Wikipedia

Ataksija–telangiektazija

Ataksija–telangiektazija (AT ili A–T), također zvana sindrom ataksije-telangiektazije ili Louis-Barov sindrom,[1] je rijetka, neurodegeneativna, autosomno recesivna bolest koja uzrokuje tešku invalidnost. Ataksija se odnosi na lošu koordinaciju, a telangiektazija na male proširene krvne sudove, a oba poremećaja su obilježja bolesti.[2] A–T utiče na mnoge dijelove tijela:

Ataksija–telangiektazija
Drugi naziviLouis–Barov sindrom
Katakteristično isponjsavsnje na površini bionjača
SpecijalnostMedicinska genetika

Simptomi se najčešće prvi put javljaju u ranom djetinjstvu (fazi malog djeteta) kada djeca počnu sjediti ili hodati. Iako obično počnu hodati u normalnoj dobi, ljuljaju se ili vrludaju kada hodaju, stoje mirno ili sjede. U kasnom predškolskom i ranom školskom uzrastu imaju poteškoće u pomjeranju očiju na prirodan način s jednog mjesta na drugo (okulomotorna apraksija). Razvijaju nejasan ili iskrivljen govor i probleme s gutanjem. Neki imaju povećan broj infekcija respiratornog trakta (infekcije ušiju, sinusitis, bronhitis i pneumonija). Budući da se ne razvijaju sva djeca na isti način ili istom brzinom, može proći nekoliko godina prije nego što se A–T ispravno dijagnosticira. Većina djece s A–T ima stabilne neurološke simptome u prvih 4-5 godina života, ali počinju pokazivati sve veće probleme u ranim školskim godinama.

A–T je uzrokovan defektom gena ATM,[3] koji je uključen u prepoznavanje i popravke oštećene DNK.[4] Procjenjuje se da je prevalencija A–T od 1/40.000 do samo 1/300.000 ljudi.[5][6]

Simptomi i znaci

uredi

Postoji značajna varijabilnost u ozbiljnosti karakteristika A–T među oboljelim osobama iu različitim dobima. Sljedeći simptomi ili problemi su uobičajene ili važne karakteristike A–T:

  • Ataksija (poteškoće s kontrolom pokreta) koja je očigledna rano, ali se pogoršava u školi do predtinejdžerskih godina
  • Okulomotorna apraksija (poteškoće s koordinacijom pokreta glave i očiju pri pomicanju pogleda s jednog mjesta na drugo)
  • Nehotični pokreti
  • Telangiektazija (prošireni krvni sudovi) preko bijelih (bionjača) očnih površina, zbog čega izgledaju krvave. Nisu očigledni u djetinjstvu i mogu se prvi put pojaviti u dobi od 5–8 godina. Teleangiektazija se također može pojaviti na područjima kože izloženim suncu.
  • Problemi sa infekcijama, posebno ušiju, sinusa i pluća
  • Povećana učestalost raka (prvenstveno, ali ne isključivo, limfoma i leukemija)
  • Odgođen početak ili nepotpuni razvoj puberteta i vrlo rana menopauza
  • Usporen rast (težina i/ili visina)
  • Balanje posebno kod male djece kada su umorna ili koncentrirana na aktivnosti
  • Disartrija (nejasan, spor ili iskrivljen govor)
  • Dijabetes u adolescenciji ili kasnije
  • Prijevremene promene na kosi i koži

Mnogoj djeci se u početku pogrešno dijagnosticira cerebralna paraliza. Dijagnoza A–T može se postaviti tek u predškolskim godinama kada se pojave ili pogoršaju neurološki simptomi poremećaja hoda, koordinacije ruku, govora i pokreta očiju, te se prvi put pojave telangiektazije. Budući da je A–T tako rijedak, ljekari možda nisu upoznati sa simptomima ili metodima postavljanja dijagnoze. Kasna pojava telangiektazije može biti prepreka za postavljanje dijagnoze.[7] Također može proći neko vrijeme prije nego što razmotre A–T kao mogućnost zbog rane stabilnosti simptoma i znakova. Postoje pacijenti kojima je A-T dijagnosticiran samo u odrasloj dobi, zbog atenuiranog oblika bolesti, a to je u korelaciji s tipom mutacije gena.[8][9][10][11]

