PMP22
Specifični protein 3 zaustavljanja rasta (GAS-3), znan i kao periferni mijelinski protein 22 (PMP22), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PMP22.
PMP22 je 22 kDa-ski transmembranski glikoprotein koji se sastoji od 160 aminokiselina, a uglavnom se eksprimira u Schwannovim ćelijama perifernog nervnog sistema. Schwannove ćelije pokazuju visoku ekspresiju PMP22, gdje može činiti 2-5% ukupnog sadržaja proteina u kompaktnom mijelinu. Kompaktni mijelin je glavnina perifernog neuronskog mijelinskog omotača, zaštitnog masnog sloja koji pruža električnu izolaciju neuronskim aksonima.[5] U centralnom nervnom sistemu odraslih, nivo ekspresije PMP22 je relativno nizak.[6]
Poput ostalih membranskih proteina, novoprevedeni protein PMP22 privremeno se sekvestrira u endoplazmatski retikulum (ER) i Golgijev aparat za posttranslacijske modifikacije. Protein PMP22 je glikoziliran N-terminalno vezanim šećerom i kolokaliziran sa proteinskim šaperonom kalneksinom u ER.[7] Nakon što se protein prenese u Golgijev aparat, on može se zatim uklopiti u ćelijsku plazmamembranu.[5]
Struktura i funkcija
urediDužina polipeptidnog lanca je 160 aminokiselina, a molekulska težina 17.891 Da.[8].
- Aminokikselinska sekvenca
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MLLLLLSIIV | LHVAVLVLLF | VSTIVSQWIV | GNGHATDLWQ | NCSTSSSGNV | ||||
| HHCFSSSPNE | WLQSVQATMI | LSIIFSILSL | FLFFCQLFTL | TKGGRFYITG | ||||
| IFQILAGLCV | MSAAAIYTVR | HPEWHLNSDY | SYGFAYILAW | VAFPLALLSG | ||||
| VIYVILRKRE |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Kod ljudi, gen PMP22 nalazi se na hromosomskoj poziciji 17p12, dužine približno 40 kb. Sadrži šest egzona koji su konzervirani i kod ljudi i kod glodara, od kojih su dva 5’ netranslatirani gzoni (1a and 1b) što rezultira u pojavi dva različita transkripta RNK sa identičnim kodirajućim sekvencama. Transkripti se razlikuju po 5' netranslatiranim regijama i imaju sopstvene promotore regullacijske ekspresije. Preosteli egzoni (2 do 5) uključuju kodirajuću regiju gena PMP22 i spajaju se nakon posttranskripcijske modifikaacije (tj. alternativne prerade). Protein PMP22 karakteriziraju četiri transmemranska domena, dvije vanćelijske petlje (ECL1 i ECL2) i jedna unutarćelijska petlja.[9] Sugerirano je da ECL1 posreduje u a homofik+lnoj interakciji između proteina PMP22, dok ECL2 posreduje interakciju proteina PMP22 i nultog mijelinskog proteina (MPZ).[6]
Iako mehanizam djelovanja PMP22 u mijelinizaciji Schwannovih ćelija nije u potpunosti poznat , on ima bitnu ulogu u formiranju i održavanju kompaktnosti mijelina. Kada Schwannove ćelije dođu u kontakt s neuronskim aksonom, ekspresija PMP22 je značajno nadegulirana, dok je PMP22 podregulacija tokom degeneracije ili transekcije aksona.[5] PMP22 pokazao je povezanost sa zonula-occludens 1 i okludinom, proteinima koji su uključeni u adheziju sa drugim ćelijama i vanćelijkim matriksom, a također podržava funkcioniranje mijelina. Zajedno sa funkcijom adhezije ćelija, PMP22 je također reguliran za vrijeme proliferacije, Schwannovih ćelija, što sugerira ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa. PMP22 se može otkriti u nervnim tkivima, gdje se pokazalo da njegova ekspresija služi kao funkcija zaustavljanja rasta (gas-3).
