RAB7
Ras-srodni protein Rab-7a jest protein koji je kod ljudi kodiran genom RAB7A sa hromosoma 3.[5][6]
Ras-srodni protein Rab-7a uključen je u endocitozu, proces koji dovodi tvari u ćeliju. Proces endocitoze funkcionira tako što savija ćelijsku membranu oko supstance izvan ćelije (na primer protein), a zatim formira vezikulu. Vezikula se zatim unosi u ćeliju i odvaja od ćelijske membrane. RAB7A ima važnu ulogu u kretanju vezikula u ćeliju, kao i u prometu vezikula.[7]
Različite mutacije RAB7A su povezane sa Nasljednom senzornom neuropatijom tip 1C (HSN IC), također poznatom kao Charcot-Marie-Tooth sindrom tip 2B (CMT2B).[8]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 207 aminokiselina, а molekulska težina 23.490 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MTSRKKVLLK | VIILGDSGVG | KTSLMNQYVN | KKFSNQYKAT | IGADFLTKEV | ||||
| MVDDRLVTMQ | IWDTAGQERF | QSLGVAFYRG | ADCCVLVFDV | TAPNTFKTLD | ||||
| SWRDEFLIQA | SPRDPENFPF | VVLGNKIDLE | NRQVATKRAQ | AWCYSKNNIP | ||||
| YFETSAKEAI | NVEQAFQTIA | RNALKQETEV | ELYNEFPEPI | KLDKNDRAKA | ||||
| SAESCSC |
Funkcija
uredi
Članovi porodice RAB GTP-vezujućih proteina vezanih za RAS su važni regulatori vezikulskog transporta i nalaze se u specifičnim unutarčelijskim odjeljcima. RAB7 je lokaliziran na kasne endosome i pokazalo se da je važan u kasnom endocitnom putu. Osim toga, pokazalo se da ima osnovnu ulogu u ćelijskoj vakuolaciji izazvanoj citotoksinom VacA Helicobacter pylori.[10]
RAB7A funkcionira kao ključni regulator u endo-lizosomskom prometu, upravlja ranim do kasnim sazrijevanjem endosoma, endosomskom migracijom i položajem usmjerenom na minus-kraj mikrotubula kao i na plus-end, te transportom endosoma-lizosoma kroz različite protein-protein interakcija kaskade.
RAB7A je također uključen u regulaciju nekih specijaliziranih endosomskih prometa membrana, kao što je sazrijevanje melanosoma modulacijom SOX10 i onkogena MYC. Mutacije u lizozomskom putu rezultiraju progresijom tumora u ćelijama melanoma.
Tkivna distribucija
urediRAB7 je široko eksprimiran; visoka ekspresija u skeletnim mišićima[11] jer ima ulogu u retrogradnom transportu signalnih endosom a na daljinu u aksonima.
Gen
uredi
Kod ljudi, RAB7A gen lociran je na hromosm u3, na dugom q kraku od baznog para 128,726.135 do bp 128,814.797. Lokacija je pronađena pomoću mapiranja koje su prvi uradili Davies et al. 1997. za mapiranje gena RAB7A na hromosomu 3 koristeći PCR analizu.[5] U 1995. Barbosa et al su ga mapirali na hromosomu 9 kod miševa. Konačno, koristeći fluorescencentnu hibridizaciju in situ (FISH), Kashuba et al. uspjeli su mapirati gen RAB7A u 3q21 1997.[6]
RAB7a je kloniran skriningom biblioteke cDNK ljudske placente sa Rab7 cDNK štakora kako bi se pokazalo da RAB7a cDNK kodira protein od 207 aminokiselina čija je sekvenca 99% identična onoj Rab7a miša, pacova i psa i 61% identična onoj Rab7ak od kvasca. Koristeći Northern blot analizu, Vitelli et al. (1996) otkrili su da je RAB7a eksprimani kao transkripti od 1,7 i 2,5 kb u svim ispitivanim ćelijskim linijama, ali da postoji velika razlika u ukupnoj količini RAB7a iRNK među ćelijskim linijama.[12]
Regulacija
uredi
Povezano je da su nivoi i funkcija RAB7a bili nezavisni od melanocitnog transkripcionog faktora specifičnog za lozu (transkripcijskog faktora vezanog sa mikroftalmijom (MITF), ali nedavna istraživanja su pokazala da su SOX10 (neuroektodermni glavni modulator) i MYC (onkogen) glavni regulatori. Rab7a reguliraju SOX10 i MYC u ožičenju specifičnim za lozu. Studije pokazuju da se RAB7a može posebno regulirati putem MITF-ovisnih načina kao što je promjena nivoa SOX10 ili MYC, kako bi se uticalo na proliferaciju tumora, posebno kod melanoma[14].
