WRN
ATP-ovisna helikaza Wernerovog sindroma, znana i kao DNK-helikazno rekvoliki tip 3, je enzim koji je kod ljudi kodiran genom WRN. WRN je član porodice RecQ-helikaza.[5] Enzimi helikaze općenito se odmotavaju i odvajaju dvolančane DNK. Ove aktivnosti su neophodne prije nego što se DNK može kopirati u pripremi za diobu ćelija (replikacija DNK). Helikazni enzimi su također kritični za stvaranje nacrta gena za proizvodnju proteina, proces koji se naziva transkripcija. Dodatni dokazi ukazuju na to da Wernerov protein ima ključnu ulogu u popravljanju DNK. Sve u svemu, ovaj protein pomaže u održavanju strukture i integriteta individualne DNK.
WRN gen nalazi se na kratkom (p) kraku hromosoma 8, između pozicija 12 i 11.2, od bp 31,010.319 do bp 31,150.818. Helikazni enzimi općenito odmotavaju i razdvajaju dvolančane DNK. Ove aktivnosti su neophodne prije nego što se DNK može kopirati u pripremi za diobu ćelija (replikacija DNK). Enzimi helikaze su takođe kritični za stvaranje nacrta gena za proizvodnju proteina, procesa koji se naziva transkripcija. Dodatni dokazi ukazuju na to da Wernerov protein igra ključnu ulogu u popravljanju DNK. Sve u svemu, ovaj protein pomaže u održavanju strukture i integriteta DNK osobe.
WRN gen se nalazi na kratkom (p) kraku hromosoma 8 između pozicija 12 i 11.2, od bp 31,010.319 do bp 31,150.818.
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 1.432 aminokiseline, а molekulska težina 162.461 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MSEKKLETTA | QQRKCPEWMN | VQNKRCAVEE | RKACVRKSVF | EDDLPFLEFT | ||||
| GSIVYSYDAS | DCSFLSEDIS | MSLSDGDVVG | FDMEWPPLYN | RGKLGKVALI | ||||
| QLCVSESKCY | LFHVSSMSVF | PQGLKMLLEN | KAVKKAGVGI | EGDQWKLLRD | ||||
| FDIKLKNFVE | LTDVANKKLK | CTETWSLNSL | VKHLLGKQLL | KDKSIRCSNW | ||||
| SKFPLTEDQK | LYAATDAYAG | FIIYRNLEIL | DDTVQRFAIN | KEEEILLSDM | ||||
| NKQLTSISEE | VMDLAKHLPH | AFSKLENPRR | VSILLKDISE | NLYSLRRMII | ||||
| GSTNIETELR | PSNNLNLLSF | EDSTTGGVQQ | KQIREHEVLI | HVEDETWDPT | ||||
| LDHLAKHDGE | DVLGNKVERK | EDGFEDGVED | NKLKENMERA | CLMSLDITEH | ||||
| ELQILEQQSQ | EEYLSDIAYK | STEHLSPNDN | ENDTSYVIES | DEDLEMEMLK | ||||
| HLSPNDNEND | TSYVIESDED | LEMEMLKSLE | NLNSGTVEPT | HSKCLKMERN | ||||
| LGLPTKEEEE | DDENEANEGE | EDDDKDFLWP | APNEEQVTCL | KMYFGHSSFK | ||||
| PVQWKVIHSV | LEERRDNVAV | MATGYGKSLC | FQYPPVYVGK | IGLVISPLIS | ||||
| LMEDQVLQLK | MSNIPACFLG | SAQSENVLTD | IKLGKYRIVY | VTPEYCSGNM | ||||
| GLLQQLEADI | GITLIAVDEA | HCISEWGHDF | RDSFRKLGSL | KTALPMVPIV | ||||
| ALTATASSSI | REDIVRCLNL | RNPQITCTGF | DRPNLYLEVR | RKTGNILQDL | ||||
| QPFLVKTSSH | WEFEGPTIIY | CPSRKMTQQV | TGELRKLNLS | CGTYHAGMSF | ||||
| STRKDIHHRF | VRDEIQCVIA | TIAFGMGINK | ADIRQVIHYG | APKDMESYYQ | ||||
| EIGRAGRDGL | QSSCHVLWAP | ADINLNRHLL | TEIRNEKFRL | YKLKMMAKME | ||||
| KYLHSSRCRR | QIILSHFEDK | QVQKASLGIM | GTEKCCDNCR | SRLDHCYSMD | ||||
| DSEDTSWDFG | PQAFKLLSAV | DILGEKFGIG | LPILFLRGSN | SQRLADQYRR | ||||
| HSLFGTGKDQ | TESWWKAFSR | QLITEGFLVE | VSRYNKFMKI | CALTKKGRNW | ||||
| LHKANTESQS | LILQANEELC | PKKLLLPSSK | TVSSGTKEHC | YNQVPVELST | ||||
| EKKSNLEKLY | SYKPCDKISS | GSNISKKSIM | VQSPEKAYSS | SQPVISAQEQ | ||||
