Neurofibromin 1

NF1
Dostupne strukture
PDB	Pretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova
	2D4Q, 2E2X, 3P7Z, 3PEG, 3PG7
Identifikatori
Aliasi	NF1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 613113 MGI: 97306 HomoloGene: 141252 GeneCards: NF1
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 17 (čovjek)
Kraj	31,382,116 bp
Lokacija gena (miš)
Hrom.	Hromosom 11 (miš)
Kraj	79,472,438 bp
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• phosphatidylcholine binding; • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine; • phosphatidylethanolamine binding; • lipid binding; • GO:0005097, GO:0005099, GO:0005100 GTPase activator activity;
Ćelijska komponenta	• citosol; • membrana; • intrinsic component of the cytoplasmic side of the plasma membrane; • Jedarce; • Akson; • dendrit; • presynapse; • citoplazma; • jedro;
Biološki proces	• cellular response to heat; • regulation of angiogenesis; • negative regulation of cell-matrix adhesion; • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand; • observational learning; • negative regulation of cell population proliferation; • negative regulation of astrocyte differentiation; • regulation of long-term neuronal synaptic plasticity; • regulation of MAPK cascade; • GO:0043087, GO:0032313, GO:0032319, GO:0032314, GO:0043088 regulation of GTPase activity; • glutamate secretion, neurotransmission; • amygdala development; • negative regulation of Rac protein signal transduction; • neural tube development; • kognitivna funkcija; • negative regulation of cell migration; • Regulacija ekspresije gena; • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • negative regulation of neurotransmitter secretion; • positive regulation of endothelial cell proliferation; • gamma-aminobutyric acid secretion, neurotransmission; • negative regulation of osteoclast differentiation; • negative regulation of endothelial cell proliferation; • regulation of blood vessel endothelial cell migration; • regulation of cell population proliferation; • regulation of long-term synaptic potentiation; • negative regulation of angiogenesis; • skeletal muscle tissue development; • regulation of synaptic transmission, GABAergic; • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors; • GO:0072468 Transdukcija signala; • GO:0032320, GO:0032321, GO:0032855, GO:0043089, GO:0032854 positive regulation of GTPase activity; • Schwann cell development; • adrenal gland development; • spinal cord development; • MAPK cascade; • phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • heart development; • positive regulation of neuron apoptotic process; • peripheral nervous system development; • Zarastanje rana; • sympathetic nervous system development; • osteoblast differentiation; • positive regulation of apoptotic process; • negative regulation of fibroblast proliferation; • forebrain astrocyte development; • metanephros development; • negative regulation of MAP kinase activity; • pigmentation; • liver development; • visual learning; • regulation of glial cell differentiation; • artery morphogenesis; • positive regulation of adenylate cyclase activity; • negative regulation of Ras protein signal transduction; • regulation of bone resorption; • extracellular matrix organization; • actin cytoskeleton organization; • cerebral cortex development; • negative regulation of protein kinase activity; • Ras protein signal transduction; • forebrain morphogenesis; • negative regulation of oligodendrocyte differentiation; • regulation of cell-matrix adhesion; • smooth muscle tissue development; • brain development; • collagen fibril organization; • myelination in peripheral nervous system; • camera-type eye morphogenesis; • cell communication; • response to hypoxia; • negative regulation of neuroblast proliferation; • negative regulation of MAPK cascade; • hair follicle maturation; • negative regulation of protein import into nucleus;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	4763
	18015
	ENSG00000196712
	ENSMUSG00000020716
	P21359
	Q04690
	NM_000267; NM_001042492; NM_001128147
	NM_010897
	NP_000258; NP_001035957; NP_001121619
	NP_035027
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek	Pogledaj/uredi – miš

Neurofibromin 1 (NF1) je ljudski gen na hromosomu 17.^[5]^[6]

NF1 kodira neurofibromin, GTPaza-aktivirajući protein koji negativno regulira aktivnost RAS/MAPK puta, ubrzavajući hidrolizu Ras-vezanog GTP-a.^[5]^[6]^[7]

Gen NF1 kodira neurofibromin, citoplazmatski protein koji se pretežno eksprimira u neuronima, Schwannovim ćelijama, oligodendrocitima i leukocitima. To je multidomenska molekula koja ima sposobnost regulacije nekoliko unutarćelijskih procesa, uključujući put RAS-cAMP, ERK/MAP i kinaznu kaskadu, adenilil-ciklazu i citoskeletni sklop.

