Pregnenolon

Pregnenolon (P5) ili pregn-5-en-3β-ol-20-on, je endogeni steroid i prekursor/metabolički međuprodukt u biosintezi većine steroidnih hormona, uključujućiprogestogene, androgene, estrogene, glukokortikoide i mineralokortikoide.[1] Pored toga, pregnenolon je biološki aktivan sam po sebi, djelujući kao neurosteroid.[2]

Pregenolon
Pregnenolone.svgPregnenolona3D.png
Općenito
Hemijski spojPregenolon
Druga imenaP5; 5-Pregnenolon; δ5-Pregnen-3β-ol-20-one; Pregn-5-en-3β-ol-20-on;
IUPAC ime: 1-[(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hidroksi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodekahidro-1H-ciklopenta[a]fenantren-17-il]etanon
Molekularna formulaC21H32O2
CAS registarski broj145-13-1
Kratki opisSteroidni hormon
Osobine1
Molarna masa316,485 g/mol
Tačka topljenja193 °C
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Pored uloge prirodnog hormona, pregnenolon se koristi i kao lijek i aditiv.

Biološka funkcijaUredi

Pregnenolon i njegovi 3β-sulfati, pregnenolon-sulfati, poput DHEA, DHEA-sulfat a i progesterona, pripadaju grupi neurosteroida koji se nalaze u visokim koncentracijama na određenim područjima mozga i tamo se sintetiziraju. Neurosteroidi utiču na sinaptičko funkcioniranje, neuroprotektivni su i pojačavaju mijelinski proces. Pregnenolon i njegov sulfatni ester mogu poboljšati kognitivne i memorijske funkcije.[3] Pored toga, mogu imati zaštitne efekte protiv shizofrenije.[2]

Neurosteroidna aktivnostUredi

Pregnenolon je alosterični endokanabinoid, jer je negativni alosterični modulator CB1receptoa.[4][5] Pregnenolon je uključen u prirodnu negativnu povratnu spregu protiv aktivacije CB1 receptora kod životinja. Sprječava agonist CB1 receptora poput tetrahidrokanabinola, glavnog aktivnog sastojka u kanabisu, da u potpunosti aktivira CB1.[6]

Utvrđeno je da se pregnenolon veže s visokim, nanomolarnim afinitetom na mikrotubula-vezani protein (MAP2) u mozgu.[7][8] Za razliku od pregnenolona, pregnenolon-sulfat se ne veže za mikrotubule. Međutim, progesteron jeste i sa sličnim afinitetom prema pregnenolonu, iako za razliku od pregnenolona, ne povećava vezivanje MAP2 za tubulin.[7] [8] Pregnenolon pronađen je za indukciju polimerizacije tubula u neuronskim kulturama i za povećanje rasta neurita u PC12 ćelijama tretiranim nervnog faktora rasta.[7] [8] Kao takav, pregnenolon može kontrolirati stvaranje i stabilizaciju mikrotubula u neuronima i može uticati na nervni razvo tokom prenatalnog perioda i nervnu plastičnost tokom starenja.[7][8]

Iako sam pregnenolon nema te aktivnosti, njegov metabolit pregnenolon-sulfat je negativni alosterični modulator GABAA receptora.[9] as well as a positive allosteric modulator of the NMDA receptor.[10][11] Pored toga, pokazalo se da pregnenolon-sulfat aktivira privremeni potencijal receptora M3 (TRPM3) ionski kanal u hepatocitima i pankreasnim otočićima, uzrokujući ulazak kalcija i naknadno oslobađanje insulina.[12]

Aktivnost jedarnih receptoraUredi

Utvrđeno je da pregnenolon djeluje kao agonist receptora pregnana X.[13]

Pregnenolon nema progestogeno, kortikosteroidno, estrogeno, androgeno ili antiandrogeno djelovanje.

