SIX6OS1

SIX6OS1
Identifikatori
Aliasi	C14orf39
Vanjski ID-jevi	OMIM: 617307 MGI: 1923051 HomoloGene: 49922 GeneCards: C14orf39
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 14 (čovjek)
Kraj	60,515,543 bp
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 12 (miš)
Kraj	72,987,548 bp
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• molekularna funkcija;
Ćelijska komponenta	• central element; • hromosom; • ćelijska komponenta;
Biološki proces	• multicellular organism development; • regulation of DNA-binding transcription factor activity; • DNA recombination; • homologous chromosome pairing at meiosis; • Spermatogeneza; • meiotic DNA double-strand break processing involved in reciprocal meiotic recombination; • Ovogeneza; • GO:0007126 Mejoza;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	317761
	75801
	ENSG00000179008
	ENSMUSG00000021098
	Q8N1H7
	Q9CTN5
	NM_174978
	NM_029444
	NP_777638
	NP_083720
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Otvoreni okvir čitanja 39 hromosoma 14, skraćeno C14orf39, također znan i kao Six6os1, je protein koji je kod ljudi kodiran genom SIX6OS1.^[5]

Mejotska rekombinacija stvara razmjenu genetičkog materijala između homolognih hromosoma koje su bitne za haploidizaciju genoma. Sinaptonemski kompleks je proteinski sklop nalik patentnom zatvaraču, koji zajedno sinapsira homologne parove hromosoma i pruža strukturni okvir za preradu rekombinacijskih mjesta u ukrštanju. C14ORF39 kodira komponentu središnjeg elementa sinaptonemskog kompleksa (Gomez-H et al., 2016). Gomez-H et al. (2016) objavili su da je C14ORF39 is lociran na suprotnom lancu gena SIX6.^[6] Gross (2017) mapirao je gen C14ORF39 na hromosomu 14, sekvenca 14q23.1, na osnovu poravnavanja sekvence C14ORF39 (GenBank BC125070) i genomske sekvence (GRCh38).^[7]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 587 aminokiselina, a molekulska težina 68.166 Da.^[8].

10	20	30	40	50
MNDSLFVSLD	RLLLEFVFQY	EQDISTKEEM	IQRINKCCED	IKENKVTICR
IHETINATDE	EIDHYCKHSE	EIKDNCRNWK	PTCDVFRKHE	DYMQDQFTVY
QGTVEKDKEM	YHDYICQYKE	VLKQYQLKYS	ETPFSREYYE	KKREHEEIQS
RVLACTEQLK	MNETIFMKFR	VPAPFPSLTK	WTLNIVNLRC	ETQDILKHAS
NLTKSSSELK	KEVDEMEIEI	NYLNQQISRH	NETKALSETL	EEKNKNTENR
KELKERIFGK	DEHVLTLNKT	QSSQLFLPYE	SQKLVRPIKM	HSSEPRVADI
KEESSAKQSK	LANIDFRQKE	NDTQIFNDSA	VDNHSKCSHI	TTITSSQKFM
QVRLLTPQKQ	SNSNQWSEKG	DKDAEYGDKG	TVRQVRESKC	TSQAIYTEHF
GKSVENDSDE	VEERAENFPR	TSEIPIFLGT	PKAVKAPESL	EKIKFPKTPP
FEINRNRNAV	PEVQTEKESP	GLSFLMSYTS	RSPGLNLFDS	SVFDTEISSD
QFNEHYSARN	LNPLSSEQEI	GNLLEKPEGE	DGFTFSFPSD	TSTHTFGAGK
DDFSFPFSFG	QGQNSIPSSS	LKGFSSSSQN	TTQFTFF

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Kloniranje i ekspresija

Gomez-H et al. (2016) izvijestili su da ljudski C14ORF39, kojeg su nazvali SIX6OS1, kodira predviđeni protein od 574 aminokiseline koji je konzerviran kod većine kičmenjaka. Sadrži evolucijski konzervirani N-terminalni alfa-heliksni domen, praćen veznom i konzerviranom C-terminalnom regijom, koja sadrži nekoliko predviđenih mjesta fosforilacija. Kvantitativna RT-PCR analiza mišjeg tkiva otkrila je najveću ekspresiju Six6os1 u sjemenicima. Western blot analiza pokazala je ekspresiju proteina od približno 70 kD u transficiranim HEK293T ćelijama. Konfokusna mikroskopija pokazala je kolokalizaciju Six6os1 sa Sycp3 u spermatocitima miša i sa Sycp u spermatocitima i oocitima, što ukazuje da je Six6os1 mejotski protein koji se nalazi u središnjem elementu sinaptonemskog kompleksa.