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 2.839 aminokiselina, a molekulska težina 319.372 Da.^[8].

10	20	30	40	50
MAAHRPVEWV	QAVVSRFDEQ	LPIKTGQQNT	HTKVSTEHNK	ECLINISKYK
FSLVISGLTT	ILKNVNNMRI	FGEAAEKNLY	LSQLIILDTL	EKCLAGQPKD
TMRLDETMLV	KQLLPEICHF	LHTCREGNQH	AAELRNSASG	VLFSLSCNNF
NAVFSRISTR	LQELTVCSED	NVDVHDIELL	QYINVDCAKL	KRLLKETAFK
FKALKKVAQL	AVINSLEKAF	WNWVENYPDE	FTKLYQIPQT	DMAECAEKLF
DLVDGFAEST	KRKAAVWPLQ	IILLILCPEI	IQDISKDVVD	ENNMNKKLFL
DSLRKALAGH	GGSRQLTESA	AIACVKLCKA	STYINWEDNS	VIFLLVQSMV
VDLKNLLFNP	SKPFSRGSQP	ADVDLMIDCL	VSCFRISPHN	NQHFKICLAQ
NSPSTFHYVL	VNSLHRIITN	SALDWWPKID	AVYCHSVELR	NMFGETLHKA
VQGCGAHPAI	RMAPSLTFKE	KVTSLKFKEK	PTDLETRSYK	YLLLSMVKLI
HADPKLLLCN	PRKQGPETQG	STAELITGLV	QLVPQSHMPE	IAQEAMEALL
VLHQLDSIDL	WNPDAPVETF	WEISSQMLFY	ICKKLTSHQM	LSSTEILKWL
REILICRNKF	LLKNKQADRS	SCHFLLFYGV	GCDIPSSGNT	SQMSMDHEEL
LRTPGASLRK	GKGNSSMDSA	AGCSGTPPIC	RQAQTKLEVA	LYMFLWNPDT
EAVLVAMSCF	RHLCEEADIR	CGVDEVSVHN	LLPNYNTFME	FASVSNMMST
GRAALQKRVM	ALLRRIEHPT	AGNTEAWEDT	HAKWEQATKL	ILNYPKAKME
DGQAAESLHK	TIVKRRMSHV	SGGGSIDLSD	TDSLQEWINM	TGFLCALGGV
CLQQRSNSGL	ATYSPPMGPV	SERKGSMISV	MSSEGNADTP	VSKFMDRLLS
LMVCNHEKVG	LQIRTNVKDL	VGLELSPALY	PMLFNKLKNT	ISKFFDSQGQ
VLLTDTNTQF	VEQTIAIMKN	LLDNHTEGSS	EHLGQASIET	MMLNLVRYVR
VLGNMVHAIQ	IKTKLCQLVE	VMMARRDDLS	FCQEMKFRNK	MVEYLTDWVM
GTSNQAADDD	VKCLTRDLDQ	ASMEAVVSLL	AGLPLQPEEG	DGVELMEAKS
QLFLKYFTLF	MNLLNDCSEV	EDESAQTGGR	KRGMSRRLAS	LRHCTVLAMS
NLLNANVDSG	LMHSIGLGYH	KDLQTRATFM	EVLTKILQQG	TEFDTLAETV
LADRFERLVE	LVTMMGDQGE	LPIAMALANV	VPCSQWDELA	RVLVTLFDSR
HLLYQLLWNM	FSKEVELADS	MQTLFRGNSL	ASKIMTFCFK	VYGATYLQKL
LDPLLRIVIT	SSDWQHVSFE	VDPTRLEPSE	SLEENQRNLL	QMTEKFFHAI
