Wikipedia

Nibrin

Nibrin, znan i kao NBN ili NBS1, je protein koji je kod ljudi kodiran genom NBN.[5][6][7]

Nibrin
Identifikatori
AliasiNBN
Vanjski ID-jeviOMIM: 602667 MGI: 1351625 HomoloGene: 1858 GeneCards: NBN
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 8 (čovjek)
Hrom.Hromosom 8 (čovjek)[1]
Hromosom 8 (čovjek)
Genomska lokacija za Nibrin
Genomska lokacija za Nibrin
Bend8q21.3Početak89,933,331 bp[1]
Kraj90,003,228 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 4 (miš)
Hrom.Hromosom 4 (miš)[2]
Hromosom 4 (miš)
Genomska lokacija za Nibrin
Genomska lokacija za Nibrin
Bend4|4 A2Početak15,957,925 bp[2]
Kraj15,992,589 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije




Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• protein N-terminus binding
• GO:0004003 DNA helicase activity
• transcription factor binding
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• oštećeno vezivanje sa DNK
Ćelijska komponenta• site of double-strand break
• citosol
• PML body
• replication fork
• nukleoplazma
• hromosom
• Telomera
• Jedarce
• nuclear inclusion body
• jedro
• Mre11 complex
Biološki proces• regulation of DNA-dependent DNA replication initiation
• neuromuscular process controlling balance
• mitotic cell cycle checkpoint signaling
• positive regulation of kinase activity
• telomeric 3' overhang formation
• DNA damage checkpoint signaling
• DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator
• in utero embryonic development
• cellular response to DNA damage stimulus
• intrinsic apoptotic signaling pathway
• positive regulation of telomere maintenance
• negative regulation of telomere capping
• DNA duplex unwinding
• GO:0007126 Mejoza
• positive regulation of protein autophosphorylation
• Promjena imunoglobulinske klase
• ćelijski ciklus
• blastocyst growth
• Ćelijska proliferacija
• mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling
• double-strand break repair via nonhomologous end joining
• telomere maintenance
• double-strand break repair via homologous recombination
• DNA synthesis involved in DNA repair
• GO:0100026 Popravka DNK
• regulation of signal transduction by p53 class mediator
• strand displacement
• Replikacija DNK
• double-strand break repair
• DNA double-strand break processing
• t-circle formation
• telomere maintenance via telomere trimming
• telomere capping
• signal transduction in response to DNA damage
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

4683

27354

Ensembl

ENSG00000104320

ENSMUSG00000028224

UniProt

O60934

Q9R207

RefSeq (mRNK)

NM_001024688
NM_002485

NM_013752

RefSeq (bjelančevina)

NP_001019859
NP_002476

NP_038780

Lokacija (UCSC)Chr 8: 89.93 – 90 MbChr 4: 15.96 – 15.99 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 754 aminokiseline, а molekulska težina 84.959 Da.[8]

1020304050
MWKLLPAAGPAGGEPYRLLTGVEYVVGRKNCAILIENDQSISRNHAVLTA
NFSVTNLSQTDEIPVLTLKDNSKYGTFVNEEKMQNGFSRTLKSGDGITFG
VFGSKFRIEYEPLVACSSCLDVSGKTALNQAILQLGGFTVNNWTEECTHL
VMVSVKVTIKTICALICGRPIVKPEYFTEFLKAVESKKQPPQIESFYPPL
DEPSIGSKNVDLSGRQERKQIFKGKTFIFLNAKQHKKLSSAVVFGGGEAR
LITEENEEEHNFFLAPGTCVVDTGITNSQTLIPDCQKKWIQSIMDMLQRQ
GLRPIPEAEIGLAVIFMTTKNYCDPQGHPSTGLKTTTPGPSLSQGVSVDE
KLMPSAPVNTTTYVADTESEQADTWDLSERPKEIKVSKMEQKFRMLSQDA
PTVKESCKTSSNNNSMVSNTLAKMRIPNYQLSPTKLPSINKSKDRASQQQ
QTNSIRNYFQPSTKKRERDEENQEMSSCKSARIETSCSLLEQTQPATPSL
WKNKEQHLSENEPVDTNSDNNLFTDTDLKSIVKNSASKSHAAEKLRSNKK
REMDDVAIEDEVLEQLFKDTKPELEIDVKVQKQEEDVNVRKRPRMDIETN
DTFSDEAVPESSKISQENEIGKKRELKEDSLWSAKEISNNDKLQDDSEML
PKKLLLTEFRSLVIKNSTSRNPSGINDDYGQLKNFKKFKKVTYPGAGKLP
HIIGGSDLIAHHARKNTELEEWLRQEMEVQNQHAKEESLADDLFRYNPYL
KRRR