| ETQIVLYGKL | VEARQKHANK | MDVPPAILAT | NKILVDMAKM | RPTTVENVKR | ||||
| IDGVSEGKAA | MLAPLLEVIK | HFCQTNSVQT | DLFSSTKPQE | EQKTSLVAKN | ||||
| KICTLSQSMA | ITYSLFQEKK | MPLKSIAESR | ILPLMTIGMH | LSQAVKAGCP | ||||
| LDLERAGLTP | EVQKIIADVI | RNPPVNSDMS | KISLIRMLVP | ENIDTYLIHM | ||||
| AIEILKHGPD | SGLQPSCDVN | KRRCFPGSEE | ICSSSKRSKE | EVGINTETSS | ||||
| AERKRRLPVW | FAKGSDTSKK | LMDKTKRGGL | FS |
Struktura i funkcija
urediWRN je član porodice helikaza RecQ. To je jedina helikaza RecQ koja sadrži 3 'do 5' egzonukleaznu aktivnost. Ove aktivnosti egzonukleaze uključuju razgradnju udubljenih 3' krajeva i započinjanje razgradnje DNK iz praznine u dsDNA. WRN je važan u popravci dvolančanih prekida pomoću homologne rekombinacije[7][8] ili nehomolognog spajanja krajeva,[9] sanacija oštećenja pojedinačnih nukleotida popravkom ekscizije baze,[5][10][11] i efikasan je u oporavku pri zaustavljanju replikacije.[12] WRN također može biti važan u održavanju i repliciranju telomera, posebno replikaciji G-bogatih sekvenci.[13]
WRN je oligomer koji može djelovati kao monomer pri odmotavanju DNK, ali kao dimer u rastvoru ili tetramer kada je kompleksiran s DNK, a primijećen je i u tetramernim i heksamernim oblicima. Difuzija WRN-a izmjerena je na 1,62 u nukleoplazmi i 0,12 u jedarcadima.[14] Ortolozi WRN pronađeni su u brojnim drugim organizmima, uključujući Drosophila, Xenopus i C. elegans. WRN je važan za stabilnost genoma, a ćelije s mutacijama na WRN su podložnije oštećenju i prekidima DNK.[15]
Amino-terminal WRN-a uključen je i u aktivnosti helikaza i nukleaza, dok karboksil-terminal stupa u interakciju s p53 , važnim supresorom tumora.[16] WRN može funkcionirati kao egzonukleaza u popravci DNK, rekombinaciji ili replikaciji, kao i razlučivanju sekundarnih struktura DNK. Uključen je u migraciju grana u Hollidayevim spajanjim i u interakciji je s drugim intermedijarima replikacije DNK.[12] mRNA koja je kodirana za WRN identificirana je u većini ljudskih tkiva.[16]
Fosforilacija WRN-a u serinu/treoninu inhibira aktivnosti helikaze i egzonukleaze koje su važne za popravak DNK nakon replikacije. Defosforilacija na ovim mjestima pojačava katalitsku aktivnost WRN-a. Fosforilacija može uticati na druge posttranslacijske modifikacije, uključujući sumoilaciju i acetilaciju.[13]
Metilacija WRN dovodi do isključivanja gena. Time se potiskuje proizvodnja proteina WRN i njegove funkcije u popravljanju DNK.[17]
Klinički značaj
urediWernerov sindrom uzrokovan je mutacijom s u genu WRN.[16] Poznato je da Wernerov sindrom uzrokuje više od 20 mutacija u WRN genu. Mnoge od ovih mutacija rezultiraju abnormalno skraćenim Wernerovim proteinom. Dokazi pokazuju da se promijenjeni protein ne transportira u ćelijsko jedro, gdje normalno stupa u interakciju s DNK.[18] Ovaj skraćeni protein se također može prebrzo razgraditi, što dovodi do gubitka Wernerovog proteina u ćeliji. Bez normalnog Werner0vog proteina u jedru, ćelije ne mogu obavljati akrivnosti replikacije, popravke i transkripcije DNK.[19] Istraživači još uvijek utvrđuju kako ove mutacije uzrokuju pojavu preranog starenja viđenog kod Wernerovog sindroma.