ISSSSEFPPQ	LRSVCHCLYQ	ATCHSLLNKA	TVKEKKENKK	SVVSQRFPQN
SIGAVGSAMF	LRFINPAIVS	PYEAGILDKK	PPPRIERGLK	LMSKILQSIA
NHVLFTKEEH	MRPFNDFVKS	NFDAARRFFL	DIASDCPTSD	AVNHSLSFIS
DGNVLALHRL	LWNNQEKIGQ	YLSSNRDHKA	VGRRPFDKMA	TLLAYLGPPE
HKPVADTHWS	SLNLTSSKFE	EFMTRHQVHE	KEEFKALKTL	SIFYQAGTSK
AGNPIFYYVA	RRFKTGQING	DLLIYHVLLT	LKPYYAKPYE	IVVDLTHTGP
SNRFKTDFLS	KWFVVFPGFA	YDNVSAVYIY	NCNSWVREYT	KYHERLLTGL
KGSKRLVFID	CPGKLAEHIE	HEQQKLPAAT	LALEEDLKVF	HNALKLAHKD
TKVSIKVGST	AVQVTSAERT	KVLGQSVFLN	DIYYASEIEE	ICLVDENQFT
LTIANQGTPL	TFMHQECEAI	VQSIIHIRTR	WELSQPDSIP	QHTKIRPKDV
PGTLLNIALL	NLGSSDPSLR	SAAYNLLCAL	TCTFNLKIEG	QLLETSGLCI
PANNTLFIVS	ISKTLAANEP	HLTLEFLEEC	ISGFSKSSIE	LKHLCLEYMT
PWLSNLVRFC	KHNDDAKRQR	VTAILDKLIT	MTINEKQMYP	SIQAKIWGSL
GQITDLLDVV	LDSFIKTSAT	GGLGSIKAEV	MADTAVALAS	GNVKLVSSKV
IGRMCKIIDK	TCLSPTPTLE	QHLMWDDIAI	LARYMLMLSF	NNSLDVAAHL
PYLFHVVTFL	VATGPLSLRA	STHGLVINII	HSLCTCSQLH	FSEETKQVLR
LSLTEFSLPK	FYLLFGISKV	KSAAVIAFRS	SYRDRSFSPG	SYERETFALT
SLETVTEALL	EIMEACMRDI	PTCKWLDQWT	ELAQRFAFQY	NPSLQPRALV
VFGCISKRVS	HGQIKQIIRI	LSKALESCLK	GPDTYNSQVL	IEATVIALTK
LQPLLNKDSP	LHKALFWVAV	AVLQLDEVNL	YSAGTALLEQ	NLHTLDSLRI
FNDKSPEEVF	MAIRNPLEWH	CKQMDHFVGL	NFNSNFNFAL	VGHLLKGYRH
PSPAIVARTV	RILHTLLTLV	NKHRNCDKFE	VNTQSVAYLA	ALLTVSEEVR
SRCSLKHRKS	LLLTDISMEN	VPMDTYPIHH	GDPSYRTLKE	TQPWSSPKGS
EGYLAATYPT	VGQTSPRARK	SMSLDMGQPS	QANTKKLLGT	RKSFDHLISD
TKAPKRQEME	SGITTPPKMR	RVAETDYEME	TQRISSSQQH	PHLRKVSVSE
SNVLLDEEVL	TDPKIQALLL	TVLATLVKYT	TDEFDQRILY	EYLAEASVVF
PKVFPVVHNL	LDSKINTLLS	LCQDPNLLNP	IHGIVQSVVY	HEESPPQYQT
SYLQSFGFNG	LWRFAGPFSK	QTQIPDYAEL	IVKFLDALID	TYLPGIDEET
SEESLLTPTS	PYPPALQSQL	SITANLNLSN	SMTSLATSQH	SPGIDKENVE
LSPTTGHCNS	GRTRHGSASQ	VQKQRSAGSF	KRNSIKKIV

