HRASLS3
Grupa XVI fosfolipaze A2 također poznata i kao adipocitna fosfolipaza A2 (AdPLA) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom PLA2G16.[5][6][7] Ovaj je enzim također je identificiran kao PLA2G16, HRASLS3, HREV107, HREV107-3, MGC118754 ili H-REV107-1 iz studija o supresiji tumora klase II, ali ne i po njegovim enzimskim svojstvima.[8] AdPLA je kodiran AdPLA iRNK od 1,3 kilobaze i protein je od 18 kDa. Pripada natporodici enzima fosfolipaza A2 (PLA2) i nalazi se prvenstveno u masnom tkivu. AdPLA regulira adipocitnu lipolizu i putem oslobađanja masnih kiselina povezanog s G-proteinom koji uključuje prostaglandin i EP3. Također je objavljeno da na modelima miša ima ključnu ulogu u razvoju pretilosti.[9]
| Adipozna fofholipaza A2 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Kristalografska struktura adipocitne fosfolipaze A2 (AdPLA)} | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 3.1.1.4 | ||||||||
| CAS broj | 9001-84-7 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologija gena | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 162 aminokiseline, a molekulska težina 17.937 Da.[10]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRAPIPEPKP | GDLIEIFRPF | YRHWAIYVGD | GYVVHLAPPS | EVAGAGAASV | ||||
| MSALTDKAIV | KKELLYDVAG | SDKYQVNNKH | DDKYSPLPCS | KIIQRAEELV | ||||
| GQEVLYKLTS | ENCEHFVNEL | RYGVARSDQV | RDVIIAASVA | GMGLAAMSLI | ||||
| GVMFSRNKRQ | KQ |
Funkcija
urediStudije na AdPLA-i pokazale su regulaciju lipolize slijedom G-proteina povezanog puta u WAT-u.[9] WAT je odgovoran za oslobađanje masnih kiselina iz uskladištenog triacilglicerola kao izvora energije za druga tkiva, koje regulira AdPLA pretežno u odnosu na druge enzime fosfolipaze A2. Lipoliza je obrnuto povezana s aktivnošću AdPLA. AdPLA katalizira korak ograničavanja brzine, proizvodnju arahidonske kiseline, za proizvodnju prostaglandina, posebno prostaglandina E2 (PGE2). PGE2 ulazi u signalni put vežući se za G-protein spregnuti receptor (EP3) koji inhibira adenilil-ciklazu. Inhibicija adenilil-ciklaze smanjuje konverziju cAMPa iz ATP-a. Niži nivoi cAMP smanjuju aktivnost protein-kinaze A u fosforilacijama, čime se aktivira hormonski osjetljiva lipaza.[11] Suprotan učinak može se postići s inaktiviranim AdPLA -om, smanjujući koncentraciju PGE2 i aktivnost EP3, što dovodi do povećanja aktivnosti cAMP -a i lipaze. Ovaj mehanizam je postavljen na osnovu toga da su dominantni signalni protein i receptori prisutni u WAT -u PGE2 i EP3. Ovi rezultati temeljeni su na modelu miša i iako su stanice sisavaca, nije se pokazalo da se odnosi na ljudske stanice.
Karakteristike enzima
urediAdPLA je u Grupi XVI okarakterizian kao posebna podgrupa porodice PLA2 zbog svojih različitih svojstava od drugih poznatih PLA2. Ima sličnost sa svojom PLA2 porodicom u aktivnosti fosfolipaza i zavisnosti od kalcija. Za razliku od drugih enzima PLA2, AdPLA se eksprimira pretežno u masnom tkivu na višim nivoima nego u ostatku tijela, više u bijelom masnom tkivu (WAT) nego u smeđem masnom tkivu (BAT). Njegova primarna enzimska funkcija je kataliza preferencijalne hidrolize fosfatidilholina na položaju sn-2, stvarajući slobodne masne kiseline.