Ataksija i drugi nervni problemi

uredi

Prve indikacije A–T javljaju se obično u djetinjstvu. Djeca počinju hodati u normalnoj dobi, ali se hod neće mnogo poboljšati od svog početnog klimavog. Ponekad imaju problema da mirno stoje ili sjede i imaju tendenciju da se ljuljaju unazad ili s jedne na drugu stranu. U godinama osnovne škole hodanje postaje teže, a djeca će koristiti vrata i zidove kao oslonac. Djeca sa A–T često izgledaju bolje kada trče ili brzo hodaju nego kada hodaju sporo ili stoje na jednom mjestu. Otprilike početkom druge decenije, deca sa težim („klasičnim“) oblikom A–T počinju da koriste invalidska kolica za velike udaljenosti. Tokom školskih godina, mogu imati sve veće poteškoće s čitanjem zbog poremećene koordinacije pokreta očiju. U isto vrijeme mogu se pojaviti i drugi problemi s finomotornim funkcijama (pisanje, bojenje i korištenje pribora za jelo), te s nerazgovjetnim govorom (disartrija). Većina ovih neuroloških problema prestaje da napreduje nakon otprilike u dobi od 12–15 godina, iako nevoljni pokreti mogu početi u bilo kojoj dobi i mogu se pogoršati s vremenom. Ovi dodatni pokreti mogu imati različite oblike, uključujući male trzaje rukama i stopalima koji izgledaju kao vrpoljenje (horea), sporije pokrete uvijanja gornjeg dijela tijela (atetoza), usvajanje ukočenih i uvrnutih položaja ( distonija), povremeni nekontrolisani trzaji (mioklonusni trzaji), te različiti ritmički i neritmički pokreti sa pokušajima koordiniranog djelovanja (drhtanje).[12][13]

Teleangiektazija

uredi
 
Očna telangiektazija kod osobe sa A-T

Istaknute krvne žile (telangiektazije) nad bjelinom (bionjača) očiju obično se javljaju u dobi od 5–8 godina, ali se ponekad pojave kasnije ili uopće ne. Izostanak teleangiektazija ne isključuje dijagnozu A–T. Potencijalno kozmetički problem, očne telangiektazije ne krvare ili svrbe, iako se ponekad pogrešno dijagnosticiraju kao hronični konjuktivitis. Njihova stalna priroda, koja se ne dobno mijenja, vremenom ili emocijama, označava ih kao različite od ostalih vidljivih krvnih sudova. Teleangiektazija se također može pojaviti na područjima kože izloženim suncu, posebno na licu i ušima. Javljaju se u bešici kao kasna komplikacija hemoterapija ciklofosfamidom,[14] viđeni su duboko u mozgu starijih ljudi sa A–T,[15] a povremeno nastaju u jetri i plućima.[16]

Genetika

uredi
 
A–T se nasljeđuje na autosomno recesivno način

A–T je uzrokovana mutacijama gena ATM (ATM serin/treonin kinaza ili mutirana ataksija-telangiektazija), koji je kloniran 1995.[3] ATM nalazi se na ljudskom hromosomu 11 (11q22.3) i sastoji se od 69 egzona raspoređenih po 150 kb genomske DNK.[17]

Način nasljeđivanja za A–T je autosomno recesivno. Svaki roditelj je nositelj, što znači da ima jednu normalnu kopiju A–T gena (ATM) i jednu kopiju koja je mutirana. A–T se javlja ako dijete naslijedi mutirani A–T gen od svakog roditelja, tako da u porodici sa dva roditelja nositelja, postoji 1/4 šanse da dijete rođeno od roditelja ima poremećaj. Prenatalna dijagnoza (i otkrivanje nositelja) može se provesti u porodicama ako su identificirane greške (mutacije) u dva ATM gena zahvaćenog djeteta. Proces da se ovo uradi može biti komplikovano i, budući da je potrebno vrijeme, treba ga dogovoriti prije začeća.