Uloge WRN -a u putevima popravljanja DNK
urediPopravak homolognom rekombinacijom
urediWRN je aktivan u homolognim rekombinacijama. Ćelije oštećene u genu WRN imaju 23-struko smanjenje spontane mitotske rekombinacije, sa posebnim nedostatkom u događajima tipa konverzije.[20] Ćelije sa neispravnim WRN izložene rendgenskim zracima, imaju više hromosomskih lomova i mikronukleusa od ćelija s divljim tipom WRN.[21] Ćelije sa oštećenim u genom WRN nisu osjetljivije od ćelija divljeg tipa na gama zračenje, UV-zrake, 4-6 ciklobutanske pirimidine ili mitomicin C, ali su osjetljive na inhibitore topoizomeraze tipa I i tipa II.[22] Ovi nalazi sugeriraju da protein WRN sudjeluje u homolognoj rekombinacijskoj popravci i u obradi zaustavljenih replikacijskih viljuški.[23]
Nehomologno spajanje krajeva
urediWRN ima važnu ulogu u nehomolognom spajanju krajeva (NHEJ) pri popravci DNK. Kao što pokazuju Shamanna et al.,[9] WRN je regrutovan za dvolančane prekide (DSB) i učestvuje u NHEJ sa svojim enzimskim i neenzimskim funkcijama. U DSB-ima, u suradnji s Ku-om, podstiče standardni ili kanonski NHEJ (c-NHEJ), popravljajući dvolančane lomove u DNK, svojim enzimskim funkcijama i sa priličnim stepenom tačnosti. WRN inhibira alternativni oblik NHEJ-a, nazvan alt-NHEJ ili spajanje krajeva posredovano mikrohomologijom (MMEJ). MMEJ je neprecizan način popravka za dvolančane prekide.
Popravka ekcizijom baza
urediWRN ima ulogu u popravku ekscizijom baza (BER) DNK. Kao što pokazuju Das et al.,[10] WRN se povezuje sa NEIL1 u ranom koraku otkrivanja oštećenja BER-a. WRN stimulira NEIL1 u uklanjanju oksidativnih lezija. NEIL1 je DNK- glikozilaza koja inicira prvi korak u BER-u, cijepanjem baza oštećenih reaktivnim vrstama kisika (ROS) i uvođenjem preloma DNK lanca putem povezane aktivnosti NEIL1 s ligazom.[24] NEIL1 prepoznaje (ciljeve) i uklanja određene ROS-om-oštećene baze, a zatim ekscidira abasicno mjesto putem eliminacije β, δ, ostavljajući 3 ′ i 5 ′ fosfatni završetak. NEIL1 prepoznaje oksidirane pirimidine, formamidopirimidine, timinske ostatke oksidirane na metilnoj skupini i oba stereoizomera timin-glikola.[25]
WRN također učestvuje u BER-u, interakcijom sa Polλ.[11] WRN se veže za katalitski domen Polλ i specifično stimulira popunjavanje DNK praznina Polλom, preko 8-okso-G, nakon čega slijedi sinteza istiskivanjem niti. Ovo omogućava WRN-u da promovira sintezu popravke DNK sa dugim zakrpama pomoću Polλ, tokom MUTYH-inicirane popravke 8-okso-G: A u parovima.