AdPLA sadrži domen kojI obuhvata membranu na C-kraju, koja se lokalizira unutarćelijski, zbog aktivnosti fosfolipaze u blizini ciklooksigenaza 1 (COX-1). Pokazalo se da su njegovi ostaci His-23 i Cys-113 bitni u aktivnosti AdPLA, koja se razlikuje od poznate His/Asp katalitske dijade ili Ser/His/Asp katalitske trijade drugih PLA2 enzima. Pokazalo se da su i Gln-129 i Asn-112 neophodni u katalizi, ali njihova uloga nije poznata.[6]
Aktivnost AdPLA ovisi o kalciju i pH. Kalcij se veže za AdPLA i tvori pozitivno nabijenu oksianionsku rupu za stabilizaciju negativno nabijenog prijelaznog stanja, slično drugim aktivnim mjestima PLA2. Dok se asparagin veže za kalcij u drugim enzimima PLA2,[12] ostatak koji sudjeluje u stvaranju oksianionske rupe u AdPLA još nije verifikovan. Optimalna aktivnost AdPLA javlja se u relativno osnovnim uvjetima, između pH 7 i 9, kako bi se olakšalo stvaranje kompleksa histidin-voda i naknadna hidroliza masnih kiselina.[6]
Efekti na gojaznost
urediGojaznost se pripisuje hipertrofiji adipocita, gdje sinteza triacilglicerola nadmašuje lipolizu, što rezultira povećanim skladištenjem triacilglicerola.[13] Prethodne studije povezivale su pretilost s endokrinim faktorima i dovele su farmakološke radove prema hormonskoj regulaciji.[14] Studije na miševima s nedostatkom AdPLA pokazale su da je enzim povećao lipolizu u WAT-u, kao posljedicu smanjene regulacije lipolize. Pokazalo se da nedostatak AdPLA smanjuje masno tkivo miševa i u standardnoj i u ishrani bogatom mastima. Hipotrofija adipocita pripisana je prvenstveno smanjenom sadržaju triacilglicerida u WAT-u iz lipolize, dok diferencijacija adipocita nije imala ulogu u smanjenju masnog tkiva, unatoč učincima prostaglandina na adipogenezu.[15] Nedostatak AdPLA-e također je doveo do veće potrošnje kisika zbog povećane regulacije gena uključenih u oksidativni metabolizam, povećavajući oksidaciju masnih kiselina. Posebno je pokazano da jedan regulirani gen, koji razdvaja protein-1 (UCP1), smanjuje pretilost uzrokovanu prehranom.[16]
Studije na miševima s nedostatkom AdPLA i genetički pretilim miševima (nedostatak leptina) također su pokazale slične učinke, smanjili masu masnog tkiva i povećali lipolizu, smanjenjem aktivnosti PGE2 i EP3. Utvrđeno je da se oksidacija masnih kiselina povećala na nivoe miševa divljeg tipa, koji su imali nedostatak gojaznih miševa koji nemaju nedostatak AdPLA. Sastav tijela također je pokazao veći postotak vode i mršavog tkiva u odnosu na gojazne miševe bez nedostatka AdPLA.[9]
Nedostatak AdPLA također je pokazao štetne efekte, povećavajući skladištenje ektopnih triglicerida i rezistenciju na insulin. Povećanje jetre pripisano je većem unosu masnih kiselina i sadržaju triacilglicerola. Insulinski stimulirani unos glukoze i metabolizam također su otupljeni u nedostatku AdPLA, smanjujući sintezu glikolizom i glikogena.[9] Unatoč ovim nuspojavama, AdPLA je novi napredak u proučavanju autokrinog i parakrinog djelovanja AdPLA u regulaciji gojaznosti i metabolizmu masti. Ove nuspojave podstaknule su nove studije o smanjenju funkcije AdPLA za razliku od potpune ablacije.[17]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000176485 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000060675 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Husmann K, Sers C, Fietze E, Mincheva A, Lichter P, Schäfer R (Oct 1998). "Transcriptional and translational downregulation of H-REV107, a class II tumour suppressor gene located on human chromosome 11q11-12". Oncogene. 17 (10): 1305–12. doi:10.1038/sj.onc.1202060. PMID 9771974.
- ^ a b c Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Jaworski K, Ahmadian M, Sul HS (Sep 2008). "Identification and functional characterization of adipose-specific phospholipase A2 (AdPLA)". J Biol Chem. 283 (37): 25428–36. doi:10.1074/jbc.M804146200. PMC 2533091. PMID 18614531.
- ^ "Entrez Gene: HRASLS3 HRAS-like suppressor 3".
- ^ Sers C, Emmenegger U, Husmann K, Bucher K, Andres AC, Schäfer R (februar 1997). "Growth-inhibitory activity and downregulation of the class II tumor-suppressor gene H-rev107 in tumor cell lines and experimental tumors". J. Cell Biol. 136 (4): 935–44. doi:10.1083/jcb.136.4.935. PMC 2132501. PMID 9049257.
- ^ a b c d Jaworski K, Ahmadian M, Duncan RE, Sarkadi-Nagy E, Varady KA, Hellerstein MK, Lee HY, Samuel VT, Shulman GI, Kim KH, de Val S, Kang C, Sul HS (februar 2009). "AdPLA ablation increases lipolysis and prevents obesity induced by high-fat feeding or leptin deficiency". Nat. Med. 15 (2): 159–68. doi:10.1038/nm.1904. PMC 2863116. PMID 19136964.
- ^ "UniProt, P53816". Pristupljeno 23. 8. 2021.