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Kloniranje i ekspresija

Buchberg et al. (1990) sekvencirali su dio mišjeg gena za NF1 i pokazali da je predviđena aminokiselinska sekvenca gotovo ista kao i odgovarajuća regija proizvoda ljudfskog gena NF1. Kompjuterskim pretragama utvrđena je homologija između gena NF1 miša i gena Ira1 i Ira2 identifikovanih u Saccharomyces cerevisiae, koji negativno reguliraju RAS-ciklični AMP put. RAS proteini su uključeni u kontrolu proliferacije i diferencijacije u ćelijama sisara. Njihova aktivnost modulira se njihovom sposobnošću vezanja i hidrolize guaninskih nukleotida. GTP-vezanje aktivira RAS, dok se hidrolizom GTP deaktivira RAS. Mutirani oblici RAS pronađeni u ljudskim tumorima znatno su smanjili aktivnost GTPaza, što je rezultiralo akumulacijom RAS u aktivnom obliku vezanom za GTP.

Xu et al. (1990) proširili su poznati otvoreni okvir čitanja ljudskog gena NF1 pretragom i sekvenciranjem cDNK. Nova sekvenca predvidjela je 2.485 aminokiselina NF1 peptida. Regija od 360 ostatka pokazala je značajnu sličnost sa katalitskim domenima i ljudskogog i goveđeg proteina koji aktivira GTPaze (GAP, ili RASA1; 139150). Sugeriraju da NF1 kodira citoplazmatski protein sličan GAP-u koji može biti uključen u kontrolu rasta ćelija, interakcijom s proteinima kao što je RAS-ov genski proizvod. Marchuk et al. (1991) izvijestili su o opsežnom oštećenju cDNK, što je rezultiralo kloniranjem kompletnog područja kodiranja NF1 transkripta. Analiza sekvenci otkrila je otvoreni okvir čitanja od 2.818 aminokiselina, iako alternativno prerađeni proizvodi mogu kodirati različite proteinske izoforme.

Da bi proučavali genski proizvod NF1, Gutmann et al. (1991) kreirali su antitijela i na fuzijske proteine i na sintetske peptide. I imunoprecipitacijom i imunoblotingom, identificiran je specifični protein od oko 250 kD. Protein je pronađen u svim ispitivanim tkivima i ćelijskim linijama, a otkriven je u tkivima ljudi, pacova i miša. Na osnovu homologije između produkta gena NF1 i članova superporodi ce GAP, predložen je naziv protein povezan s NF1-GAP (NF1-GRD). DeClue et al. (1991) uzgajali su kunićne antiserume na bakterijski sintetizirani peptid, koji odgovara domenu NF1, vezanom za GAP (NF1-GRD). Serumi su specifično otkrili protein od 280 kD u lizatima HeLa ćelija. Ovaj protein je odgovarao proizvodu gena NF1, kao što pokazuje nekoliko kriterija. NF1 je bio prisutan u kompleksu molekulske mase u ćelijskim linijama fibroblasta i SCSwannovim ćelijama i čini se da se povezuje sa vrlo velikim (400-500 kD) proteinima u obje ćelijske linije.

Daston et sl. (1992) podigli su antitijela protiv peptida kodiranih dijelovima NF1 cDNK. Ova antitijela su specifično prepoznala protein od 220 kD, nazvan neurofibromin, u kičmenoj moždini ljudi i pacova. Neurofibromina je najviše bilo u nervnom sistemu. Imunobojenje presjeka tkiva ukazalo je da neuroni, oligodendrociti i nemijelinizirajuće Schwannove ćelije sadrže neurofibromin, dok astrociti i mijelinizirajuće Schwannove ćelije ne sadrže.

Trovo-Marqui i Tajara (2006) izvijestili su da su čtiri prerađena egzona (9a, 10a-2, 23a i 48a) odgovorna za proizvodnju pet izoformi ljudskog neurofibromina (II, 3, 4, 9a i 10a-2), koji pokazuju različitu ekspresiju u različitim tkivima. Neurofibromin II, nazvan i GRD2 (GAP povezan sa domenom II), rezultat je umetanja egzona 23a, eksprimiran je u Schwannovim ćelijama i ima smanjeni kapacitet da djeluje kao GAP. Neurofibromini 3 i 4, koji sadrže egzon 48a, odnosno oba egzona 23a i 48a, eksprimiraju se u mišićnom tkivu, uglavnom u srčanim i skeletnim mišićima. Neurofibromin 9a (koji se naziva i 9br) rezultat je uključivanja egzona 9a i pokazuje ograničenu neuronsku ekspresiju. Izoforma 10a-2 rezultat je insercije egzona 10a-2, koji uvodi transmembranski domen. Ova izoforma je uočena u većini analiziranih ljudskih tkiva.

Struktura gena

Xu et al. (1990) otkrili su da tri aktivna gena, zvana OMGP , EVI2B i EVI2A , leže unutar introna NF1, ali u suprotnoj orijentaciji. Pronašli su pseudogen gena AK3L1 u intronu gena NF1. Činilo se da je riječ o prerađenom pseudogenu, jer mu je nedostajalo introna i sadržavao je poliadenililatni trakt; ipak je zadržao potencijal kodiranja, jer otvoreni okvir čitanja nije narušen nijednom uočenom osnovnom zamjenom. Heim et al. (1994) citirali su dokaze da se gen NF1 proteže na približno 350 kb genomske DNK, kodira iRNK od 11 do 13 kb i sadrži najmanje 56 egzona.