Doziranje gena
urediNepravilno doziranje gena PMP22 može izazvati sintezu aberatnog proteina i funkciju mijelinske ovojnice. Budući da su komponente mijelina stehiometrijski postavljene, bilo koja nepravilna ekspresija komponente može prouzrokovati destabilizaciju mijelina i neuropatske poremećaje. Promjene ekspresije gena PMP22 povezane su s raznim neuropatijama, kao što su Charcot – Marie – Toothova bolest tipa 1A (CMT1A), Dejerine–Sottasova bolest i Nasljedna neuropatija s odgovornošću za paralizu pritiska (HNPP). Previše PMP22 (npr. uzrokovano umnožavanjem gena) rezultira CMT1A, a premalo PMP22 (npr. izazvano delecijom) rezultira HNPP-om.[10] Duplikacija gena PMP22 najčešći je genetički uzrok CMT-a [11][12] gdje pretjerana proizvodnja PMP22 rezultira oštećenjima u više signalnih puteva i disfunkcijom faktora transkripcije poput KNOX20, SOX10 i EGR2.[5]
Interakcije
urediPokazalo se da periferni mijelinski protein 22 uspostavlja interakcije sa nultim mijelinskim proteinom.[13]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000109099 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018217 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d Watila MM, Balarabe SA (2015). "Molecular and clinical features of inherited neuropathies due to PMP22 duplication". Journal of the Neurological Sciences. 355 (1–2): 18–24. doi:10.1016/j.jns.2015.05.037. PMID 26076881. S2CID 40080925.
- ^ a b Li J, Parker B, Martyn C, Natarajan C, Guo J (2013). "The PMP22 gene and its related diseases". Molecular Neurobiology. 47 (2): 673–98. doi:10.1007/s12035-012-8370-x. PMC 3594637. PMID 23224996.
- ^ Dickson KM, Bergeron JJ, Shames I, Colby J, Nguyen DT, Chevet E, Thomas DY, Snipes GJ (juli 2002). "Association of calnexin with mutant peripheral myelin protein-22 ex vivo: a basis for "gain-of-function" ER diseases". PNAS USA. 99 (15): 9852–857. doi:10.1073/pnas.152621799. PMC 125041. PMID 12119418.
- ^ "UniProt, Q01453". Pristupljeno 16. 6. 2021.
- ^ Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C (1999). "Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies". Human Mutation. 13 (1): 11–28. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A. PMID 9888385.
- ^ Brennan KM, Bai Y, Shy ME (2015). "Demyelinating CMT--what's known, what's new and what's in store?". Neuroscience Letters. 596: 14–26. doi:10.1016/j.neulet.2015.01.059. PMID 25625223. S2CID 23911870.
- ^ Al-Thihli K, Rudkin T, Carson N, Poulin C, Melançon S, Der Kaloustian VM (2008). "Compound heterozygous deletions of PMP22 causing severe Charcot-Marie-Tooth disease of the Dejerine-Sottas disease phenotype". American Journal of Medical Genetics Part A. 146A (18): 2412–6. doi:10.1002/ajmg.a.32456. PMID 18698610. S2CID 205309846.
- ^ Berger P, Young P, Suter U (2002). "Molecular cell biology of Charcot-Marie-Tooth disease". Neurogenetics. 4 (1): 1–15. doi:10.1007/s10048-002-0130-z. PMID 12030326. S2CID 25129077.
- ^ D'Urso D, Ehrhardt P, Müller HW (maj 1999). "Peripheral myelin protein 22 and protein zero: a novel association in peripheral nervous system myelin". The Journal of Neuroscience. Society for Neuroscience. 19 (9): 3396–403. doi:10.1523/JNEUROSCI.19-09-03396.1999. PMC 6782240. PMID 10212299.
Dopunska literatura
uredi- Patel PI, Lupski JR (Apr 1994). "Charcot-Marie-Tooth disease: a new paradigm for the mechanism of inherited disease". Trends in Genetics. 10 (4): 128–33. doi:10.1016/0168-9525(94)90214-3. PMID 7518101.
- Roa BB, Lupski JR (1995). "Molecular genetics of Charcot-Marie-Tooth neuropathy". Advances in Human Genetics. 22: 117–52. doi:10.1007/978-1-4757-9062-7_3. ISBN 978-1-4757-9064-1. PMID 7762451.
- Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C (1999). "Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies". Human Mutation. 13 (1): 11–28. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A. PMID 9888385.
- Jetten AM, Suter U (2000). "The peripheral myelin protein 22 and epithelial membrane protein family". Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 64: 97–129. doi:10.1016/S0079-6603(00)64003-5. ISBN 9780125400640. PMID 10697408.