Oporavak pri zaustavljanju replikacije
urediWRN je također uključen u oporavak pri zaustavljanju replikacije. Ako je WRN neispravan, zaustavljanje replikacije dovodi do nakupljanja DSB -a i pojačane fragmentacije hromosoma.[26] Kao što su pokazali Pichierri et al.,[26] WRN stupa u interakciju sa kompleksom RAD9-RAD1-HUS1 (9.1.1), jednim od centralnih faktora kontrolne tačke replikacije. Ova interakcija je posredovana vezivanjem podjedinice RAD1 za N-terminalnu regiju WRN-a i instrument je za relokalizaciju WRN-a u jedarna žarišta i njenu fosforilaciju kao odgovor na zaustavljanje replikacije. (U nedostatku oštećenja DNK ili zaustavljanja replikacijske viljuške, protein WRN ostaje lokaliziran u jedarcadima.[27]) Interakcija WRN -a sa kompleksom 9.1.1 rezultira sprječavanjem stvaranja DSB -a na zaustavljenim replikacijskim račvama.[26]
Nedostatak WRN u kancerima
urediĆelije koje eksprimiraju ograničene količine WRN imaju povišene frekvencije mutacija u poređenju sa ćelijama divljeg tipa.[28] Povećana mutacija može uzrokovati rak. Pacijenti s Wernerovim sindromom, s homozigotnim mutacijama u genu WRN , imaju povećanu učestalost karcinoma, uključujući sarkome mehkih tkiva, osteosarkom, rak štitnjače i melanom.[29]
Mutacije u WRN su rijetke u općoj populaciji. Stopa gubitka heterozigote mutacijske funkcije u WRN je otprilike jedan na milion. U japanskoj populaciji stopa je 6/1.000, što je više, ali još uvijek rijetko.[30]
Mutacijski nedostaci u genu WRN relativno su rijetki u ćelijama raka u usporedbi sa učestalošću epigenetičkih promjena u WRN, koje smanjuju njegovu ekspresiju i mogu pridonijeti karcinogenezi. Situacija je slična s drugim genima za popravak DNK, čija je ekspresija smanjena kod karcinoma zbog uglavnom epigenetičkih promjena, a ne mutacija.
Tabela prikazuje rezultate analize 630 ljudskih primarnih tumora za WRN-ovu CpG-otočnu hipermetilaciju.[31] Ova hipermetilacija uzrokovala je smanjenu ekspresiju proteina WRN-a, uobičajenog događaja u tumorigenezi.[31]
| Kancer | Frekvencija redukcije u kancerima[31] |
|---|---|
| Rak debelog crijeva | 37,9% |
| Nemaloćelijski rak pluća | 37,5% |
| Rak želuca | 25% |
| Rak prostate | 20% |
| Rak dojke | 17,2% |
| Rak štitnjače | 12,5% |
| NeHodgkinov limfom | 23,7% |
| Akutna mijeloblastna leukemija | 4,8% |
| Hondrosarkom | 33,3% |
| Osteosarkom | 11,1% |
Interakcije
urediHelikaza ovisna o ATP-u Wernerov sindroma stupa u interakcije s:
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000165392 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031583 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Monnat RJ (oktobar 2010). "Human RECQ helicases: roles in DNA metabolism, mutagenesis and cancer biology". Semin. Cancer Biol. 20 (5): 329–39. doi:10.1016/j.semcancer.2010.10.002. PMC 3040982. PMID 20934517.
- ^ "UniProt, Q14191" (jezik: engleski). Pristupljeno 21. 9. 2021.
- ^ Saintigny Y, Makienko K, Swanson C, Emond MJ, Monnat RJ (2002). "Homologous recombination resolution defect in werner syndrome". Mol. Cell. Biol. 22 (20): 6971–8. doi:10.1128/mcb.22.20.6971-6978.2002. PMC 139822. PMID 12242278.
- ^ Sturzenegger A, Burdova K, Kanagaraj R, Levikova M, Pinto C, Cejka P, Janscak P (2014). "DNA2 cooperates with the WRN and BLM RecQ helicases to mediate long-range DNA end resection in human cells". J. Biol. Chem. 289 (39): 27314–26. doi:10.1074/jbc.M114.578823. PMC 4175362. PMID 25122754.
- ^ a b Shamanna RA, Lu H, de Freitas JK, Tian J, Croteau DL, Bohr VA (2016). "WRN regulates pathway choice between classical and alternative non-homologous end joining". Nat Commun. 7: 13785. doi:10.1038/ncomms13785. PMC 5150655. PMID 27922005.
- ^ a b Das A, Boldogh I, Lee JW, Harrigan JA, Hegde ML, Piotrowski J, de Souza Pinto N, Ramos W, Greenberg MM, Hazra TK, Mitra S, Bohr VA (2007). "The human Werner syndrome protein stimulates repair of oxidative DNA base damage by the DNA glycosylase NEIL1". J. Biol. Chem. 282 (36): 26591–602. doi:10.1074/jbc.M703343200. PMID 17611195.