BiohemijaUredi

 
Steroidogeneza, sa pregnenolonoblizu vrha lijevo

BiosintezaUredi

Pregnenolon se sintetizira iz holesterola.[14] Ova konverzija uključuje hidroksilaciju bočnog lanca na pozicijama C20 i C22, sa cijepanjem bočnog lanca. Enzim koji obavlja ovaj proces je citohrom P450scc, a nalazi se u mitohondrijama i kontrolira ga trofični hormon prednjeg režnja hipofize, kao što su adrenokortikotropni hormon, folikul-stimulirajući hormon i luteinizirajući hormon u nadbubrežnoj žlijezdi i gonadama. Postoje dva intermedijara u transformaciji holesterola u pregnenolon, 22R - hidroksiholesterol i 20α, 22R - dihidroksiholesterol, a sva tri koraka u transformaciji katalizira P450scc.[14] Pregnenolon se proizvodi uglavnom u nadbubrežnim žlijezdama, gonadama i mozgu.[4] Iako se pregnenolon također proizvodi u spolnim žlijezdama i mozgu, većina cirkulirajućih pregnenolona potiče iz kore nadbubrežne žlijezde.[15]

Za ispitivanje konverzije holesterola u pregnenolon korišten je radioaktivno obilježeni holesterol.[16] Pregnenolonski proizvod može se odvojiti od supstrata holesterola pomoću minikolona Sefadeks LH-20.

DistribucijaUredi

Pregnenolon je lipofilan i lahko prelazi [[krvno-moždana baruijera|krvno-moždanu barijeru.[17] To može, za razliku od pregnenolon-sulfata, koji ne prelazi krvno-moždanu barijeru.[18][19]

MetabolizamUredi

Pregnenolon se uključuje u daljnju steroidni metabolizam na jedan od nekoliko načina:

NivoiUredi

Uobičajeni nivoi pregnenolona u cirkulaciji su kako slijedi:[15]

  • Muškarci: 10 do 200 ng/dL
  • Žene: 10 do 230 ng/dL
  • Djeca: 10 do 48 ng/dL
  • Adolescentni dječac: 10 do 50 ng/dL
  • Adolescentne djevojčice: 15 do 84 ng/dL

Utvrđeno je da se srednji nivoi pregnenolona ne razlikuju značajno kod žena u postmenopauzi i starijih muškaraca (40 i 39 ng/dL). [20]

Studije su otkrile da se nivoi pregnenolona ne mijenjaju značajno nakon hirurške ili medicinske kastracije kod muškaraca, što je u skladu s činjenicom da pregnenolon uglavnom potiče iz nadbubrežnih žlijezda.[21][22][23] Suprotno tome, utvrđeno je da medicinska kastracija djelimično potiskuje nivo pregnenolona u žena u premenopauzi.[24][25] Slično tome, adrenalektomizirana žena u premenopauzi imala je nepotpuno smanjene nivoe pregnenolona u cirkulaciji.[26]

HemijaUredi

Pregnenolon je također hemijski poznat kao pregn-5-en-3β-ol-20-on.[27][28] Poput ostalih steroida, sastoji se od četiri međusobno povezana ciklična ugljikovodika.[27][28] Spoj sadrži ketonski i hidroksilnu funkcionalnu grupu, dvije metil grane i dvolstruku vezu na C5, u B-cikličnom ugljikovodikovom prstenu. Kao i mnogi steroidni hormoni, on je hidrofoban. Sulfatni derivat pregnenolon-sulfat je topiv u vodi.

3β-Dihidroprogesteron (pregn-4-en-3β-ol-20-on) je izomer pregnenolona u kojem je C5 dvostruka veza zamenjena dvostrukom vezom C4.[1]

HistorijaUredi

Pregnenolon su prvi sintetizirali Adolf Butenandt i njegovi kolege 1934.[29]