Funkcija gena

Koristeći 2-hibridni skrining kvasca i analize koimunoprecipitacije, Gomez-H et al. (2016) pokazali su da je N-terminalna polovina mišjeg Sis6os1 u interakciji sa Syce1. Koimunoprecipitacijska analiza pokazala je da Six6os1 postoji kao homooligomer.

Molekulska genetika

Zatajenje spermatogeneze 52

U dva pakistanska brata i dva nepovezana Kineza s neplodnošću zbog mejotSKog zadržavanja (SPGF52), Fan et al. (2021) identificirali su homozigotnost za mutacije u genu C14ORF39, koje su segregirale s bolešću i koje nisu bile prisutne ili su bile nađene na niskoj učestalosti alela u javnim varijantnim bazama podataka. Pakistanska braća također su imala sestru s preranim zatajenjem jajnika koja je bila homozigotna za istu mutaciju u C14ORF39. Funkcionalna analiza pokazala je da mutacije rezultiraju nepotpunom sinapsom ili potpunom asinapsom homolognih hromosoma tokom mejoze.^[9]

Prerano zatajenje jajnika 18

Kod 30-godišnje Pakistanke s preuranjenim zatajenjem jajnika (POF18), Fan et al. (2021) identificirali su homozigotnost za deleciju dva bp u genu C14ORF39. Njena sva neplodna brata također su bili homozigoti za deleciju, koja se u potpunosti odvojils od bolesti u njihovoj porodici. Koristeći resurse podataka s Islanda, Kong i et al (2014) analizirali su više od 2,2 miliona rekombinacijskih događaja i pretpostavljenih varijanti od 2.261 cijelih genomski sekvenciranih osoba, kako bi identificirali varijante koje su uticale na globalnu stopu rekombinacije. Otkrili su da je alel A nesinonimnog A–G SNP-a (leu524 do phe; rs1254319) u genu C14ORF39 povezan s većom rekombinacijom kod žena, ali nije pokazao učinak kod muškaraca. Gomez-H et al (2016) primijetili su da je ostatak phe rs1254319 konzerviran u svim genomima osim ljudskih, uključujući i druge primate.^[10]

Životinjski model

Gomez-H et al. (2016) otkrili su da su miševi Six6os1 – /– zdravi, ali neplodni. Muški miševi Six6os1 –/– imali su smanjenu veličinu sjemenika, bez spermatozoida iz epididimisa; većina drugih struktura bila je netaknuta. Ženke miševa Six6os1 –/– nisu imale jajne ćelije i gustu stromu, a otkazivanje jajnika otkriveno je šest dana nakon rođenja. Dalja analiza mejotskog defekta otkrila je da je Six6os1 bio presudan za hromosomsku sinapsu i da su mejociti Six6os1 –/– imali defekt u obradi dvolančanih prekida (DSB). Formiranje strukture X–Y spolnog tijela bilo je teže pogođeno kod miševa Six6os1 –/– nego kod miševa Syce3 (615775) –/– . Zaključili su da je SIX6OS1 nezamjenjiv za generiranje DSB -a, ali da je potreban za odgovarajuću obradu međukombinacijskih čvorova, neposredno prije recipročne rekombinacije i formiranja središnjeg elementa sinaptonemskog kompleksa.

Fan et al. (2021) generirali su miševe sa krnjim proteinom Six6os1, koji je zadržao N-terminal, kako bi imitirali mutacije C14ORF39 primijećene kod njihovih kineskih pacijenata. Homozigotni mužjaci mutantnih miševa pokazali su smanjenu veličinu testisa u dobi od dva mjeseca, a histološki pregled presjeka testisa nije pokazao postmejotske zametne ćelije u sjemenskim tubulama. Osim toga, u epididimisu homozigotnih mutanata nisu pronađeni spermatozoidi, što ukazuje na potpuno mejotsko zadržavanje. Daljnja analiza progresije mejotske profaze I pokazala je da su signali gama-H2AX na mutiranim spermatocitima postojali na hromosomima i nisu uspjeli formirati spolno tijelo, u skladu s mejotskim zastojem.