Traženje mutacija u ATM genu nepovezane osobe (na primjer, supružnika poznatog A–T nositelja) predstavlja značajne izazove. Geni često imaju varijante transkripta (polimorfizme) koji ne utiču na funkciju. U genu tako velikom kao što je ATM, vjerovatno će se pojaviti takve varijante transkripta i ljekari ne mogu uvijek predvidjeti hoće li određena varijanta uzrokovati bolest ili neće. Genetičko savjetovanje može pomoći članovima porodice A–T pacijenata da shvate šta se može, a šta ne može testirati, i kako treba tumačiti rezultate testa.

Nositelji gena za A–T, kao što su roditelji osobe, imaju jednu mutiranu kopiju ATM gena i jednu normalnu kopiju. Općenito su zdravi, ali postoji povećan rizik od raka dojke kod žena. Ovaj nalaz potvrđen je na različite načine i još je predmet istraživanja. Preporučuje se standardni nadzor (uključujući mjesečne samopreglede dojki i mamografiju prema uobičajenom rasporedu za dob), osim ako nisu indicirani dodatni testovi jer osoba ima druge faktore rizika (npr. porodična anamneza raka dojke). Gubitak ATM proteina stvara multisistemski poremećaj

 
Karakteristike ATM proteina [3][18][19][20][21][22][23][24][25]

A–T je opisan kao sindrom nestabilnosti genoma, poremećaj popravki DNK i sindrom odgovora na oštećenje DNK (DDR). ATM, gen odgovoran za ovaj multi-sistemski poremećaj, kodira istoimeni protein koji koordinira ćelijski odgovor na prekide dvostrukih lanaca DNK (DSB).[18] Radioterapija, hemoterapija koja djeluje kao zračenje (radiomimetici) i određeni biohemijski procesi i metaboliti mogu uzrokovati DSB. Kada dođe do ovih prekida, ATM zaustavlja ćeliju da napravi novu DNK (zaustavljanje ćelijskog ciklusa) i regrutuje i aktivira druge proteine da poprave oštećenje. Dakle, ATM omogućava ćeliji da popravi svoju DNK prije završetka ćelijske diobe. Ako je oštećenje DNK previše ozbiljno, ATM će posredovati u procesu programirane stanične smrti (apoptoze) kako bi eliminirao ćeliju i spriječio genomsku nestabilnost.[19]

Dijagnoza

uredi

Na dijagnozu A–T obično se sumnja kombinacijom neuroloških kliničkih obilježja (ataksija, abnormalna kontrola pokreta očiju i posturalna nestabilnost) s telangiektazijom i ponekad pojačanim infekcijama, a potvrđuje se specifičnim laboratorijskim abnormalnostima (povišeni alfa-fetoprotein, povećani hromosomski lom ili programirana ćelijska smrt bijelih krvnih zrnaca nakon izlaganja rendgenskim zracima, odsustvo ATM proteina u bijelim krvnim zrncima ili mutacije u svakom od ATM gena osobe). Različite laboratorijske abnormalnosti javljaju se kod većine ljudi sa A–T, što omogućava postavljanje probne dijagnoze u prisustvu tipskih kliničkih karakteristika. Ne uočavaju se sve abnormalnosti kod svih pacijenata. Ove abnormalnosti uključuju:

  • Povišene i polahko rastuće razine alfa-fetoproteina u serumu nakon dvije godine života
  • Imunodeficijencija sa niskim nivoom imunoglobulina (posebno potklase IgA, IgM, IgG i IgG) i niskim brojem limfocita u krvi
  • Hromosomska nestabilnost (lomovi dijelova hromosoma)
  • Povećana osjetljivost ćelija na izlaganje rendgenskim zracima (ćelije umiru ili razvijaju još više lomova i drugih oštećenja hromosoma)[26]
  • Cerebelumsks atrofija na MR skeniranju

Dijagnoza se može potvrditi u laboratoriji pronalaskom odsutnosti ili nedostatka ATM proteina u kultiviranim krvnim ćelijama,[27][28] odsustvo ili nedostatak funkcije ATM (test kinaze), ili mutacije u obje kopije ćelijskog ATM gena. Ovi specijalizovaniji testovi nisu uvijek potrebni, ali su posebno korisni ako su simptomi djeteta netipični.