ReferenceUredi

  1. ^ a b Henderson E, Weinberg M, Wright WA (April 1950). "Pregnenolone". J. Clin. Endocrinol. Metab. 10 (4): 455–74. doi:10.1210/jcem-10-4-455. PMID 15415436.
  2. ^ a b Marx CE, Bradford DW, Hamer RM, et al. (September 2011). "Pregnenolone as a novel therapeutic candidate in schizophrenia: emerging preclinical and clinical evidence". Neuroscience. 191: 78–90. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.06.076. PMID 21756978.
  3. ^ Vallée M, Mayo W, Le Moal M (November 2001). "Role of pregnenolone, dehydroepiandrosterone and their sulfate esters on learning and memory in cognitive aging". Brain Research. Brain Research Reviews. 37 (1–3): 301–12. doi:10.1016/S0165-0173(01)00135-7. PMID 11744095.
  4. ^ a b Vallée M (2016). "Neurosteroids and potential therapeutics: Focus on pregnenolone". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 160: 78–87. doi:10.1016/j.jsbmb.2015.09.030. PMID 26433186.
  5. ^ Pertwee, Roger G. (2015), "Endocannabinoids and Their Pharmacological Actions", Endocannabinoids, Handbook of Experimental Pharmacology (jezik: engleski), 231, Springer International Publishing, str. 1–37, doi:10.1007/978-3-319-20825-1_1, ISBN 9783319208244, PMID 26408156
  6. ^ Vallée, M., Vitiello, S., Bellocchio, L., Hébert-Chatelain, E., Monlezun, S., Martin-Garcia, E., Kasanetz, F., Baillie, GL., Panin, F., Cathala, A., Roullot-Lacarrière, V., Fabre, S., Hurst, DP., Lynch, DL., Shore, DM., Deroche-Gamonet, V., Spampinato, U., Revest, JM., Maldonado, R., Reggio, PH., Ross, RA., Marsicano, G., Piazza, PV. [1], "Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication", Science, January 2014 Science 343(6166):94-8.
  7. ^ a b c d Mellon SH (2007). "Neurosteroid regulation of central nervous system development". Pharmacol. Ther. 116 (1): 107–24. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.04.011. PMC 2386997. PMID 17651807.
  8. ^ a b c d Fontaine-Lenoir V, Chambraud B, Fellous A, David S, Duchossoy Y, Baulieu EE, Robel P (2006). "Microtubule-associated protein 2 (MAP2) is a neurosteroid receptor". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (12): 4711–6. Bibcode:2006PNAS..103.4711F. doi:10.1073/pnas.0600113103. PMC 1450236. PMID 16537405.
  9. ^ Majewska MD, Mienville JM, Vicini S (August 1988). "Neurosteroid pregnenolone sulfate antagonizes electrophysiological responses to GABA in neurons". Neuroscience Letters. 90 (3): 279–84. doi:10.1016/0304-3940(88)90202-9. PMID 3138576.
  10. ^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (September 1991). "Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor". Molecular Pharmacology. 40 (3): 333–6. PMID 1654510.
  11. ^ Irwin RP, Maragakis NJ, Rogawski MA, Purdy RH, Farb DH, Paul SM (July 1992). "Pregnenolone sulfate augments NMDA receptor mediated increases in intracellular Ca2+ in cultured rat hippocampal neurons". Neurosci Lett. 141 (1): 30–4. doi:10.1016/0304-3940(92)90327-4. PMID 1387199. Referenca sadrži prazan nepoznati parametar: |1= (pomoć)
  12. ^ Wagner TF, Loch S, Lambert S, et al. (December 2008). "Transient receptor potential M3 channels are ionotropic steroid receptors in pancreatic beta cells". Nature Cell Biology. 10 (12): 1421–30. doi:10.1038/ncb1801. PMID 18978782.
  13. ^ Kliewer SA, Lehmann JM, Milburn MV, Willson TM (1999). "The PPARs and PXRs: nuclear xenobiotic receptors that define novel hormone signaling pathways". Recent Prog. Horm. Res. 54: 345–67, discussion 367–8. PMID 10548883.
  14. ^ a b Thomas L. Lemke; David A. Williams (2008). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins. str. 883–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  15. ^ a b https://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/Pregnenolone.pdf