Li et al. (1995) pokazali su da je 5-osnovni kraj gena NF1 ugrađen u CpG otok koji sadrži restrikcijsko mjesto NotI i da ostatak gena leži u susjednom fragmentu NotI od 35 kb. U svojim naporima da razviju sveobuhvatan prikaz za mutacije NF1, izolirali su genomske klonove DNK, koji zajedno sadrže čitavu sekvencu NF1 cDNK. Identificirali su sve granice introna i egzona područja kodiranja i ustanovili da ono sadrži najmanje 59 egzona. Otkriveno je da 3-primarno neprevedeno područje gena NF1 obuhvata približno 3,5 kb i da je kontinuirano sa stop kodonom. Trovo-Marqui i Tajara (2006) objavili su da gen NF1 sadrži 61 egzon.

Mapiranje

Barker et al. (1987) pokazali su da se gen odgovoran za neurofibromatozu tipa I (NF1) nalazi u pericentromernom regionu hromosoma 17. Wallace et. (1990) identificirali su veliki transkript iz kandidirane NF1 regije na hromosomu 17q11.2, koji je poremećen kod tri pacijenta s neurofibromatozom tipa I. Promjene su poremetile ekspresiju NF1 transkripta kod sva tri pacijenta, u skladu s hipotezom da djeluje kao supresor tumora.

Pseudogeni

Legius et al. (1992) okarakterizirali su lokus povezan s NF1 na hromosomu 15. Neprerađeni pseudogen NF1 (NF1P1) može stvoriti dodatne fragmente u Southern blottingu, pulsnom poljskom gelu i PCR eksperimentima s nekim NF1 sondama cDNK ili oligonukleotidima. Pored toga, određena područja gena NF1 ukrštaju se s lokusom na hromosomu 14. Ovi lokusi mogu prouzročiti zabunu u analizi mutacije pacijenata s NF1. U ljudskom genomu, identificirani su brojni pseudogeni NF1. Oni u 2q21, 14q11 i 22q11 čine podskup sa sličnom genomskom organizacijom i homologijom visoke sekvence. PCR-om i fluorescentnom hibridizacijom in situ, Luijten et al. (2001) proučavali su opseg homologije regija koje okružuju ove pseudogene NF1. Otkrili su da je fragment od najmanje 640 kb homologan između tri regije. Na osnovu prethodnih studija i ovih novih otkrića, predložili su model za širenje regija koje sadrže pseudogen NF1. Fragment od približno 640 kb prvo je dupliran u hromosomskom području 2q21 i transponiran u 14q11. Potom je ovaj fragment dupliran 14q11 i transponiran u 22q11. Dio fragmenta od 640 kb u 14q11, dužine od oko 430 kb, dalje je umnožen u različitoj mjeri u 14q11. Pored toga, identificirali su sekvence koje mogu olakšati dupliranje i transpoziciju fragmenata 640 kb i 430 kb.

Funkcija gena

DeClue et al. (1992) iznijeli su dokaze koji impliciraju protein NF1 kao produkt genskog supresora koji negativno regulira p21 (ras) i definirali 'pozitivnu' ulogu rasta aktivnosti RAS-a u NF1 malignim tumorima. Basu et sl. (1992) iznijeli su dokaze koji potkrepljuju hipotezu da je NF1 tumor-supresorski gen, čiji proizvod djeluje uzvodno od proteina RAS. Pokazali su da su RAS proteini u ćelijskim linijama malignih tumora kod pacijenata sa NF1 u konstitutivno aktiviranom stanju, mjereno omjerom guaninskih nukleotida vezanim za njih, tj. omjerom GTP (aktivan) prema BDP (neaktivan). Transformacijski mutanti p21 (ras) vežu velike količine GTP-a, dok je divlji tip p21 (ras) gotovo u potpunosti vezan za BDP. Nakafuku et al. (1993) iskoristili su sistem kvašćevog RAS-a da izoliraju mutante u RAS GTPaza, aktivirajući domen povezanu s proteinima proizvoda NF1 gena (NF1-GRD) koji može djelovati kao antionkogeni specifični za onkogeni RAS. Pokazali su da su ti mutirani NF1-GRD, kada su eksprimirani u ćelijama sisara, sposobni da induciraju morfološku reverziju RAS transformisanih ćelija NIH 3T3.