Diferencijalna dijagnoza

uredi

Postoji nekoliko drugih poremećaja sa sličnim simptomima ili laboratorijskim karakteristikama koje ljekari mogu uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze A–T.[29] Tri najčešća poremećaja koja se ponekad brkaju sa A–T su:

Svaki od njih se može razlikovati od A–T neurološkim pregledom i kliničkom anamnezom.

Cerebralna paraliza (CP) opisuje neprogresivni poremećaj motorne funkcije koji proizlazi iz malformacije ili ranog oštećenja mozga. CP se može manifestirati na mnogo načina, s obzirom na različite načine na koje se mozak može oštetiti. Zajedničko za sve oblike je pojava znakova i simptoma oštećenja kako se dijete razvija. Međutim, prekretnice koje su postignute i neurološke funkcije koje su se razvile ne pogoršavaju se kod CP, kao što se često dešava kod djece s A–T u kasnim predškolskim godinama. Većina djece s ataksijom uzrokovanom CP ne počinje hodati u normalnoj dobi, dok većina djece s A–T počinje hodati u normalnoj dobi iako se često "klate" od samog početka. Međutim, čista ataksija je rijetka manifestacija ranog oštećenja mozga ili malformacije, a mogućnost okultnog genetičkog poremećaja mozga treba razmotriti i tražiti kod onih kod kojih je ataksija glavna manifestacija CP. Djeca sa ataksijskim CP neće manifestirati laboratorijske abnormalnosti povezane s A–T.

Coganova okulomotorna apraksija je rijedak poremećaj razvoja. Pogođena djeca imaju poteškoća da pomjere oči samo do nove vizuelne mete, pa će okrenuti glavu pored mete kako bi „povukli“ oči na novi predmet koji ih zanima, a zatim će okrenuti glavu unazad. Ova tendencija postaje evidentna u kasnom dojenačkom uzrastu i kod dojenčadi i uglavnom se poboljšava s vremenom. Ovo je u suprotnosti sa okulomotornim poteškoćama evidentnim kod djece sa A–T, koje nisu evidentne u ranom djetinjstvu, ali se pojavljuju s vremenom. Coganova okulomotorna apraksija je općenito izolovan problem, ili može biti povezana sa širim razvojnim kašnjenjem.

Friedreichova ataksija (FA) je najčešći genetički uzrok ataksije kod djece. Kao i A–T, FA je recesivna bolest, koja se javlja u porodicama bez historije poremećaja. FA je uzrokovana mutacijom gena za frataksin, najčešće ekspanzijom prirodnog ponavljanja tri nukleotidne baze GAA uobičajenih 5-33 ponavljanja, ove trinukleotidne sekvence na više od 65 ponavljanja na svakom hromosomu. Najčešće se ataksija javlja između 10. i 15. godine života, a razlikuje se od A–T po odsustvu telangiektazije i okulomotorne apraksije, normalnog alfa fetoproteina, te česte prisutnosti skolioze, odsustva tetivog refleksa i abnormalne karakteristike na EKG-u. Pogođeni manifestiraju poteškoće u stajanju na jednom mjestu koje su znatno pojačane zatvaranjem očiju (Rombergov znak) što nije toliko očito kod onih sa A–T – iako oni sa A–T mogu imati veće poteškoće da stoje na jednom mjestu sa oči im se otvaraju. Postoje i drugi rijetki poremećaji koji se mogu zamijeniti s A–T, bilo zbog sličnih kliničkih karakteristika, sličnosti nekih laboratorijskih nalaza ili oboje. To uključuje:

 
Poređenje kliničkih i laboratorijskih karakteristika retkih genetskih poremećaja koji se mogu pomešati sa A–T