Funkcija

uredi

Nibrin je protein povezan s obnavljanjem dvolančanih prekida (DSB) koji predstavljaju ozbiljno oštećenje genoma. To je protein od 754 aminokiseline, identificiran kao član NBS1/hMre11/RAD50 (N/M/R, koji se češće naziva MRN) kompleks dvolančaniog popravka prekida DNK.[9] Ovaj kompleks prepoznaje oštećenje DNK i brzo se preseljava na mjesta DSB-a i stvara jedarna žarišta. Također ima ulogu u regulaciji aktivnosti kompleksa proteina N/M/R (MRN), što uključuje završnu obradu i fizioloških i mutagenih dvolančanih prekida DNK (DSB).[10]

Mobilni odgovor na DSB-ove

uredi

Ćelijski odgovor izvode senzori oštećenja, efektori popravka lezija i transdukcije signala. Centralnu ulogu ima mutirana ataksija telangiektazija (ATM), aktiviranjem DSB signalne kaskade, fosforilirajući nizvodne supstrate poput histona H2AX i NBS1. NBS1 se premješta na DSB lokacije, interakcijom domen srodan replikacijskoj viljuški (FHA)/BRCT, domena sa fosforiliranim histonom H2AX. Kada stupi u interakciju s nibrinskim C-terminalom h Mre11-domenom vezanja, hMre11 i h Rad50 izmještaju se iz citoplazme u jedro, a zatim na mjesta DSB-a. Konačno se premještaju u N/M/R gdje formiraju žarišta na mjestu oštećenja.[11]

Dvolančani prekidi (DSB)

uredi

DSB se javljaju tokom V(D)J rekombinacija tokom ranog razvoja B– i T-ćelija. To se dešava u trenutku kada se razvijaju ćelije imunskog sistema, a DSB utiču na razvoj limfoidnih ćelija. DSB se također javljaju u promjena klase imunoglobulina u zrelim B-ćelijama.[10] Međutim, češće su DSB uzrokovane mutagenim agensima poput radiomimetskih hemikalija i ionizirajućeg zračenja (IR).

DSB mutacije

uredi

Kao što je pomenuto, DSB-i uzrokuju izuzetno oštećenje DNK. Mutacije koje uzrokuju neispravnu popravku DSB-a imaju tendenciju akumuliranja nepopravljenih DSB-ova. Jedna takva mutacija povezana je sa Nijmegenovim sindromom loma (NBS), bolešću preosjetljivosti na zračenje.[12] Riječ je o rijetkom nasljednom autosomno recesivnom stanju hrosomske nestabilnosti. Povezan je s mutacijama unutar egzona 6-10 u genu NBS1, koje rezultiraju krnjim proteinom.[10] Obilježja NBS-a uključuju mikrocefaliju, kranijske promjene, zaostatak rasta, poremećeno seksualno sazrijevanje, imunodeficijenciju/ponavljajuće infekcije i predispozicija za rak. Ova predispozicija za rak može biti povezana s DSB-ovima koji se javljaju pri razvoju limfoidnih ćelija.

Plodnost

uredi

Dvije odrasle osobe brat / sestra, obje heterozigotne za dvije određene NBS1 besmislene mutacije pokazale su ćelijsku osjetljivost na zračenje, nestabilnost hromosoma i defektnu plodnosti, ali ne i razvojne defekte koji se obično nalaze kod drugih pacijenata sa NBS.[13] Čini se da su ove osobe primarno oštećene u homolognoj rekombinaciji, procesu koji precizno popravlja dvolančane prekide, kako u somatskim ćelijama, tako i tokom mejoze.

Ortolozi NBS1 proučavani su na miševima[14] i biljci Arabidopsis thaliana (Talova grbaštica).[15] NBS1-mutantni miševi pokazuju osjetljivost na zračenje ćelija, a ženke miševa su sterilne zbog neuspjeha oogeneze.[14] Studije NBS1 mutanata u arabidopsisu otkrile su da NBS1 ima ulogu u rekombinaciji u ranim fazama mejoze.[15]

