Tirozin-kinaza
Tirozin-kinaza je enzim koji može prenijeti fosfatnu grupu sa ATP-a na tirozinske ostatke specifičnog proteina unutar ćelije. Funkcionira kao prekidač "uključeno" ili "isključeno" u mnogim mobilnim funkcijama.
| Protein – enzim tirozin-kinaza | |
|---|---|
 | |
| Identifikatori | |
| Simbol | Pkinase_Tyr |
Tirozin-kinaze pripadaju široj klasi enzima poznatih kao protein-kinaze koji takođe vezuju fosfate za druge aminokiseline kao što su serin i treonin. Fosforilacija proteina kinazama je važan mehanizam za komunikaciju signala unutar ćelije (transdukcija signala) i regulaciju ćelijske aktivnosti, kao što je ćelijska dioba.
Protein-kinaze mogu mutirati, zaglaviti se u "uključenom" položaju i uzrokovati neregulirani rast ćelije, što je neophodan korak za razvoj raka. Stoga su inhibitori kinaze, kao što je imatinib, često efikasni za tretman raka.
Većina tirozin-kinaza ima pridruženu protein-tirozin fosfatazu, koja uklanja fosfatnu grupu.
Reakcija uredi
Protein-kinaze su grupa enzima sa katalitskom podjedinicom, koja prenosi gama (terminalni) fosfat sa nukleozid-trifosfata (često ATP) na jedan ili više aminokiselinskih ostataka na strani proteinskog supstrata – lanca, što rezultira konformacijskom promjenom koja utječe na funkciju proteina. Enzimi spadaju u dvije široke klase, okarakterizirane prma specifičnosti supstrata:
- serin/treonin-specifična i
- tirozin-specifična (predmet ovog članka).[1]
Struktura uredi
Među brojnim strukturnim karakteristikama koje se mogu prepoznati u svim proteinskim tirozin-kinazama su mjesto vezanja ATP-a, tri ostatka za koje se smatra da su povezana sa funkcijom treće fosfatne grupe (često zvane gama-fosfatnom grupom). ATP molekula vezana je za enzim i moguće katalitsko mjesto enzima koji je od aminokiselina.[2] Također su među proteinskim tirozin kinazama vrlo česte dvije peptidne sekvence.[2]
Postoji preko 100 trodimenzijskih (3D) struktura tirozin-kinaza dostupnih u PDB. Primjer je PDB 1IRK, kristalna struktura domena tirozin-kinaze ljudskog insulinskog receptora.
Funkcija uredi
Kinaze su je porodica enzima koji su odgovorni za kataliziranje prijenosa fosforilne grupe sa donora nukleozid-trifosfata, kao što je ATP, na molekulu akceptora.[3] Tyrosine kinases catalyze the phosphorylation of tyrosine residues in proteins.[3] Fosforilacija ostataka tirozina zauzvrat uzrokuje promjenu u funkciji proteina u kojem se oni nalaze.[3]
Fosforilacija na ostacima tirozina kontrolira širok spektar svojstava u proteinima kao što su aktivnost enzima, subćelijska lokalizacija i interakcija između molekula.[4] Nadalje, tirozin-kinaze funkcioniraju u kaskadama mnogih transdukcija signala u kojima vanćelijski signali prenose se kroz ćelijsku membranu u citoplazmu i često u jedro, gdje ekspresija gena može biti modificirana.[4] Konačno mutacijama raka može se izazvati da neke tirozin-kinaze postanu konstitutivno aktivne, neprekidno funkcionalno stanje koje može doprinijeti započinjanju ili napredovanju raka.