U studijama koje su koristile antisens RNK, smanjenje ekspresije gena RAB7 u HeLa ćelijama pomoću antisens RNK izaziva ozbiljnu ćelijsku vakuolaciju koja liči na fenotip viđen u fibroblastima kod pacijenata sa Chédiak-Higashijevim sindromom.[13]
U prisustvu faktora rasta, inhibicija Rab7 sisarskog faktor rasta nije imala efekta na ekspresiju transportera nutrijenata u pro-B-limfocitnim ćelijama miša. U ćelijama lišenim faktora rasta, međutim, blokiranje funkcije Rab7 spriječilo je uklanjanje glukoze i transportera aminokiselina proteina sa ćelijske površine . Kada je Rab7 inhibiran, ćelije lišene faktora rasta zadržale su svoj potencijal mitohondrijske membrane i pokazale produženo preživljavanje ćelija ovisno o faktoru rasta i nutrijentima. Autori su zaključili da RAB7 funkcionira kao proapoptotski protein ograničavajući ćelijski autonomni unos nutrijenata.[14]
Interakcije
urediPokazalo se da RAB7A reaguje sa RILP[15][16] i CHM proteinom.[17][18] Pokazalo se da RILP ima ključnu ulogu u kontroli transporta u degradativne odjeljke zajedno s Rab7 i može povezati funkciju Rab7 s citoskeletom. RILP ima ulogu nizvodnog efektora za Rab7 i zajedno oba ova proteina djeluju na regulaciju kasnog endocitnog prometa.[19]
Ostale ključne interakcije uključuju RAC1 (po sličnosti), NTRK1/TRKA (po sličnosti), C9orf72 (po sličnosti), CHM (po sličnosti) podjedinicu koja veže supstrat kompleksa Rab geranilgeraniltransferaze i RILP,[20] kao i PSMA7, RNF115 i FYCO1. Ikma interakcije i sa komoleksom PIK3C3/VPS34-PIK3R4 . GTP-vezani obrazac je u interakciji sa OSBPL1A i CLN3.[21] Takođe je pokazano da Rab7A stupa u interakciju sa retromernim kompleksom, najvjerovatnije preko podjedinice Vps35.[22]
Klinički značaj
urediRAB7 je mala GTPaza koja ima potencijal da izazove malignost od preko 35 tipova tumora. Utvrđeno je da je RAB7 rani inducirani pokretač melanoma čiji nivoi mogu definirati rizik od metastaza. RAB7A gen pripada RAB porodici gena, koja je član natporodice onkogena RAS. Ovi geni u porodici RAB pružaju uputstva koja su neophodna za stvaranje proteina za promet vezikula. Ovi proteini su GTPaze i djeluju kao prekidač koji se uključuje i isključuje pomoću molekula GTP i GDP.[7]
Melanom
urediĆelije melanoma zadržavaju razvojnu memoriju koja odražava jedinstveno ožičenje puteva prometa vezikula. Smatra se da Rab7 kontrolira proliferativni i invazivni potencijal ovih agresivnih tumora nakon identifikacije genskog klastera endolizosoma obogaćenog melanomom. Degradacija povezana sa lizosomima, univerzalna karakteristika eukariotskih ćelija, može biti oteta na način koji zavisi od tipa i stadija tumora. Otkrivanje da RAB7 kontroliraju SOX10 i MYC na način nezavisan od MITF-a ima važne osnovne i translacijske implikacije.[23] Sox10 nije inhibiran mehanizmima koji regulišu naniže MITF, od kojih neke uključuju BRAF mutacije, relativno su česte kod malignih melanoma. Ovo može osigurati razvojnu memoriju u ekspresiji RAB7. Nagađa se da je smanjenje regulacije RAB7 u invazivnom prednjem dijelu agresivnih melanoma, modulirano mehanizmima sličnim epitelu u mezenhimu, poput onih koji su nedavno opisani da leže u osnovi transkripcionog prekidača povezanog s prometastaskim fenotipovima. Drugim riječima, postoji inherentna ovisnost ćelija melanoma o maloj GTPazi RAB7, identificiranoj unutar lizosomnog genskog klastera, koji diferencira ovaj malignitet od preko 35 tipova tumora. Analize u ljudskim ćelijama, kliničkim uzorcima i modelima miševa pokazale su da je RAB7 rano inducirani pokretač melanoma, čiji se nivoi mogu podesiti tako da favorizuju invaziju tumora, u konačnici definirajući rizik od metastaza. Važno je da su nivoi i funkcija RAB7 bili nezavisni od MITF-a i umjesto toga, neuroektodermalni glavni modulator SOX10 i onkogen MYC ključni su regulatori RAB7a.[23]