Johnson et al. (1993) saopćili su da je u ćelijskim linijama pacijenata sa neurofibromatozom gubitak neurofibromina povezan sa poremećenom regulacijom GTP / RAS. Analizirali su druge ćelijske linije, izvedene iz nervog grebena i pokazali da neke ćelijske linije melanoma i neuroblastoma uspostavljene iz tumora koji se javljaju kod pacijenata bez neurofibromatoze sadrže i smanjene ili neotkrivene nivoe neurofibromina, uz istovremene genetičke abnormalnosti lokusa NF1. Za razliku od Schwannovih ćelijskih linija, GTP / RAS je na odgovarajući način reguliran u linijama melanoma i neuroblastoma, kojima je nedostajalo neurofibromina, čak i kada je HRAS bio preeksprimiran. Ovi rezultati pokazali su da su neki tumori nervnog grebena, koji nisu povezani sa neurofibromatozom, stekli somatski inaktivirane gene NF1 i predložili funkciju supresora tumora za neurofibromin koja je neovisna o aktivaciji RAS GTPaza. Silva et al. (1997) citirali su nekoliko studija koja sugeriraju ulogu neurofibromina u funkciji mozga. Ekspresija gena NF1 uglavnom je ograničena na neuronska tkiva odrasle osobe. Ovaj protein koji aktivira GTPaze može djelovati kao negativni regulator signalizacije posredovane neurotrofinom. Također su zapazili imunohistokemijske studije koje sugeriraju da je aktivacija astrocita možda česta u mozgu pacijenata sa NF1.

U pregledu molekulske neurobiologije ljudske spoznaje, Weeber i Sweatt (2002) predstavili su pregled putanje RAS-ERK-CREB, uključujući funkciju NF1. Autori su diskutirali o publikacijama koje impliciraju disfunkciju ove kaskade transdukcije signala u kognitivnim defektima, uključujući intelektualnu invalidnost, uzrokovanu mutacijom gena NF1. Vogel et al. (1995) koristili su ciljani poremećaj gena NF1 kod miševa, kako bi ispitali ulogu neurofibromina u sticanju zavisnosti neurotrofina u embrionskim neuronima. Pokazali su da se i senzorni neuroni izvedeni iz nervnog grebena i plakoda izolirani iz NF1 –/– embriona razvijaju, šire neurite i opstaju u odsustvu neurotrofina, dok jedinke divljeg tipa brzo umiru ukoliko im se ne doda faktor nervnog rasta ili BDNF na medij kulture. Štaviše, NF1 – /– simpatički neuroni opstaju duži period i stiču zrelu morfologiju u prisustvu antitijela koja blokiraju NGF. Ove su rezultate razmatrali Vogel et ak. (1995) u skladu s modelom u kojem neurofibromin djeluje kao negativni regulator signaliziranja posredstvom neurotrofina za preživljavanje embrionalnih perifernih neurona.

Modelni organizmi

Fenotip nokaut-miša *Pnpo*
Svojstvo	Fenotip
Vijabilnost homozigota	Nenormalno
Studija recesivne letalnosti	Nenormalno
Plodnost	Normalno
Tjelesna težina	Normalno
Test otvorenog polja: anksioznost	Normalno
Neurološka procjena	Normalno
Snaga stiska	Normalno
Test vruće ploče	Normalno
Dismorfologija	Nenormalno
Indirektna kalorimetrija	Normalno
Test tolerancije glukoze	Normalno
Slušni odgovor moždanog stabla	Normalno
DEXA	Normalno
Radiografija	Normalno
Tjelesna temperatura	Normalno
Morfologija oka	Normalno
Klinička hemija (nalaz)	Normalno
Plazmatski imunoglobulini	Normalno
Hematologija	Normalno
Leukociti periferne krvi	Nenormalno
Mikronukleus test	Normalno
Težina srca	Normalno
Histopatologija oka	Normalno
Salmonella infekcija	Normal^[9]
Citrobacter infekcija	Normal^[10]
Svi testovi i analize su iz ^[11]^[12]

U proučavanju PNPO funkcije, korišteni su modelni organizmi. Uvjetna linija nokaut- miševa, zvana Pnpo^{tm1a (KOMP) Wtsi},^[13]^[14] generirana je kao dio programa Međunarosnog konzorcija za miševe – visokopropusnog projekta mutageneze za generiranje i distribuciju životinjskih modela bolesti zainteresiranim naučnicima.^[15]^[16]^[17]