- ^ a b Kanagaraj R, Parasuraman P, Mihaljevic B, van Loon B, Burdova K, König C, Furrer A, Bohr VA, Hübscher U, Janscak P (2012). "Involvement of Werner syndrome protein in MUTYH-mediated repair of oxidative DNA damage". Nucleic Acids Res. 40 (17): 8449–59. doi:10.1093/nar/gks648. PMC 3458577. PMID 22753033.
- ^ a b Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (2011). "The Werner syndrome protein: linking the replication checkpoint response to genome stability". Aging. 3 (3): 311–8. doi:10.18632/aging.100293. PMC 3091524. PMID 21389352.
- ^ a b Ding SL, Shen CY (2008). "Model of human aging: recent findings on Werner's and Hutchinson–Gilford progeria syndromes". Clin Interv Aging. 3 (3): 431–44. doi:10.2147/CIA.S1957. PMC 2682376. PMID 18982914.
- ^ Kristian Moss Bendtsen, Martin Borch Jensen, Alfred May, Lene JuelRasmussen, Ala Trusina, Vilhelm A. Bohr & Mogens H. Jensen (2014). "Dynamics of the DNA repair proteins WRN and BLM in the nucleoplasm and nucleoli". European Biophysics Journal. 43 (10–11): 509–16. doi:10.1007/s00249-014-0981-x. PMC 5576897. PMID 25119658.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA (2010). "Roles of Werner syndrome protein in protection of genome integrity". DNA Repair (Amst.). 9 (3): 331–44. doi:10.1016/j.dnarep.2009.12.011. PMC 2827637. PMID 20075015.
- ^ a b c Oshima J (2000). "The Werner syndrome protein: an update". BioEssays. 22 (10): 894–901. doi:10.1002/1521-1878(200010)22:10<894::AID-BIES4>3.0.CO;2-B. PMID 10984715.
- ^ "WRN". US National Library of Medicine. Pristupljeno 18. 3. 2014.
- ^ Huang S, Lee L, Hanson NB, Lenaerts C, Hoehn H, Poot M, Rubin CD, Chen DF, Yang CC, Juch H, Dorn T, Spiegel R, Oral EA, Abid M, Battisti C, Lucci-Cordisco E, Neri G, Steed EH, Kidd A, Isley W, Showalter D, Vittone JL, Konstantinow A, Ring J, Meyer P, Wenger SL, von Herbay A, Wollina U, Schuelke M, Huizenga CR, Leistritz DF, Martin GM, Mian IS, Oshima J (2006). "The spectrum of WRN mutations in Werner syndrome patients". Hum. Mutat. 27 (6): 558–67. doi:10.1002/humu.20337. PMC 1868417. PMID 16673358.
- ^ Lebel M (2001). "Werner syndrome: genetic and molecular basis of a premature aging disorder". Cell. Mol. Life Sci. 58 (7): 857–67. doi:10.1007/s00018-001-8398-y. PMID 11497235. S2CID 24801894.
- ^ Prince PR, Emond MJ, Monnat RJ (2001). "Loss of Werner syndrome protein function promotes aberrant mitotic recombination". Genes Dev. 15 (8): 933–8. doi:10.1101/gad.877001. PMC 312674. PMID 11316787.
- ^ Weirich-Schwaiger H, Weirich HG, Gruber B, Schweiger M, Hirsch-Kauffmann M (1994). "Correlation between senescence and DNA repair in cells from young and old individuals and in premature aging syndromes". Mutat. Res. 316 (1): 37–48. doi:10.1016/0921-8734(94)90006-x. PMID 7507567.
- ^ Lebel M, Leder P (1998). "A deletion within the murine Werner syndrome helicase induces sensitivity to inhibitors of topoisomerase and loss of cellular proliferative capacity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (22): 13097–102. doi:10.1073/pnas.95.22.13097. PMC 23722. PMID 9789047.
- ^ Sakamoto S, Nishikawa K, Heo SJ, Goto M, Furuichi Y, Shimamoto A (2001). "Werner helicase relocates into nuclear foci in response to DNA damaging agents and co-localizes with RPA and Rad51". Genes Cells. 6 (5): 421–30. doi:10.1046/j.1365-2443.2001.00433.x. PMID 11380620. S2CID 26078155.