Tirozin-kinaze funkcioniraju u različitim procesima, putevima i akcijama i odgovorne su za ključne događaje u tijelu. Receptorske tirozin-kinaze funkcioniraju u transmembranskoj signalizaciji, dok tirozin-kinaze unutar ćelije funkcioniraju u prijenosu signala u jedro.[5] Aktivnost tirozin-kinaze u jedru uključuje kontrolu ćelijskog ciklusa i svojstva faktora transkripcije.[4] Na ovaj način, u stvari, aktivnost tirozin-kinaze uključena je u mitogenezu ili indukciju mitoze u ćeliji; tokom ovog procesa, proteini u citosolu i proteini u jedru fosforiliraju se na ostacima tirozina.[4] Ćelijski rast i reprodukcija mogu se u određenoj mjeri oslanjati na tirozin-kinazu. Funkcija tirozin-kinaze je uočena u jedarnom matriksu, koji ne sadrži hromatin, već jedarni omotač i "vlaknastu mrežu" koja služi za fizičku stabilizaciju DNK.[4] Preciznije, Lyn, tip kinaze u porodici Src koja je identificirana u jedarnom matriksu, izgleda da kontrolira ćelijski ciklus . Tirozin-kinaze porodice Src su blisko povezane, ali pokazuju široku lepezu funkcionalnosti. Uloge ili ekspresije tirozin-kinaza porodice Src značajno variraju, u zavisnosti od tipa ćelije, kao i tokom rasta i diferencijacije ćelije.[4] Poznato je da porodice Lyn i Src tirozin-kinaze funkcioniraju u putem transdukcije signala.[4] Postoje dokazi da se Lyn nalazi na ćelijskoj membrani; Lyn je fizički i funkcionalno povezan s različitim receptorskim molekulama.[4]
Fibroblast – tip ćelija koje sintetiziraju vanćelijski matriks i kolagen i uključen je u zacjeljivanje rana – koje su transformirane poliomavirusom posjedujući veću aktivnost tirozina u ćelijskom matriksu. Nadalje, utvrđeno je da je aktivnost tirozin-kinaze u korelaciji sa ćelijskom transformacijom.[4] Također je pokazano da je fosforilacija srednjeg T-antigena na tirozinu također povezana sa transformacijom ćelije, promjenom koja je slična ćelijskom rastu ili reprodukciji.[4] Prijenos mehaničke sile i regulacijskih signala prilično su fundamentalni za normalan opstanak živog organizma. Protein tirozin-kinaza također ima ulogu u ovoj aktivnosti. Protein tirozin-kinaza zvana pp125 je vjerovatno najpodobnija pod uticajem ćelijskih fokusnih adhezija, na šta ukazuje imunofluorescentna lokalizacija navedene kinaze. Fokusne adhezije su makromolekulske strukture koje funkcioniraju u prijenosu mehaničke sile i regulatornih signala.[2] U naučnoj zajednici, pp125 naziva se i FAK (fokusna adheziona kinaza), zbog gore pomenutog prisustva u ćelijskim fokusnim adhezijama. Protein tirozin-kinaza pp125 jedan je od glavnih proteina koji sadrže fosfotirozin u netaknutim (netransformiranim) ćelijama fibroblasta ptica i glodara.[2]
Fibroblasti su tip ćelije odgovoran za zacjeljivanje rana i ćelijsku strukturu kod životinja, među nizom drugih relativno manjih, ali važnih funkcija koje se obavljaju često ili povremeno. Sekvenca i struktura pp125, u poređenju sa Nacionalnom fondacijom za biomedicinska istraživanja i bazama podataka GenBank,[2] mogu biti prilično jedinstveni, što znači da bi mogao biti novi član porodice protein tirozin-kinaze. Ova tirozin-kinaza je do oko 70% jedinstvena u poređenju sa nekim drugim proteinskim tirozin-kinazama, što se razlikuje od onih između stvarnih članova ustanovljene proteinske porodice tirozin-kinaza.[2] Također, aminokiselinska sekvenca koja je uočena indirektno označava da je povezana sa citoplazmom, nazivajući je tako jednom u velikoj grupi citoplazmatskih proteinskih tirozin-kinaza.[2] Kada su pronađena monoklonska antitijela, otkriveno je da je prepoznaju.[2] Monoklonska antitela, iz ćelija kokošijeg embriona transformisanih pp60v-src, prepoznaju sedam različitih proteina koji sadrže fosfotirozin.[2] Jedno od ovih monoklonskih antitela, zvano 2A12, prepoznaje i podržava ideju da je pp125, u stvari, proteinska tirozin-kinaza.[2]
