Wikipedia

Receptorska tirozin-kinaza

(Preusmjereno sa Receptorske tirozin-kinaze)

Receptorske tirozin kinaze (RTK) su visoki ligandi receptori ćelijske površine za mnoge polipeptidne faktore rasta, citokine i hormone. Od 90 jedinstvenih gena tirozin-kinaza identificiranih u ljudskom genomu, 58 kodira receptorske proteine tirozin-kinaze.[1] Pokazalo se da su receptorske tirozin-kinaze ne samo ključni regulatori normalnih ćelijskih procesa, već i da imaju ključnu ulogu u razvoju i napredovanju mnogih tipova raka.[2] Mutacije u receptorskim tirozin-kinazama dovode do aktivacije niza signalnih kaskada koje imaju brojne efekte na ekspresiju proteina. Receptorske tirozin-kinaze su dio veće porodice proteinskih tirozin-kinaza, koji obuhvata proteine receptorske tirozin-kinaze koji sadrže transmembranski domen, kao i nereceptorske tirozin-kinaze koje nemaju transmembranske domene.[3]

Receptorski protein tirozin-kinaza
Identifikatori
SimbolRTK
Identifikatori
SimbolPkinase_Tyr

Klase

uredi

Identificirano je otprilike 20 različitih klasa RTK.

  1. RTK klasa I (porodica EGF-receptora) (ErbB-porodica)
  2. RTK klasa II (porodica Insulinski receptori)
  3. RTK klasa III (porodica PDGF receptora )
  4. RTK klasa IV (porodica VEGF-receptori)
  5. RTK klasa V (porodica FGF-receptora)
  6. RTK klasa VI (porodica CCK-receptora)
  7. RTK klasa VII (porodica NGF-receptora)
  8. RTK klasa VIII (porodica HGF receptora)
  9. RTK klasa IX (porodica Eph-receptora)
  10. RTK klasa X (porodica AXL-receptora)
  11. RTK klasa XI (porodica TIE-receptora)
  12. RTK klasa XII (porodica RYK receptora )
  13. RTK klasa XIII (porodica DDR receptora)
  14. RTK klasa XIV (porodica RET-receptora)
  15. RTK klasa XV (porodica ROS-receptora)
  16. RTK klasa XVI (porodica LTK-receptora)
  17. RTK klasa XVII (porodica ROR-receptora)
  18. RTK klasa XVIII (porodica MuSK-receptora)
  19. RTK klasa XIX (LMR-receptor)
  20. RTK klasa XX (neodređeno)

Struktura

uredi

Većina RTK su receptori sa jednom podjedinicom, ali neki postoje kao multimerni kompleksi, npr. insulinski receptor koji formira disulfidno povezane dimere u prisustvu hormona (insulina); štaviše, vezivanje liganda za vanćelijski domen inducira formiranje dimernog receptora.[4] Svaki monomer ima jedan hidrofobnu transmembranski u rasponu domena, sastavljen od 25 do 38 aminokiselina, vanćelijski N-terminalni i unutarćelijski C-terminalni region.[5] Vanćelijski N-terminalni region pokazuje različite konzervirane elemente, uključujući domene slične imunoglobulinu (Ig) ili epidermni faktor rasta (EGF), ponavljanja fibronektina tipa III ili regije bogate cisteinom koji su karakteristični za svaku potporodicu RTK. Ovi domeni prvenstveno sadrže mjesto vezanja liganda, koje veže vanćelijske ligande, npr. određeni faktor rasta ili hormon.[2] Unutarćelijski C-terminalni region pokazuje najviši nivo konzervaxcije i sadrži katalitske domene odgovorne za kinaznu aktivnost ovih receptora, koji katalizuju autofosforilaciju receptora i fosforilaciju tirozina RTK supstrata.

Kada se faktor rasta veže za vanćelijski domen RTK-a, njegova dimerizacija pokreće se sa drugim susjednim RTK-ovima. Dimerizacija dovodi do brze aktivacije domena citoplazmatske proteinske kinaze, a prvi supstrat za ove domene je sam receptor. Aktivirani receptor kao rezultat tada postaje autofosforiliran na višestrukim specifičnim i unutarćelijskim ostacima tirozina.