Charcot-Marie-Toothova bolest 2B
uredi
Ova bolest također poznata je i kao Charcot-Marie-Toothova neuropatija, nasljedna motorna i senzorna neuropatija (HMSN) i peronealna mišićna atrofija (PMA). Ovo je genetički i klinički heterogena grupa naslijeđenih poremećaja, karakteriziranih izraženim senzornim gubitkom, često komplikovanim teškim ulcero-sakaćenjem prstiju ili stopala, i promjenjivim motornim zahvatanjem.[24][25] Misens mutacija u RAB7A, genu koji kodira malu GTPazu Rab7, uzrokuje CMT2B i povećava aktivnost Rab7. Rab7 je sveprisutno eksprimiran i uključen je u degradaciju kroz lizosomski put. Još neizlječiva, ova bolest je jedan od najčešćih nasljednih neuroloških poremećaja koji pogađa otprilike 1 od 2.500 ljudi, što je otprilike 23.000 ljudi u Ujedinjenom Kraljevstvu i 125.000 ljudi u Sjedinjenim Državama. CMT je ranije klasifikovan kao podtip mišićne distrofije.[26]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000075785 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000079477 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (Apr 1997). "Cloning and mapping of human Rab7 and Rab9 cDNA sequences and identification of a Rab9 pseudogene". Genomics. 41 (1): 131–4. doi:10.1006/geno.1997.4644. PMID 9126495.
- ^ a b Kashuba VI, Gizatullin RZ, Protopopov AI, Allikmets R, Korolev S, Li J, Boldog F, Tory K, Zabarovska V, Marcsek Z, Sumegi J, Klein G, Zabarovsky ER, Kisselev L (Dec 1997). "NotI linking/jumping clones of human chromosome 3: mapping of the TFRC, RAB7 and HAUSP genes to regions rearranged in leukemia and deleted in solid tumors". FEBS Letters. 419 (2–3): 181–5. doi:10.1016/S0014-5793(97)01449-X. PMID 9428630. S2CID 10164824.
- ^ a b "RAB7A Genetics Home Reference". U.S. National Library of Medicine. Pristupljeno 21. 10. 2014.
- ^ Auer-Grumbach M (mart 2008). "Hereditary sensory neuropathy type I". Orphanet Journal of Rare Diseases. 3 (7): 7. doi:10.1186/1750-1172-3-7. PMC 2311280. PMID 18348718.
- ^ "UniProt, P51149" (jezik: engleski). Pristupljeno 9. 11. 2021.
- ^ "Entrez Gene: RAB7A RAB7A, member RAS oncogene family".
- ^ Verhoeven K, De Jonghe P, Coen K, Verpoorten N, Auer-Grumbach M, Kwon JM, FitzPatrick D, Schmedding E, De Vriendt E, Jacobs A, Van Gerwen V, Wagner K, Hartung HP, Timmerman V (Mar 2003). "Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth type 2B neuropathy". American Journal of Human Genetics. 72 (3): 722–727. doi:10.1086/367847. PMC 1180247. PMID 12545426.
- ^ Vitelli R, Chiariello M, Lattero D, Bruni CB, Bucci C (Dec 1996). "Molecular cloning and expression analysis of the human Rab7 GTP-ase complementary deoxyribonucleic acid". Biochemical and Biophysical Research Communications. 229 (3): 887–890. doi:10.1006/bbrc.1996.1897. PMID 8954989.
- ^ Davies JP, Cotter PD, Ioannou YA (Apr 1997). "Cloning and mapping of human Rab7 and Rab9 cDNA sequences and identification of a Rab9 pseudogene". Genomics. 41 (1): 131–134. doi:10.1006/geno.1997.4644. PMID 9126495.
- ^ Edinger AL, Cinalli RM, Thompson CB (Oct 2003). "Rab7 prevents growth factor-independent survival by inhibiting cell-autonomous nutrient transporter expression". Developmental Cell. 5 (4): 571–82. doi:10.1016/s1534-5807(03)00291-0. PMID 14536059.