Ćelijska proliferacija, kao što je detaljno objašnjeno gore, može se dijelom oslanjati na tirozin-kinazu.[4] Funkcija tirozin-kinaze uočena je u jedarnom matriksu. Lyn, tip kinaze koji je prvi otkriven u tom matriksu, dio je porodice Src tirozin-kinaza, koje mogu biti u jedru diferencirajućih, kalcijski induciranih kertinocita. U jedarnom matriksu, među jedarnom ovojnicom i "vlaknastim mrežama" koja fizički stabilizira DNK, pronađena je Lyn, kako funkcionira u vezi s matriksom. Također, izgleda da je uslovljena ćelijskim ciklusom.[4] Doprinos Lyn proteina ukupnoj aktivnosti tirozin-kinaze unutar jedarnog matriksa je međutim nepoznat; budući da je Lyn dobijen samo djelimično, nije se moglo izvršiti precizno mjerenje njegove aktivnosti.[4] Indikacije, kao takve, su da, prema Vegesni et al. (1996.), Lyn polipeptidi povezani sa aktivnošću tirozin-kinaze u jedarnom matriksu. Ekstrahovani Lyn bio je enzimski aktivan, pružajući podršku za ovu ideju.
Još jedna moguća i vjerojatna uloga proteinske tirozin-kinaze je ona u slučaju zatajenja cirkulacije i disfunkcije organa, uzrokovanih endotoksinom kod pacova, gdje su efekti inhibitora tirfostin i genistein uključeni u proteinsku tirozin-kinazu.[5] Signali u okruženju koje primaju receptori u ćelijskim membranama prenose se u ćelijsku citoplazmu. Transmembranska signalizacija zbog receptorskih tirozin-kinaza, prema Bae et al. (2009), u velikoj se mjeri oslanja na interakcije, naprimjer, posredovane domenom proteina SH2; eksperimentalno je utvrđeno da je selektivnost proteinskog domena SH2 funkcionalna u posredovanju ćelijskih procesa koji uključuju tirozin-kinazu. Receptorske tirozin-kinaze mogu, na ovaj način, uticati na signalizaciju receptora faktora rasta. Ovo je jedna od temeljnijih funkcija ćelijske komunikacije Metazoa.[6]
Porodice uredi
Tirozin-kinaze dijele se u dvije glavne porodice:
- transmembranske receptorske kinaze
- Citoplazmatski proteini tirozin-kinaza
Više od 90 proteinskih tirozin-kinaza (PTK) pronađeno je u ljudskom genomu. Podijeljene su u dvije klase, receptorske i nereceptorske tirozin-kinaze.
=Receptor uredi
Do 2004. bilo je poznato 58 receptorskih tirozin-kinaza (RTK), grupisanih u 20 potporodica. Imaju ključnu ulogu u različitim ćelijskim aktivnostima, uključujući rast (preko signaliziranja neurotrofina), diferencijaciju, metabolizam, adheziju, pokretljivost, smrt.[7] RTK-i sastoje se od vanćelijskog domena, koji veže specifični ligand, transmembranskog domena i unutarćelijskog katalitskog domena, koji je u stanju da veže i fosforilira odabrane supstrate. Vezivanje liganda za vanćelijsku regiju uzrokuje niz strukturnih preuređivanja u RTK koji dovode do njegove enzimske aktivacije. Konkretno, kretanje nekih dijelova kinaznog domena daje slobodan pristup aktivnom mjestu adenozin-trifosfata (ATP) i podloge. Ovo pokreće kaskadu događaja putem fosforilacija unutarćelijskih proteina koji na kraju prenose ("transduciraju") vanćelijskii signal u jedro, uzrokujući promjene u ekspresiji gena.