Transdukcija signala

uredi

Na različite načine, vezivanje vanćelijskog liganda će tipski uzrokovati ili stabilizirati dimerizaciju receptora. Ovo omogućava da tirozin u citoplazmatskom dijelu svakog receptora monomerskog bude "trans"-fosforiliran putem njegovog partnerskog receptora, propagirajući signal kroz plazmamembranu.[6] Fosforilacija specifičnih ostataka tirozina unutar aktiviranog receptora stvara mjesta vezanja za SH2 domen (SH2) domen i fosfotirozin vezujući (PTB) domen proteina koji sadrže.[7][8] Specifični proteini koji sadrže ove domene uključuju Src i fosfolipaza Cγ. Fosforilacija i aktivacija ova dva proteina na vezivanju receptora dovode do pokretanja puteva transdukcija signala. Drugi proteini koji stupaju u interakciju sa aktiviranim receptorom deluju kao adaptorni protein i nemaju sopstvenu unutrašnju enzimsku aktivnost. Ovi adapterski proteini povezuju RTK aktivaciju sa nizvodnim putevima transdukcija signala, kao što je kaskada signalizacije MAP kinaze. Primjer vitalnog puta transdukcije signala uključuje receptor tirozin-kinaze, c-met, koji je neophodan za preživljavanje i proliferaciju migrirajućih mioblasta tokom miogeneze. Nedostatak c-met remeti sekundarnu miogenezu i – kao u LBX1 – sprečava formiranje muskulature ekstremiteta. Ovo lokalno djelovanje FGF-a (faktora rasta fibroblasta) sa njihovim RTK -receptorima klasifikovano je kao parakrina signalizacija. Kako RTK receptori fosforiliraju višestruke tirozinske ostatke, mogu aktivirati višestruke puteva transdukcije signala.

Regulacija

uredi

Put receptora tirozin-kinaze (RTK) pažljivo je reguliran nizom pozitivnih i negativnih povratnih informacija.[9] Budući da RTK koordiniraju širok spektar ćelijskih funkcija, kao što su proliferacija i diferencijacija ćelija, oni moraju biti regulirani, kako bi se spriječile teške abnormalnosti u ćelijskom funkcioniranju kao što su rak i fibroza.[10]

Terapijski lijekovi

uredi

RTK su postale privlačna meta za terapiju lijekovima zbog njihove implikacije u nizu ćelijskih abnormalnosti, kao što su rak, degenerativne i kardiovaskularne bolesti. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je nekoliko lijekova protiv kancera uzrokovanih aktiviranim RTK-ovima. Lijekovi su razvijeni da ciljaju vanćelijski ili katalitski domen, čime se inhibira vezivanje liganda, oligomerizacijom receptora.[11] Herceptin, monoklonsko antitijelo koje je sposobno da se veže za vanćelijski domen RTK-a, korišteno je za liječenje prekomjerne ekspresije HER2 kod raka dojke.[12]

Inhibitori malih molekula i monoklonska antitijela (odobrena od američke Uprave za hranu i lekove) protiv RTK za terapiju raka [2]
Mala molekula Cilj Bolest Godina odobrenja
Imatinib (Gleevec) PDGFR, KIT, Abl, Arg CML, GIST 2001.
Gefitinib (Iressa) EGFR Rak jednjaka, Gliom 2003.
Erlotinib (Tarceva) EGFR Rak jednjaka, Gliom 2004.
Sorafenib (Nexavar) Raf, VEGFR, PDGFR, Flt3, KIT Karcinom bubrežnih ćelija 2005.
Sunitinib (Sutent) KIT, VEGFR, PDGFR, Flt3 Karcinom bubrežnih ćelija, GIST, Endokrini rak gušterače 2006.
Dasatinib (Sprycel) Abl, Arg, KIT, PDGFR, Src Imatinib-rezistentni CML 2007.
Nilotinib (Tasigna) Abl, Arg, KIT, PDGFR Imatinib-rezistentni CML 2007.
Lapatinib (Tykerb) EGFR, ErbB2 Rak dojke 2007.
Trastuzumab (Herceptin) ErbB2 Rak dojke 1998.
Cetuximab (Erbitux) EGFR Rak debelog crijeva, kancer glave i vrat 2004.
Bevacizumab (Avastin) VEGF Rak pluća, Kolorektumski kancer 2004.
Panitumumab (Vectibix) EGFR Kolorektumski kancer 2006.
  • Tabela prilagođena iz radac "Signalizacija ćelija pomoću receptor-tirozin kinaza", Lemmon and Schlessinger, 2010. Cell, 141, p. 1117–1134.