Markeri hromosomske sinapse bili su uočljivi samo u kratkim dijelovima duž autosomnih osi, što ukazuje na nepotpunu sinapsu u mutiranih miševa. Autori su primijetili da su muški miševi rekapitulirali neobstruktivni fenotip azoospermije viđen kod njihovih muških pacijenata. Kod ženki mutiranih miševa, na jajnicima nije bilo folikula u dobi od tri dana ili u dobi od 10 sedmica, u usporedbi s brojnim folikulama uočenim kod miševa divljeg tipa. Pored toga, nivoi antimilerovskog hormona u (AMH) bili su značajno niži opd onih kod mutiranih ženki, u odnosu na miševe divljeg tipa. Autori su primijetili da su ovi rezultati oponašali fenotip POF -a viđen kod njihovih ženki.

Reference

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179008 - Ensembl, maj 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021098 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Entrez Gene: Chromosome 14 open reading frame 39". Pristupljeno 18. 11. 2016.
^ Gomez-H, L., Felipe-Medina, N., Sanchez-Martin, M., Davies, O. R., Ramos, I., Garcia-Tunon, I., de Rooij, D. G., Dereli, I., Toth, A., Barbero, J. L., Benavente, R., Llano, E., Pendas, A. M. C14ORF39/SIX6OS1 is a constituent of the synaptonemal complex and is essential for mouse fertility. Nature Commun. 7: 13298, 2016. Note: Electronic Article. PubMed: 27796301
^ Gross, M. B. Personal Communication. Baltimore, Md. 1/20/2017.
^ "UniProt, Q8N1H7". Pristupljeno 11. 9. 2017.
^ Fan, S., Jiao, Y., Khan, R., Jiang, X., Javed, A. R., Ali, A., Zhang, H., Zhou, J., Naeem, M., Murtaza, G., Li, Y., Yang, G., and 12 others. Homozygous mutations in C14orf39/SIX6OS1 cause non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency in humans. Am. J. Hum. Genet. 108: 324-336, 2021. PubMed: 33508233
^ Kong, A., Thorleifsson, G., Frigge, M. L., Masson, G., Gudbjartsson, D. F., Villemoes, R., Magnusdottir, E., Olafsdottir, S. B., Thorsteinsdottir, U., Stefansson, K. Common and low-frequency variants associated with genome-wide recombination rate. Nature Genet. 46: 11-16, 2014. PubMed: 24270358

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000179008 - Ensembl, maj 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021098 - Ensembl, maj 2017

[3] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[4] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[entrez-5] "Entrez Gene: Chromosome 14 open reading frame 39". Pristupljeno 18. 11. 2016.

[6] Gomez-H, L., Felipe-Medina, N., Sanchez-Martin, M., Davies, O. R., Ramos, I., Garcia-Tunon, I., de Rooij, D. G., Dereli, I., Toth, A., Barbero, J. L., Benavente, R., Llano, E., Pendas, A. M. C14ORF39/SIX6OS1 is a constituent of the synaptonemal complex and is essential for mouse fertility. Nature Commun. 7: 13298, 2016. Note: Electronic Article. PubMed: 27796301

[7] Gross, M. B. Personal Communication. Baltimore, Md. 1/20/2017.

[UniProt-8] "UniProt, Q8N1H7". Pristupljeno 11. 9. 2017.

[9] Fan, S., Jiao, Y., Khan, R., Jiang, X., Javed, A. R., Ali, A., Zhang, H., Zhou, J., Naeem, M., Murtaza, G., Li, Y., Yang, G., and 12 others. Homozygous mutations in C14orf39/SIX6OS1 cause non-obstructive azoospermia and premature ovarian insufficiency in humans. Am. J. Hum. Genet. 108: 324-336, 2021. PubMed: 33508233

[10] Kong, A., Thorleifsson, G., Frigge, M. L., Masson, G., Gudbjartsson, D. F., Villemoes, R., Magnusdottir, E., Olafsdottir, S. B., Thorsteinsdottir, U., Stefansson, K. Common and low-frequency variants associated with genome-wide recombination rate. Nature Genet. 46: 11-16, 2014. PubMed: 24270358

[5]

[1]

[2]

[3]

[4]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]