Ataksija–okulomotorna apraksija tip 1 (AOA1) je autosomno recesivni poremećaj sličan A–T u manifestiranju sve većih problema s koordinacijom i okulomotornom apraksijom, često u sličnoj dobi kao kod onih koji imaju A–T. Uzrokuje ga mutacija gena koji kodira protein aprataksin. Pogođene osobe se razlikuju od onih s A-T po ranoj pojavi periferne neuropatije, rano u svom toku manifestiraju poteškoće s pokretanjem pomaka pogleda i odsustvu očne telangiektazije, ali laboratorijske karakteristike su od ključnog značaja za diferencijaciju. Osobe sa AOA1 imaju normalan AFP, normalne mjere imunske funkcije i nakon 10–15 godina imaju nizak nivo albumina u serumu. Genetsko testiranje gena aprataksin može potvrditi dijagnozu. Ne postoji povećan rizik od raka. Ataksija–okulomotorna apraksija tip 2 (AOA2) je autosomno recesivni poremećaj koji je također sličan A–T po manifestiranju sve većih problema s koordinacijom i perifernom neuropatijom, ali okulomotorna apraksija je prisutna samo kod polovine oboljelih osoba. Očne telangiektazije se ne razvijaju. Laboratorijske abnormalnosti AOA2 su poput A–T, a za razliku od AOA1, imaju povišen nivo AFP u serumu, ali kao AOA1 i za razliku od A–T u tome što imaju normalne markere imunološke funkcije. Genetsko testiranje gena senataksina (SETX) može potvrditi dijagnozu. Ne postoji povećan rizik od raka.

Poremećaj sličan ataksiji-telangiektaziji (ATLD) je izuzetno rijetko stanje, uzrokovano mutacijom gena hMre11, koje se može uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi A–T. Pacijenti sa ATLD su vrlo slični onima s A-T u pokazivanju progresivne cerebelarne ataksije, preosjetljivosti na ionizujuće zračenje i genomske nestabilnosti. One rijetke osobe s ATLD koje su dobro opisane razlikuju se od onih s A–T po odsustvu telangiektazije, normalnim razinama imunoglobulina, kasnijem početku i sporijoj progresiji simptoma. Zbog rijetkosti, još nije poznato da li ATLD nosi povećan rizik od razvoja raka. Budući da su one mutacije Mre11 koje ozbiljno narušavaju protein MRE11 nekompatibilne sa životom, sve osobe sa ATLD imaju djelomičnu funkciju Mre11 proteina, i stoga vjerovatno svi imaju svoje nivoe ozbiljnosti bolesti.

Nijmegenov sindrom loma (NBS) je rijedak genetički poremećaj koji ima sličnu hromosomsku nestabilnost kao kod osoba sa A–T, ali problemi s kojima se suočavaju su sasvim drugačiji. Djeca sa NBS imaju značajnu mikrocefaliju, izrazit izgled lica, nizak rast i umjereno kognitivno oštećenje, ali ne doživljavaju nikakvo neurološko pogoršanje tokom vremena. Kao i deca sa A–T, deca sa NBS imaju povećanu osetljivost na zračenje, sklonost ka limfomu i leukemiji, i neke laboratorijske pokazatelje poremećene imunske funkcije, ali nemaju očnu telangiektaziju ili povišen nivo [[Alfa-fetoprotein|AFP] ]. Proteini eksprimirani genima hMre11 (defektan u ATLD) i Nbs1 (defektan u NBS) postoje u ćeliji kao kompleks, zajedno sa trećim proteinom eksprimiranim pomoću gena hRad50] . Ovaj kompleks, poznat kao MRN kompleks, igra važnu ulogu u popravljanju oštećenja DNK i signaliziranju i neophodan je za regrutovanje ATM-a na mjesta prekida dvostrukog lanca DNK. Mre11 i Nbs1 su takođe mete fosforilacije pomoću ATM-kinaze. Stoga se sličnost triju bolesti može dijelom objasniti činjenicom da proteinski proizvodi tri gena mutirana u ovim poremećajima međusobno djeluju na zajedničke puteve u ćeliji.

