaze Šablon:Steroidne hidroksilaze Šablon:Cytochrome P450