- ^ Cantalupo G, Alifano P, Roberti V, Bruni CB, Bucci C (Feb 2001). "Rab-interacting lysosomal protein (RILP): the Rab7 effector required for transport to lysosomes". The EMBO Journal. 20 (4): 683–93. doi:10.1093/emboj/20.4.683. PMC 145419. PMID 11179213.
- ^ Caplan S, Hartnell LM, Aguilar RC, Naslavsky N, Bonifacino JS (Jul 2001). "Human Vam6p promotes lysosome clustering and fusion in vivo". The Journal of Cell Biology. 154 (1): 109–22. doi:10.1083/jcb.200102142. PMC 2196876. PMID 11448994.
- ^ Rak A, Pylypenko O, Niculae A, Goody RS, Alexandrov K (Jan 2003). "Crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of monoprenylated Rab7 GTPase in complex with Rab escort protein 1". Journal of Structural Biology. 141 (1): 93–5. doi:10.1016/S1047-8477(02)00634-2. PMID 12576024.
- ^ Alexandrov K, Simon I, Iakovenko A, Holz B, Goody RS, Scheidig AJ (Apr 1998). "Moderate discrimination of REP-1 between Rab7 x GDP and Rab7 x GTP arises from a difference of an order of magnitude in dissociation rates". FEBS Letters. 425 (3): 460–4. doi:10.1016/S0014-5793(98)00290-7. PMID 9563513. S2CID 39125409.
- ^ Wu M, Wang T, Loh E, Hong W, Song H (Apr 2005). "Structural basis for recruitment of RILP by small GTPase Rab7". The EMBO Journal. 24 (8): 1491–1501. doi:10.1038/sj.emboj.7600643. PMC 1142575. PMID 15933719.
- ^ Wang T, Wong KK, Hong W (Feb 2004). "A unique region of RILP distinguishes it from its related proteins in its regulation of lysosomal morphology and interaction with Rab7 and Rab34". Molecular Biology of the Cell. 15 (2): 815–826. doi:10.1091/mbc.E03-06-0413. PMC 329395. PMID 14668488.
- ^ Uusi-Rauva K, Kyttälä A, van der Kant R, Vesa J, Tanhuanpää K, Neefjes J, Olkkonen VM, Jalanko A (Jun 2012). "Neuronal ceroid lipofuscinosis protein CLN3 interacts with motor proteins and modifies location of late endosomal compartments". Cellular and Molecular Life Sciences. 69 (12): 2075–2089. doi:10.1007/s00018-011-0913-1. PMID 22261744. S2CID 5733226.
- ^ Rojas R, van Vlijmen T, Mardones GA, Prabhu Y, Rojas AL, Mohammed S, Heck AJ, Raposo G, van der Sluijs P, Bonifacino JS (Nov 2008). "Regulation of retromer recruitment to endosomes by sequential action of Rab5 and Rab7". The Journal of Cell Biology. 183 (3): 513–26. doi:10.1083/jcb.200804048. PMC 2575791. PMID 18981234.
- ^ a b Alonso-Curbelo D, Riveiro-Falkenbach E, Pérez-Guijarro E, Cifdaloz M, Karras P, Osterloh L, Megías D, Cañón E, Calvo TG, Olmeda D, Gómez-López G, Graña O, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Pisano DG, Wang HW, Ortiz-Romero P, Tormo D, Hoek K, Rodríguez-Peralto JL, Joyce JA, Soengas MS (Jul 2014). "RAB7 controls melanoma progression by exploiting a lineage-specific wiring of the endolysosomal pathway". Cancer Cell. 26 (1): 61–76. doi:10.1016/j.ccr.2014.04.030. PMID 24981740.
- ^ "Physical Medicine and Rehabilitation for Charcot-Marie-Tooth Disease". Medscape. Pristupljeno 4. 11. 2014.
- ^ Krajewski KM, Lewis RA, Fuerst DR, Turansky C, Hinderer SR, Garbern J, Kamholz J, Shy ME (Jul 2000). "Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A". Brain. 123 (7): 1516–27. doi:10.1093/brain/123.7.1516. PMID 10869062.
- ^ Janssens K, Goethals S, Atkinson D, Ermanoska B, Fransen E, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Asselbergh B, Timmerman V (maj 2014). "Human Rab7 mutation mimics features of Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2B in Drosophila". Neurobiology of Disease. 65: 211–9. doi:10.1016/j.nbd.2014.01.021. PMID 24521780. S2CID 140204654.