Diferenciranje ovih poremećaja često je moguće uz kliničke karakteristike i odabrane laboratorijske pretrage. U slučajevima kada je razlika nejasna, kliničke laboratorije mogu identificirati genetičke abnormalnosti ATM, aprataksina i senataksina, a specijalizirani centri mogu identificirati abnormalnost proteina potencijalno odgovornih gena, kao što su ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataksin i senataksin. kao i drugi proteini važni za funkciju ATM-a kao što su ATR, DNK-PK i RAD50.

Prognoza

uredi

Medijana preživljavanja u dvije velike kohortne studije bio je 25 i 19 godina, sa širokim rasponom.[30]

Očekivano trajanje života nije u dobroj korelaciji sa ozbiljnošću neurološkog oštećenja.[30]

Epidemiologija

uredi

Osobe svih rasa i etničkih grupa podjednako su pogođeni. Učestalost u svijetu se procjenjuje na između 1/40.000 i 1/100.000 ljudi.[4][6]

Pravci istraživanja

uredi

Otvoreno Kliničko ispitivanje faze II koje je proučavalo upotrebu crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) napunjenih deksametazon natrij-fosfatom otkrilo je da ovaj tretman poboljšava simptome i izgleda da se dobro podnosi.[31] Ovaj tretman koristi jedinstveni sistem isporuke za lijekove koristeći pacijentova vlastita crvena krvna zrnca kao sredstvo za isporuku lijeka.[32]