Nadekspresija NBS1 u kancerima

uredi

NBS1 ima ulogu u mikrohomologno posredovanom spajanju krajeva (MMEJ) popravljanja lomova s dvostrukim lancem. To je jedan od šest enzima potrebnih za ovaj put popravljanja DNK sklone greškama.[16] NBS1 je često prekomjerno eksprimiran kod raka prostate,[17] kancera jetre ,[18] jednjačkog karcinoma pločastih ćelija,[19] nemaloćelijskog raka pluća, hepatoma i raka jednjaka,[20] raka glave i vrata,[21] i karcinoma pločastih ćelija usne šupljine.[22]

Kanceri vrlo često imaju manjak u ekspresiji jednog ili više gena za popravak DNK, ali je prekomjerna ekspresija gena za popravak DNK rjeđa kod raka. Naprimjer, najmanje 36 enzima za popravak DNK, kada su mutacijski defektni u ćelijama zametne linije, uzrokuju povećani rizik od raka (nasljedni sindrom raka). (Također pogledajte Poremećaj nedostatka popravke DNK.) Slično, često se pokazalo da je najmanje 12 gena za popravku DNK epigenetički potisnuto u jednom ili više tipova raka. (Vidi također Učestalosti epimutacija u genima za popravak DNK | Epigenetski smanjena popravka DNK i rak.) Uobičajeno, manjkava ekspresija enzima za popravak DNK dovodi do povećanog broja oštećenja DNK koja greškama replikacije (sinteza translezije) dovode do mutacija i raka. Međutim, popravak posredstvom NBS1 MMEJ je vrlo neprecizan, pa u ovom slučaju prekomjerna, a ne nedovoljna ekspresija, očigledno dovodi do raka.

Herpes virus

uredi

HSV-1 inficira više od 90% odraslih starijih od 50 godina. Alfaherpesvirus samo može uzrokovati blage simptome kod domaćina, ali ti virusi mogu biti povezani s teškom bolešću kada se prenose na novu vrsta. Ljudi čak mogu proći i također dobiti HSV-1 infekciju od drugih vrsta primata. Međutim, zbog evolucijskih razlika između vrsta primata, samo neke mogu proći HSV-1 u međuvrsnoj interakciji. Također, iako se može dogoditi prijenos HSV-1 s ljudi na primate drugih vrsta, nema poznatih održivih lanaca prijenosa koji su posljedica stalnog prenošenja. Studija je otkrila da se Nbs1 najviše razlikuje u sekvenci DNK u MRN kompleksu između različitih vrsta primata i da postoji visok stupanj specifičnosti vrste, uzrokujući varijabilnost u promociji životnog ciklusa HSV-1. Ista studija otkrila je da Nbs1 stupa u interakciju s ICP0 proteinima HSV-1 u području strukturnih poremećaja nibrina. Ovo sugerira da općenito, virusi obično međusobno djeluju u inutrašnje neuređenim domenima u proteinima domaćina. Moguće je da postoje razlike u genima sisara koji stvaraju jedinstveno okruženje za viruse. Proteinski domaćini koji su specifični za vrstu mogli bi odrediti kako se virusi moraju prilagoditi, kako bi mogli pokrenuti infekciju u novoj vrsti. Evolucija povećanog poremećaja u nibrinu koristi domaćinu u smanjenju interakcije ICP0 i otmice virusa. Nbs1 možda nije jedini protein domaćin koji se razvija na ovaj način.[23]

Pokazalo se da je infekcija HSV-1 posljedica fosforilacije Nbs1. Studije su pokazale da je aktivacija MRN kompleksa i ATM biohemijske kaskade dosljedna za rezultirajuću infekciju HSV-1. Kada dođe do infekcije HSV-1, jedro se reorganizira, uzrokujući stvaranje RC-a (odjeljaka replikacije), gdje dolazi do ekspresija gena i replikacije DNK. Proteini u domaćinu koji se koriste za popravak DNK i odgovor na oštećenja potrebni su za proizvodnju virusa. ICP8, koji je virusni jednolančani vezni protein, poznato je da stupa u interakciju s nekoliko proteina za popravak DNK, poput Rad50, Mre11, BRG1 i DNK-PKcs. Virusni proteini Ul12 i ICP8 funkcioniraju zajedno kao rekombinaza, što vjerovatno pokazuje da dok djeluju s faktorima rekombinacije domaćina, rade na stvaranju konkatemera, stimulirajući homolognu rekombinaciju. Ovi proteini mogu pomaknuti MRN kompleks prema virusnom genomu, kako bi mogao promovirati homolognu rekombinaciju i spriječiti nehomolognu rekombinaciju jer ona može imati antivirusne učinke. Ovo vjerovatno pokazuje da reakcija između UL12 i MRN regulira kompleks na način koji pogoduje virusu herpesa.[24]