- ^ Jacobs AC, Calkins MJ, Jadhav A, Dorjsuren D, Maloney D, Simeonov A, Jaruga P, Dizdaroglu M, McCullough AK, Lloyd RS (2013). "Inhibition of DNA glycosylases via small molecule purine analogs". PLOS ONE. 8 (12): e81667. doi:10.1371/journal.pone.0081667. PMC 3857224. PMID 24349107.
- ^ Nemec AA, Wallace SS, Sweasy JB (Oct 2010). "Variant base excision repair proteins: contributors to genomic instability". Seminars in Cancer Biology. 20 (5): 320–8. doi:10.1016/j.semcancer.2010.10.010. PMC 3254599. PMID 20955798.
- ^ a b c Pichierri P, Nicolai S, Cignolo L, Bignami M, Franchitto A (2012). "The RAD9-RAD1-HUS1 (9.1.1) complex interacts with WRN and is crucial to regulate its response to replication fork stalling". Oncogene. 31 (23): 2809–23. doi:10.1038/onc.2011.468. PMC 3272477. PMID 22002307.
- ^ Constantinou A, Tarsounas M, Karow JK, Brosh RM, Bohr VA, Hickson ID, West SC (2000). "Werner's syndrome protein (WRN) migrates Holliday junctions and co-localizes with RPA upon replication arrest". EMBO Rep. 1 (1): 80–4. doi:10.1093/embo-reports/kvd004. PMC 1083680. PMID 11256630.
- ^ Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW, Loeb LA (2012). "The Werner syndrome exonuclease facilitates DNA degradation and high fidelity DNA polymerization by human DNA polymerase δ". J. Biol. Chem. 287 (15): 12480–90. doi:10.1074/jbc.M111.332577. PMC 3320997. PMID 22351772.
- ^ Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, Sugano H (1996). "Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria)". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 5 (4): 239–46. PMID 8722214.
- ^ Chun SG, Shaeffer DS, Bryant-Greenwood PK (2011). "The Werner's Syndrome RecQ helicase/exonuclease at the nexus of cancer and aging". Hawaii Med J. 70 (3): 52–5. PMC 3071901. PMID 21365542.
- ^ a b c Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006). "Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (23): 8822–7. doi:10.1073/pnas.0600645103. PMC 1466544. PMID 16723399.
- ^ von Kobbe C, Karmakar P, Dawut L, Opresko P, Zeng X, Brosh RM, Hickson ID, Bohr VA (juni 2002). "Colocalization, physical, and functional interaction between Werner and Bloom syndrome proteins". J. Biol. Chem. 277 (24): 22035–44. doi:10.1074/jbc.M200914200. PMID 11919194.
- ^ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (Dec 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
- ^ Karmakar P, Piotrowski J, Brosh RM, Sommers JA, Miller SP, Cheng WH, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (maj 2002). "Werner protein is a target of DNA-dependent protein kinase in vivo and in vitro, and its catalytic activities are regulated by phosphorylation". J. Biol. Chem. 277 (21): 18291–302. doi:10.1074/jbc.M111523200. PMID 11889123.
- ^ Sharma S, Sommers JA, Wu L, Bohr VA, Hickson ID, Brosh RM (mart 2004). "Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein". J. Biol. Chem. 279 (11): 9847–56. doi:10.1074/jbc.M309898200. PMID 14688284.
- ^ Brosh RM, von Kobbe C, Sommers JA, Karmakar P, Opresko PL, Piotrowski J, Dianova I, Dianov GL, Bohr VA (oktobar 2001). "Werner syndrome protein interacts with human flap endonuclease 1 and stimulates its cleavage activity". EMBO J. 20 (20): 5791–801. doi:10.1093/emboj/20.20.5791. PMC 125684. PMID 11598021.
- ^ a b Karmakar P, Snowden CM, Ramsden DA, Bohr VA (august 2002). "Ku heterodimer binds to both ends of the Werner protein and functional interaction occurs at the Werner N-terminus". Nucleic Acids Res. 30 (16): 3583–91. doi:10.1093/nar/gkf482. PMC 134248. PMID 12177300.
- ^ a b Li B, Comai L (septembar 2000). "Functional interaction between Ku and the werner syndrome protein in DNA end processing". J. Biol. Chem. 275 (37): 28349–52. doi:10.1074/jbc.C000289200. PMID 10880505.