Reference

uredi
  1. ^ Louis-Bar D (1941). "Sur un syndrome progressif cormprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symétriques, à disposition naevoïde et des troubles cérébelleux". Confinia Neurologica. 4 (1–2): 32–42. doi:10.1159/000106149.
  2. ^ Boder E (1985). "Ataxia–telangiectasia: an overview". Kroc Foundation Series. 19: 1–63. PMID 2415689.
  3. ^ a b c Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, Tagle DA, Smith S, Uziel T, Sfez S, Ashkenazi M, Pecker I, Frydman M, Harnik R, Patanjali SR, Simmons A, Clines GA, Sartiel A, Gatti RA, Chessa L, Sanal O, Lavin MF, Jaspers NG, Taylor AM, Arlett CF, Miki T, Weissman SM, Lovett M, Collins FS, Shiloh Y (juni 1995). "A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase". Science. 268 (5218): 1749–53. Bibcode:1995Sci...268.1749S. doi:10.1126/science.7792600. PMID 7792600.
  4. ^ a b Shiloh Y, Kastan MB (2001). "ATM: genome stability, neuronal development, and cancer cross paths". Advances in Cancer Research. 83: 209–54. doi:10.1016/s0065-230x(01)83007-4. ISBN 9780120066834. PMID 11665719.
  5. ^ "Ataxia–telangiectasia". Genetics Home Reference (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 3. 2018.
  6. ^ a b Swift M, Morrell D, Cromartie E, Chamberlin AR, Skolnick MH, Bishop DT (novembar 1986). "The incidence and gene frequency of ataxia–telangiectasia in the United States". American Journal of Human Genetics. 39 (5): 573–83. PMC 1684065. PMID 3788973.
  7. ^ Cabana MD, Crawford TO, Winkelstein JA, Christensen JR, Lederman HM (juli 1998). "Consequences of the delayed diagnosis of ataxia–telangiectasia". Pediatrics. 102 (1 Pt 1): 98–100. doi:10.1542/peds.102.1.98. PMID 9651420. S2CID 22538515.
  8. ^ Stankovic T, Kidd AM, Sutcliffe A, McGuire GM, Robinson P, Weber P, Bedenham T, Bradwell AR, Easton DF, Lennox GG, Haites N, Byrd PJ, Taylor AM (1998). "ATM mutations and phenotypes in ataxia-telangiectasia families in the British Isles: expression of mutant ATM and the risk of leukemia, lymphoma, and breast cancer". American Journal of Human Genetics. 62 (2): 334–345. doi:10.1086/301706. PMC 1376883. PMID 9463314.
  9. ^ Dörk T, Bendix-Waltes R, Wegner RD, Stumm M (2004). "Slow progression of ataxia-telangiectasia with double missense and in frame splice mutations". American Journal of Medical Genetics. 126A (3): 272–277. doi:10.1002/ajmg.a.20601. PMID 15054841. S2CID 22090621.
  10. ^ van Os NJ, Chessa L, Weemaes CM, van Deuren M, Fiévet A, van Gaalen J, Mahlaoui N, Roeleveld N, Schrader C, Schindler D, Taylor AM, Van de Warrenburg BP, Dörk T, Willemsen MA (2019). "Genotype-phenotype correlations in ataxia telangiectasia patients with ATM c.3576G>A and c.8147T>C mutations". Journal of Medical Genetics. 56 (5): 308–316. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105635. PMID 30819809.
  11. ^ Asadollahi R, Britschgi C, Joset P, Oneda B, Schindler D, Meier UR, Rauch A (august 2020). "Severe reaction to radiotherapy provoked by hypomorphic germline mutations in ATM (ataxia-telangiectasia mutated gene)". Molecular Genetics & Genomic Medicine. 8 (10): e1409. doi:10.1002/mgg3.1409. PMC 7549565. PMID 32748564.
  12. ^ Crawford TO (decembar 1998). "Ataxia telangiectasia". Seminars in Pediatric Neurology. 5 (4): 287–94. doi:10.1016/s1071-9091(98)80007-7. PMID 9874856.
  13. ^ Crawford TO, Mandir AS, Lefton-Greif MA, Goodman SN, Goodman BK, Sengul H, Lederman HM (april 2000). "Quantitative neurologic assessment of ataxia–telangiectasia". Neurology. 54 (7): 1505–9. doi:10.1212/wnl.54.7.1505. PMID 10751267. S2CID 24908122.
  14. ^ Lavin MF, Gueven N, Bottle S, Gatti RA (2007). "Current and potential therapeutic strategies for the treatment of ataxia–telangiectasia". British Medical Bulletin. 81–82: 129–47. doi:10.1093/bmb/ldm012. PMID 17586848.
  15. ^ Lin DD, Barker PB, Lederman HM, Crawford TO (januar 2014). "Cerebral abnormalities in adults with ataxia–telangiectasia". AJNR. American Journal of Neuroradiology. 35 (1): 119–23. doi:10.3174/ajnr.A3646. PMC 4106125. PMID 23886747.
  16. ^ Rothblum-Oviatt, Cynthia; Wright, Jennifer; Lefton-Greif, Maureen A.; McGrath-Morrow, Sharon A.; Crawford, Thomas O.; Lederman, Howard M. (25. 11. 2016). "Ataxia telangiectasia: a review". Orphanet Journal of Rare Diseases. 11 (1): 159. doi:10.1186/s13023-016-0543-7. ISSN 1750-1172. PMC 5123280. PMID 27884168.