  16. ^ Hanukoglu I, Jefcoate CR (1980). "Pregnenolone separation from cholesterol using Sephadex LH-20 mini-columns". Journal of Chromatography A. 190 (1): 256–262. doi:10.1016/S0021-9673(00)85545-4.
  17. ^ Sripada RK, Marx CE, King AP, Rampton JC, Ho SS, Liberzon I (2013). "Allopregnanolone elevations following pregnenolone administration are associated with enhanced activation of emotion regulation neurocircuits". Biol. Psychiatry. 73 (11): 1045–53. doi:10.1016/j.biopsych.2012.12.008. PMC 3648625. PMID 23348009.
  18. ^ Jong Rho; Raman Sankar; Carl E. Stafstrom (18 June 2010). Epilepsy: Mechanisms, Models, and Translational Perspectives. CRC Press. str. 479–. ISBN 978-1-4200-8560-0.
  19. ^ CIBA Foundation Symposium (30 April 2008). Steroids and Neuronal Activity. John Wiley & Sons. str. 101–. ISBN 978-0-470-51399-6.
  20. ^ Vermeulen A, Deslypere JP, Schelfhout W, Verdonck L, Rubens R (January 1982). "Adrenocortical function in old age: response to acute adrenocorticotropin stimulation". J. Clin. Endocrinol. Metab. 54 (1): 187–91. doi:10.1210/jcem-54-1-187. PMID 6274897.
  21. ^ B.H. Vickery; J.J. Nestor; E.S. Hafez (6 December 2012). LHRH and Its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications. Springer Science & Business Media. str. 341–. ISBN 978-94-009-5588-2.
  22. ^ Bélanger A, Dupont A, Labrie F (September 1984). "Inhibition of basal and adrenocorticotropin-stimulated plasma levels of adrenal androgens after treatment with an antiandrogen in castrated patients with prostatic cancer". J. Clin. Endocrinol. Metab. 59 (3): 422–6. doi:10.1210/jcem-59-3-422. PMID 6086697.
  23. ^ Faure N, Labrie F, Lemay A, Bélanger A, Gourdeau Y, Laroche B, Robert G (March 1982). "Inhibition of serum androgen levels by chronic intranasal and subcutaneous administration of a potent luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist in adult men". Fertil. Steril. 37 (3): 416–24. doi:10.1016/S0015-0282(16)46107-8. PMID 6800852.
  24. ^ Dupont A, Dupont P, Belanger A, Mailoux J, Cusan L, Labrie F (August 1990). "Hormonal and biochemical changes during treatment of endometriosis with the luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH) agonist [D-Trp6,des-Gly-NH2(10)]LH-RH ethylamide". Fertil. Steril. 54 (2): 227–32. doi:10.1016/S0015-0282(16)53694-2. PMID 2199228.
  25. ^ Steingold K, De Ziegler D, Cedars M, Meldrum DR, Lu JK, Judd HL, Chang RJ (October 1987). "Clinical and hormonal effects of chronic gonadotropin-releasing hormone agonist treatment in polycystic ovarian disease". J. Clin. Endocrinol. Metab. 65 (4): 773–8. doi:10.1210/jcem-65-4-773. PMID 3116031.
  26. ^ Abraham GE, Chakmakjian ZH (October 1973). "Serum steroid levels during the menstrual cycle in a bilaterally adrenalectomized woman". J. Clin. Endocrinol. Metab. 37 (4): 581–7. doi:10.1210/jcem-37-4-581. PMID 4270264.
  27. ^ a b J. Elks (14 November 2014). The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer. str. 665–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  28. ^ a b Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis. 2000. str. 872–873. ISBN 978-3-88763-075-1.
  29. ^ Butenandt, Adolf; Westphal, Ulrich; Cobler, Heinz (12 September 1934). "Über einen Abbau des Stigmasterins zu corpus-luteum-wirksamen Stoffen; ein Beitrag zur Konstitution des Corpusluteum-Hormons (Vorläuf. Mitteil.)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (A and B Series). 67 (9): 1611–1616. doi:10.1002/cber.19340670931.

Vanjski linkoviUredi

Šablon:Endogenu steroidi Šablon:Modulatori kanabinoidnih receptora Šablon:Modulatori glicinskih receptora Šablon:Modulatori Sigma agonisti