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Robinson DR, Wu YM, Lin SF (novembar 2000). "The protein tyrosine kinase family of the human genome". Oncogene. 19 (49): 5548–57. doi:10.1038/sj.onc.1203957. PMID 11114734.
  2. ^ a b c Zwick E, Bange J, Ullrich A (septembar 2001). "Receptor tyrosine kinase signalling as a target for cancer intervention strategies". Endocrine-Related Cancer. 8 (3): 161–73. doi:10.1677/erc.0.0080161. PMID 11566607.
  3. ^ Hubbard SR, Till JH (2000). "Protein tyrosine kinase structure and function". Annual Review of Biochemistry. 69: 373–98. doi:10.1146/annurev.biochem.69.1.373. PMID 10966463.
  4. ^ Lodish; et al. (2003). Molecular cell biology (5th izd.).
  5. ^ Hubbard SR (1999). "Structural analysis of receptor tyrosine kinases". Progress in Biophysics and Molecular Biology. 71 (3–4): 343–58. doi:10.1016/S0079-6107(98)00047-9. PMID 10354703.
  6. ^ Lemmon MA, Schlessinger J (juni 2010). "Cell signaling by receptor tyrosine kinases". Cell. 141 (7): 1117–34. doi:10.1016/j.cell.2010.06.011. PMC 2914105. PMID 20602996.
  7. ^ Pawson T (februar 1995). "Protein modules and signalling networks". Nature. 373 (6515): 573–80. Bibcode:1995Natur.373..573P. doi:10.1038/373573a0. PMID 7531822. S2CID 4324726.
  8. ^ Ren S, Yang G, He Y, Wang Y, Li Y, Chen Z (oktobar 2008). "The conservation pattern of short linear motifs is highly correlated with the function of interacting protein domains". BMC Genomics. 9: 452. doi:10.1186/1471-2164-9-452. PMC 2576256. PMID 18828911.
  9. ^ Ostman A, Böhmer FD (juni 2001). "Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatases". Trends in Cell Biology. 11 (6): 258–66. doi:10.1016/s0962-8924(01)01990-0. PMID 11356362.
  10. ^ Haj FG, Markova B, Klaman LD, Bohmer FD, Neel BG (januar 2003). "Regulation of receptor tyrosine kinase signaling by protein tyrosine phosphatase-1B". The Journal of Biological Chemistry (jezik: engleski). 278 (2): 739–44. doi:10.1074/jbc.M210194200. PMID 12424235.
  11. ^ Seshacharyulu P, Ponnusamy MP, Haridas D, Jain M, Ganti AK, Batra SK (januar 2012). "Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy". Expert Opinion on Therapeutic Targets. 16 (1): 15–31. doi:10.1517/14728222.2011.648617. PMC 3291787. PMID 22239438.
  12. ^ Carlsson J, Nordgren H, Sjöström J, Wester K, Villman K, Bengtsson NO, Ostenstad B, Lundqvist H, Blomqvist C (juni 2004). "HER2 expression in breast cancer primary tumours and corresponding metastases. Original data and literature review". British Journal of Cancer. 90 (12): 2344–8. doi:10.1038/sj.bjc.6601881. PMC 2409528. PMID 15150568.

Vanjdki linkovi

uredi

Šablon:Enzimski povezani receptori

Šablon:Transdukcija signala

 Portal Biologija
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptorska_tirozin-kinaza&oldid=3379146"