  17. ^ Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P, Ersoy F, Foroud T, Jaspers NG, Lange K (decembar 1988). "Localization of an ataxia–telangiectasia gene to chromosome 11q22-23". Nature. 336 (6199): 577–80. Bibcode:1988Natur.336..577G. doi:10.1038/336577a0. PMID 3200306. S2CID 4255660.
  18. ^ a b Derheimer FA, Kastan MB (septembar 2010). "Multiple roles of ATM in monitoring and maintaining DNA integrity". FEBS Letters. 584 (17): 3675–81. doi:10.1016/j.febslet.2010.05.031. PMC 2950315. PMID 20580718.
  19. ^ a b Kurz EU, Lees-Miller SP (Aug–Sep 2004). "DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways". DNA Repair. 3 (8–9): 889–900. doi:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.
  20. ^ Dar I, Biton S, Shiloh Y, Barzilai A (juli 2006). "Analysis of the ataxia telangiectasia mutated-mediated DNA damage response in murine cerebellar neurons". The Journal of Neuroscience. 26 (29): 7767–74. doi:10.1523/JNEUROSCI.2055-06.2006. PMC 6674276. PMID 16855104.
  21. ^ Gorodetsky E, Calkins S, Ahn J, Brooks PJ (novembar 2007). "ATM, the Mre11/Rad50/Nbs1 complex, and topoisomerase I are concentrated in the nucleus of Purkinje neurons in the juvenile human brain". DNA Repair. 6 (11): 1698–707. doi:10.1016/j.dnarep.2007.06.011. PMC 2797317. PMID 17706468.
  22. ^ Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB (februar 2012). "Mitochondrial dysfunction in ataxia–telangiectasia". Blood. 119 (6): 1490–500. doi:10.1182/blood-2011-08-373639. PMC 3286212. PMID 22144182.
  23. ^ Guo Z, Kozlov S, Lavin MF, Person MD, Paull TT (oktobar 2010). "ATM activation by oxidative stress". Science. 330 (6003): 517–21. Bibcode:2010Sci...330..517G. doi:10.1126/science.1192912. hdl:2152/9689. PMID 20966255. S2CID 206527888.
  24. ^ Bakkenist CJ, Kastan MB (januar 2003). "DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation". Nature. 421 (6922): 499–506. Bibcode:2003Natur.421..499B. doi:10.1038/nature01368. PMID 12556884. S2CID 4403303.
  25. ^ Kanu N, Behrens A (novembar 2008). "ATMINistrating ATM signalling: regulation of ATM by ATMIN". Cell Cycle. 7 (22): 3483–6. doi:10.4161/cc.7.22.7044. PMID 19001856.
  26. ^ Sun X, Becker-Catania SG, Chun HH, Hwang MJ, Huo Y, Wang Z, Mitui M, Sanal O, Chessa L, Crandall B, Gatti RA (juni 2002). "Early diagnosis of ataxia–telangiectasia using radiosensitivity testing". The Journal of Pediatrics. 140 (6): 724–31. doi:10.1067/mpd.2002.123879. PMID 12072877.
  27. ^ Chun HH, Sun X, Nahas SA, Teraoka S, Lai CH, Concannon P, Gatti RA (decembar 2003). "Improved diagnostic testing for ataxia–telangiectasia by immunoblotting of nuclear lysates for ATM protein expression". Molecular Genetics and Metabolism. 80 (4): 437–43. doi:10.1016/j.ymgme.2003.09.008. PMID 14654357.
  28. ^ Taylor AM, Byrd PJ (oktobar 2005). "Molecular pathology of ataxia telangiectasia". Journal of Clinical Pathology. 58 (10): 1009–15. doi:10.1136/jcp.2005.026062. PMC 1770730. PMID 16189143.
  29. ^ Anheim M, Tranchant C, Koenig M (februar 2012). "The autosomal recessive cerebellar ataxias". The New England Journal of Medicine. 366 (7): 636–46. doi:10.1056/NEJMra1006610. hdl:10068/785252. PMID 22335741.
  30. ^ a b Crawford, T O (2005). "Survival probability in ataxia telangiectasia". Archives of Disease in Childhood. 91 (7): 610–611. doi:10.1136/adc.2006.094268. ISSN 0003-9888. PMC 2082822. PMID 16790721.
  31. ^ Chessa L, Leuzzi V, Plebani A, Soresina A, Micheli R, D'Agnano D, Venturi T, Molinaro A, Fazzi E, Marini M, Ferremi Leali P, Quinti I, Cavaliere FM, Girelli G, Pietrogrande MC, Finocchi A, Tabolli S, Abeni D, Magnani M (januar 2014). "Intra-erythrocyte infusion of dexamethasone reduces neurological symptoms in ataxia teleangiectasia patients: results of a phase 2 trial". Orphanet Journal of Rare Diseases. 9 (1): 5. doi:10.1186/1750-1172-9-5. PMC 3904207. PMID 24405665.
  32. ^ Yousefpour P, Chilkoti A (septembar 2014). "Co-opting biology to deliver drugs". Biotechnology and Bioengineering. 111 (9): 1699–716. doi:10.1002/bit.25307. PMC 4251460. PMID 24916780.

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Imunski poremećaji

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Ataksija–telangiektazija&oldid=3655327"