Mnogi RTK su uključeni u onkogenezu, bilo mutacijom gena, ili hromosomskom translokacijom,[8] ili jednostavno prekomjernim eksprimiranjem. U svakom slučaju, rezultat je hiperaktivna kinaza, koja daje aberantni, ligand-neovisni, neregulirani stimulans rasta kancerskim ćelijama
Inhibitori uredi
Da bi se smanjila aktivnost enzima, molekule inhibitora se vezuju za enzime. Smanjenje aktivnosti enzima može onemogućiti patogen ili ispraviti sistem koji nepravilno funkcionira; kao takvi, razvijeni su mnogi inhibitori enzima da bi ih šira javnost koristila kao lijekove.
Primjeri uredi
Ljudski proteini koji sadrže ovaj proteinski domen uključuju:
- AATK; ABL; ABL2; ALK; AXL;
- BLK; BMX; BTK;
- CSF1R; CSK;
- DDR1; DDR2;
- EGFR; EPHA1; EPHA2; EPHA3; EPHA4; EPHA5; EPHA6; EPHA7; EPHA8; EPHA10; EPHB1; EPHB2; EPHB3; EPHB4; EPHB6; ERBB2; ERBB3; ERBB4;
- FER; FES; FGFR1; FGFR2; FGFR3; FGFR4; FGR; FLT1; FLT3; FLT4; FRK; FYN;
- GSG2; HCK; IGF1R; ILK; INSR; INSRR; IRAK4; ITK;
- JAK1; JAK2; JAK3; KDR; KIT; KSR1; LCK; LMTK2; LMTK3; LTK; LYN; MATK; MERTK; MET; MLTK; MST1R; MUSK; NPR1; NTRK1; NTRK2; NTRK3;
- PDGFRA; PDGFRB; PLK4; PTK2; PTK2B; PTK6; PTK7; RET; ROR1; ROR2; ROS1; RYK; SGK493; SRC; SRMS; STYK1; SYK;
- TEC; TEK; TEX14; TIE1; TNK1; TNK2; TNNI3K; TXK; TYK2; TYRO3; YES1; ZAP70
Također pogledajte uredi
Reference uredi
- ^ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (juli 1988). "The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains". Science. 241 (4861): 42–52. Bibcode:1988Sci...241...42H. doi:10.1126/science.3291115. PMID 3291115.
- ^ a b c d e f g h i j Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (juni 1992). "pp125FAK a structurally distinctive protein-tyrosine kinase associated with focal adhesions". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (11): 5192–6. Bibcode:1992PNAS...89.5192S. doi:10.1073/pnas.89.11.5192. PMC 49256. PMID 1594631.
- ^ a b c Cox, Michael; Nelson, David R. (2008). Lehninger: Principles of Biochemistry (fifth izd.). W H Freeman & Co. ISBN 978-1-4292-2416-1.
- ^ a b c d e f g h i j k l m Radha V, Nambirajan S, Swarup G (mart 1996). "Association of Lyn tyrosine kinase with the nuclear matrix and cell-cycle-dependent changes in matrix-associated tyrosine kinase activity". European Journal of Biochemistry. 236 (2): 352–9. doi:10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x. PMID 8612602.
- ^ a b Ruetten H, Thiemermann C (septembar 1997). "Effects of tyrphostins and genistein on the circulatory failure and organ dysfunction caused by endotoxin in the rat: a possible role for protein tyrosine kinase". British Journal of Pharmacology. 122 (1): 59–70. doi:10.1038/sj.bjp.0701345. PMC 1564904. PMID 9298529.
- ^ Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B (oktobar 2009). "Receptor tyrosine kinase signaling: a view from quantitative proteomics". Molecular BioSystems. 5 (10): 1112–21. doi:10.1039/b909534a. PMID 19756300.
- ^ Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (decembar 2004). "Role of protein tyrosine kinase inhibitors in cancer therapeutics". Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. 41 (6): 273–80. PMID 22900354.
- ^ Gunby RH, Sala E, Tartari CJ, Puttini M, Gambacorti-Passerini C, Mologni L (novembar 2007). "Oncogenic fusion tyrosine kinases as molecular targets for anti-cancer therapy". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 7 (6): 594–611. doi:10.2174/187152007784111340. PMID 18045055.
Vanjski linkovi uredi
Eukaryotic Linear Motif resource motif class MOD_TYR_CSK