- ^ Richelsen B (novembar 1992). "Release and effects of prostaglandins in adipose tissue". Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 47 (3): 171–82. doi:10.1016/0952-3278(92)90235-B. PMID 1475271.
- ^ Six DA, Dennis EA (oktobar 2000). "The expanding superfamily of phospholipase A(2) enzymes: classification and characterization". Biochim. Biophys. Acta. 1488 (1–2): 1–19. doi:10.1016/S1388-1981(00)00105-0. PMID 11080672.
- ^ Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, Ahmadian M, Sul HS (juli 2007). "Regulation of triglyceride metabolism. IV. Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 293 (1): G1–4. doi:10.1152/ajpgi.00554.2006. PMC 2887286. PMID 17218471.
- ^ Adan RA, Vanderschuren LJ, la Fleur SE (april 2008). "Anti-obesity drugs and neural circuits of feeding". Trends Pharmacol. Sci. 29 (4): 208–17. doi:10.1016/j.tips.2008.01.008. PMID 18353447.
- ^ Fajas L, Miard S, Briggs MR, Auwerx J (septembar 2003). "Selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors impair adipocyte differentiation through inhibition of the clonal expansion phase". J. Lipid Res. 44 (9): 1652–9. doi:10.1194/jlr.M300248-JLR200. PMID 12837847.
- ^ Kopecký J, Hodný Z, Rossmeisl M, Syrový I, Kozak LP (maj 1996). "Reduction of dietary obesity in aP2-Ucp transgenic mice: physiology and adipose tissue distribution". Am. J. Physiol. 270 (5 Pt 1): E768–75. doi:10.1152/ajpendo.1996.270.5.E768. PMID 8967464.
- ^ News Staff. "Disabling AdPLA Enzyme Lets You Eat Anything And Never Get Obese, If..." ION Publications LLC. Pristupljeno 1. 3. 2012.
Dopunska literatura
uredi- Scanlan MJ, Gordan JD, Williamson B, Stockert E, Bander NH, Jongeneel V, Gure AO, Jäger D, Jäger E, Knuth A, Chen YT, Old LJ (1999). "Antigens recognized by autologous antibody in patients with renal-cell carcinoma". Int. J. Cancer. 83 (4): 456–64. doi:10.1002/(SICI)1097-0215(19991112)83:4<456::AID-IJC4>3.0.CO;2-5. PMID 10508479.
- Siegrist S, Féral C, Chami M, Solhonne B, Mattéi MG, Rajpert-De Meyts E, Guellaën G, Bulle F (2001). "hH-Rev107, a class II tumor suppressor gene, is expressed by post-meiotic testicular germ cells and CIS cells but not by human testicular germ cell tumors". Oncogene. 20 (37): 5155–63. doi:10.1038/sj.onc.1204658. PMC 1865474. PMID 11526504.
- Sers C, Husmann K, Nazarenko I, Reich S, Wiechen K, Zhumabayeva B, Adhikari P, Schröder K, Gontarewicz A, Schäfer R (2002). "The class II tumour suppressor gene H-REV107-1 is a target of interferon-regulatory factor-1 and is involved in IFNgamma-induced cell death in human ovarian carcinoma cells". Oncogene. 21 (18): 2829–39. doi:10.1038/sj.onc.1205377. PMID 11973642.
- Roder K, Kim KH, Sul HS (2002). "Induction of murine H-rev107 gene expression by growth arrest and histone acetylation: involvement of an Sp1/Sp3-binding GC-box". Biochem. Biophys. Res. Commun. 294 (1): 63–70. doi:10.1016/S0006-291X(02)00440-0. PMID 12054741.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Lim J, Hao T, Shaw C, Patel AJ, Szabó G, Rual JF, Fisk CJ, Li N, Smolyar A, Hill DE, Barabási AL, Vidal M, Zoghbi HY (2006). "A protein-protein interaction network for human inherited ataxias and disorders of Purkinje cell degeneration". Cell. 125 (4): 801–14. doi:10.1016/j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Nazarenko I, Kristiansen G, Fonfara S, Guenther R, Gieseler C, Kemmner W, Schafer R, Petersen I, Sers C (2006). "H-REV107-1 stimulates growth in non-small cell lung carcinomas via the activation of mitogenic signaling". Am. J. Pathol. 169 (4): 1427–39. doi:10.2353/ajpath.2006.051341. PMC 1698850. PMID 17003497.
- Nazarenko I, Schäfer R, Sers C (2007). "Mechanisms of the HRSL3 tumor suppressor function in ovarian carcinoma cells". J. Cell Sci. 120 (Pt 8): 1393–404. doi:10.1242/jcs.000018. PMID 17374643.