Interakcije

uredi

Nibrin je pokazao interakcije sa:

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000104320 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028224 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: Nibrin".
  6. ^ Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, Beckmann G, Seemanová E, Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M, Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M, Rosenthal A, Sperling K, Concannon P, Reis A (maj 1998). "Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome". Cell. 93 (3): 467–76. doi:10.1016/S0092-8674(00)81174-5. PMID 9590180.
  7. ^ Carney JP, Maser RS, Olivares H, Davis EM, Le Beau M, Yates JR, Hays L, Morgan WF, Petrini JH (maj 1998). "The hMre11/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response". Cell. 93 (3): 477–86. doi:10.1016/S0092-8674(00)81175-7. PMID 9590181.
  8. ^ "UniProt, O60934" (jezik: engleski). Pristupljeno 20. 9. 2021.
  9. ^ "Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology - NBS1". Pristupljeno 12. 2. 2008.
  10. ^ a b c "eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome". Pristupljeno 12. 2. 2008.
  11. ^ "Molecular Biology". Arhivirano s originala, 1. 11. 2006. Pristupljeno 23. 2. 2008.
  12. ^ Kobayashi J (2004). "Molecular mechanism of the recruitment of NBS1/hMRE11/hRAD50 complex to DNA double-strand breaks: NBS1 binds to gamma-H2AX through FHA/BRCT domain". J. Radiat. Res. 45 (4): 473–8. Bibcode:2004JRadR..45..473K. doi:10.1269/jrr.45.473. PMID 15635255.
  13. ^ Warcoin M, Lespinasse J, Despouy G, Dubois d'Enghien C, Laugé A, Portnoï MF, Christin-Maitre S, Stoppa-Lyonnet D, Stern MH (2009). "Fertility defects revealing germline biallelic nonsense NBN mutations". Hum. Mutat. 30 (3): 424–30. doi:10.1002/humu.20904. PMID 19105185. S2CID 23883591.
  14. ^ a b Kang J, Bronson RT, Xu Y (2002). "Targeted disruption of NBS1 reveals its roles in mouse development and DNA repair". EMBO J. 21 (6): 1447–55. doi:10.1093/emboj/21.6.1447. PMC 125926. PMID 11889050.
  15. ^ a b Waterworth WM, Altun C, Armstrong SJ, Roberts N, Dean PJ, Young K, Weil CF, Bray CM, West CE (2007). "NBS1 is involved in DNA repair and plays a synergistic role with ATM in mediating meiotic homologous recombination in plants". Plant J. 52 (1): 41–52. doi:10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x. PMID 17672843.
  16. ^ Sharma S, Javadekar SM, Pandey M, Srivastava M, Kumari R, Raghavan SC (2015). "Homology and enzymatic requirements of microhomology-dependent alternative end joining". Cell Death Dis. 6 (3): e1697. doi:10.1038/cddis.2015.58. PMC 4385936. PMID 25789972.
  17. ^ Berlin A, Lalonde E, Sykes J, Zafarana G, Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A, Sendorek DH, Pasic I, Lam WL, Jurisica I, van der Kwast T, Milosevic M, Boutros PC, Bristow RG (2014). "NBN gain is predictive for adverse outcome following image-guided radiotherapy for localized prostate cancer". Oncotarget. 5 (22): 11081–90. doi:10.18632/oncotarget.2404. PMC 4294365. PMID 25415046.
  18. ^ Wang Y, Li M, Long J, Shi XY, Li Q, Chen J, Tong WM, Jia JD, Huang J (2014). "Clinical significance of increased expression of Nijmegen breakage syndrome gene (NBS1) in human primary liver cancer". Hepatol Int. 8 (2): 250–9. doi:10.1007/s12072-013-9500-x. PMID 26202506. S2CID 12372024.
  19. ^ Kuo KT, Chou TY, Hsu HS, Chen WL, Wang LS (2012). "Prognostic significance of NBS1 and Snail expression in esophageal squamous cell carcinoma". Ann. Surg. Oncol. 19 Suppl 3: S549–57. doi:10.1245/s10434-011-2043-2. PMID 21881923. S2CID 20657947.
  20. ^ Chen YC, Su YN, Chou PC, Chiang WC, Chang MC, Wang LS, Teng SC, Wu KJ (2005). "Overexpression of NBS1 contributes to transformation through the activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt". J. Biol. Chem. 280 (37): 32505–11. doi:10.1074/jbc.M501449200. PMID 16036916.