- ^ Yang Q, Zhang R, Wang XW, Spillare EA, Linke SP, Subramanian D, Griffith JD, Li JL, Hickson ID, Shen JC, Loeb LA, Mazur SJ, Appella E, Brosh RM, Karmakar P, Bohr VA, Harris CC (august 2002). "The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53". J. Biol. Chem. 277 (35): 31980–7. doi:10.1074/jbc.M204111200. PMID 12080066.
- ^ Brosh RM, Karmakar P, Sommers JA, Yang Q, Wang XW, Spillare EA, Harris CC, Bohr VA (septembar 2001). "p53 Modulates the exonuclease activity of Werner syndrome protein". J. Biol. Chem. 276 (37): 35093–102. doi:10.1074/jbc.M103332200. PMID 11427532.
- ^ Rodríguez-López AM, Jackson DA, Nehlin JO, Iborra F, Warren AV, Cox LS (februar 2003). "Characterisation of the interaction between WRN, the helicase/exonuclease defective in progeroid Werner's syndrome, and an essential replication factor, PCNA". Mech. Ageing Dev. 124 (2): 167–74. doi:10.1016/S0047-6374(02)00131-8. PMID 12633936. S2CID 37287691.
- ^ Huang S, Beresten S, Li B, Oshima J, Ellis NA, Campisi J (juni 2000). "Characterization of the human and mouse WRN 3'-->5' exonuclease". Nucleic Acids Res. 28 (12): 2396–405. doi:10.1093/nar/28.12.2396. PMC 102739. PMID 10871373.
- ^ Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP, Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA (oktobar 2002). "Telomere-binding protein TRF2 binds to and stimulates the Werner and Bloom syndrome helicases". J. Biol. Chem. 277 (43): 41110–9. doi:10.1074/jbc.M205396200. PMID 12181313.
- ^ Branzei D, Hayashi T, Suzuki H, Masuko T, Onoda F, Heo SJ, Ikeda H, Shimamoto A, Furuichi Y, Seki M, Enomoto T (juni 2001). "A novel protein interacts with the Werner's syndrome gene product physically and functionally". J. Biol. Chem. 276 (23): 20364–9. doi:10.1074/jbc.C100035200. PMID 11301316.
Dopunska literatura
uredi- Comai L, Li B (2004). "The Werner syndrome protein at the crossroads of DNA repair and apoptosis". Mech Ageing Dev. 125 (8): 521–8. doi:10.1016/j.mad.2004.06.004. PMID 15336909. S2CID 30529954.
- Lee JW, Harrigan J, Opresko PL, Bohr VA (2005). "Pathways and functions of the Werner syndrome protein". Mech Ageing Dev. 126 (1): 79–86. doi:10.1016/j.mad.2004.09.011. PMID 15610765. S2CID 39834357.
- Monnat RJ Jr; Saintigny Y (2004). "Werner syndrome protein--unwinding function to explain disease" (PDF). Sci Aging Knowledge Environ. 2004 (13): re3. doi:10.1126/sageke.2004.13.re3. PMID 15056797.
- Ozgenc A, Loeb LA (2005). "Current advances in unraveling the function of the Werner syndrome protein". Mutat Res. 577 (1–2): 237–51. doi:10.1016/j.mrfmmm.2005.03.020. PMID 15946710.
- Swanson C, Saintigny Y, Emond MJ, Monnat RJ Jr (2004). "The Werner syndrome protein has separable recombination and survival functions" (PDF). DNA Repair (Amst). 3 (5): 475–82. doi:10.1016/j.dnarep.2004.01.002. PMID 15084309.
- Moser MJ, Oshima J, Monnat RJ (1999). "WRN mutations in Werner syndrome". Hum. Mutat. 13 (4): 271–9. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:4<271::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Q. PMID 10220139.
- Kastan MB, Lim DS (2001). "The many substrates and functions of ATM". Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 1 (3): 179–86. doi:10.1038/35043058. PMID 11252893. S2CID 10691352.
Vanjski linkovi
uredi- Oshima J, Martin GM, Hisama FM (februar 2012). Werner Syndrome. PMID 20301687. NBK1514. In Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., ured. (1993). GeneReviews [Internet]. Seattle WA: University of Washington, Seattle.
- GeneCard
- Werner Syndrome Mutational Database Arhivirano 21. 7. 2012. na Wayback Machine