  21. ^ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ (2006). "Increased NBS1 expression is a marker of aggressive head and neck cancer and overexpression of NBS1 contributes to transformation". Clin. Cancer Res. 12 (2): 507–15. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-1231. PMID 16428493.
  22. ^ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH (2010). "Identification of increased NBS1 expression as a prognostic marker of squamous cell carcinoma of the oral cavity". Cancer Sci. 101 (4): 1029–37. doi:10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x. PMID 20175780. S2CID 25185174.
  23. ^ Dianne I. Lou, Eui Tae Kim, Nicholas R. Meyerson, Neha J. Pancholi, Kareem N. Mohni, David Enard, Dmitri A. Petrov, Sandra K. Weller, Matthew D. Weitzman, Sara L. Sawyer (August 2016). “An Intrinsically Disordered Region of the DNA Repair Protein Nbs1 Is a Species-Specific Barrier to Herpes Simplex Virus 1 in Primates.” Cell Host and Microbe. 20 (2): 179-88. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
  24. ^ Nandakumar Balasubramanian, Ping Bai, Gregory Buchek, George Korza and Sandra K. Weller (December 2010). “Physical Interaction between the Herpes Simplex Virus Type 1 Exonuclease, UL12, and the DNA Double-Strand Break-Sensing MRN Complex.” J. Virol. 84 (24): 12504-12514. https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
  25. ^ a b c d Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (april 2000). "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". Genes Dev. 14 (8): 927–39. doi:10.1101/gad.14.8.927 (neaktivno 31. 5. 2021). PMC 316544. PMID 10783165.CS1 održavanje: DOI nije aktivan od 2021 (link)
  26. ^ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (decembar 1999). "Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members". J. Biol. Chem. 274 (53): 37538–43. doi:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.
  27. ^ Chiba N, Parvin JD (oktobar 2001). "Redistribution of BRCA1 among four different protein complexes following replication blockage". J. Biol. Chem. 276 (42): 38549–54. doi:10.1074/jbc.M105227200. PMID 11504724.
  28. ^ Zhong Q, Chen CF, Li S, Chen Y, Wang CC, Xiao J, Chen PL, Sharp ZD, Lee WH (juli 1999). "Association of BRCA1 with the hRad50-hMre11-p95 complex and the DNA damage response". Science. 285 (5428): 747–50. doi:10.1126/science.285.5428.747. PMID 10426999.
  29. ^ Kobayashi J, Tauchi H, Sakamoto S, Nakamura A, Morishima K, Matsuura S, Kobayashi T, Tamai K, Tanimoto K, Komatsu K (oktobar 2002). "NBS1 localizes to gamma-H2AX foci through interaction with the FHA/BRCT domain". Curr. Biol. 12 (21): 1846–51. doi:10.1016/s0960-9822(02)01259-9. PMID 12419185.
  30. ^ a b Cerosaletti KM, Concannon P (juni 2003). "Nibrin forkhead-associated domain and breast cancer C-terminal domain are both required for nuclear focus formation and phosphorylation". J. Biol. Chem. 278 (24): 21944–51. doi:10.1074/jbc.M211689200. PMID 12679336.
  31. ^ a b Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY, Sung P (august 1998). "Nuclease activities in a complex of human recombination and DNA repair factors Rad50, Mre11, and p95". J. Biol. Chem. 273 (34): 21447–50. doi:10.1074/jbc.273.34.21447. PMID 9705271.
  32. ^ Matsuzaki K, Shinohara A, Shinohara M (maj 2008). "Forkhead-associated domain of yeast Xrs2, a homolog of human Nbs1, promotes nonhomologous end joining through interaction with a ligase IV partner protein, Lif1". Genetics. 179 (1): 213–25. doi:10.1534/genetics.107.079236. PMC 2390601. PMID 18458108.
  33. ^ a b Desai-Mehta A, Cerosaletti KM, Concannon P (mart 2001). "Distinct functional domains of nibrin mediate Mre11 binding, focus formation, and nuclear localization". Mol. Cell. Biol. 21 (6): 2184–91. doi:10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001. PMC 86852. PMID 11238951.
  34. ^ Zhu XD, Küster B, Mann M, Petrini JH, de Lange T (juli 2000). "Cell-cycle-regulated association of RAD50/MRE11/NBS1 with TRF2 and human telomeres". Nat. Genet. 25 (3): 347–52. doi:10.1038/77139. PMID 10888888. S2CID 6689794.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nibrin&oldid=3368496"