Muške i ženske životinje prolazile su standardizirani fenotipski skrining, kako bi se utvrdili efekti delecije.^[11]^[18] Od 24 izvedena testa ina mutantnim miševima, uočene su četiri značajne abnormalnosti.^[11] Tokom gestacije, nije utvrđen homozigotni mutantni embrion, pa tako nijedan nije preživio do odvikavanja. Preostali testovi su izvedeni na mutiranim heterozigotnim odraslim miševima; nisu opažene nikakve dodatne značajne abnormalnosti kod ovih životinja.^[11]

Također pogledajte

SPRED1

Reference

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000196712 - Ensembl, maj 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020716 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ ^a ^b Upadhyaya M, Cooper DN, ured. (2012). Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology. Springer Berlin Heidelberg. doi:10.1007/978-3-642-32864-0. ISBN 9783642328633. S2CID 12164721.
^ ^a ^b Peltonen S, Kallionpää RA, Peltonen J (juli 2017). "Neurofibromatosis type 1 (NF1) gene: Beyond café au lait spots and dermal neurofibromas". Experimental Dermatology. 26 (7): 645–648. doi:10.1111/exd.13212. PMID 27622733.
^ Scheffzek K, Welti S (2012). "Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics". u Upadhyaya M, Cooper D (ured.). Neurofibromatosis Type 1. Berlin, Heidelberg: Springer. str. 305–326. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_20. ISBN 978-3-642-32864-0.
^ "UniProt, P21359". Pristupljeno 22. 6. 2021.
^ "Salmonella infection data for Pnpo". Wellcome Trust Sanger Institute.
^ "Citrobacter infection data for Pnpo". Wellcome Trust Sanger Institute.
^ ^a ^b ^c ^d Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
^ Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.
^ "International Knockout Mouse Consortium". Arhivirano s originala, 3. 4. 2012. Pristupljeno 22. 6. 2021.
^ "Mouse Genome Informatics".
^ Skarnes, W. C.; Rosen, B.; West, A. P.; Koutsourakis, M.; Bushell, W.; Iyer, V.; Mujica, A. O.; Thomas, M.; Harrow, J.; Cox, T.; Jackson, D.; Severin, J.; Biggs, P.; Fu, J.; Nefedov, M.; De Jong, P. J.; Stewart, A. F.; Bradley, A. (2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–342. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.
^ Dolgin E (2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.
^ Collins FS, Rossant J, Wurst W (2007). "A Mouse for All Reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
^ van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (2011). "The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism". Genome Biol. 12 (6): 224. doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353.

Dopunska literatura

Upadhyaya M, Shaw DJ, Harper PS (1994). "Molecular basis of neurofibromatosis type 1 (NF1): mutation analysis and polymorphisms in the NF1 gene". Human Mutation. 4 (2): 83–101. doi:10.1002/humu.1380040202. PMID 7981724. S2CID 22056025.
Shen MH, Harper PS, Upadhyaya M (januar 1996). "Molecular genetics of neurofibromatosis type 1 (NF1)". Journal of Medical Genetics. 33 (1): 2–17. doi:10.1136/jmg.33.1.2. PMC 1051805. PMID 8825042.
Feldkamp MM, Gutmann DH, Guha A (august 1998). "Neurofibromatosis type 1: piecing the puzzle together". The Canadian Journal of Neurological Sciences. 25 (3): 181–91. doi:10.1017/S0317167100033990. PMID 9706718.
Hamilton SJ, Friedman JM (novembar 2000). "Insights into the pathogenesis of neurofibromatosis 1 vasculopathy". Clinical Genetics. 58 (5): 341–4. doi:10.1034/j.1399-0004.2000.580501.x. PMID 11140831. S2CID 44563561.
Baralle D, Baralle M (oktobar 2005). "Splicing in action: assessing disease causing sequence changes". Journal of Medical Genetics. 42 (10): 737–48. doi:10.1136/jmg.2004.029538. PMC 1735933. PMID 16199547.
Mensink KA, Ketterling RP, Flynn HC, Knudson RA, Lindor NM, Heese BA, et al. (februar 2006). "Connective tissue dysplasia in five new patients with NF1 microdeletions: further expansion of phenotype and review of the literature". Journal of Medical Genetics. 43 (2): e8. doi:10.1136/jmg.2005.034256. PMC 2603036. PMID 16467218.
Trovó-Marqui AB, Tajara EH (juli 2006). "Neurofibromin: a general outlook". Clinical Genetics. 70 (1): 1–13. doi:10.1111/j.1399-0004.2006.00639.x. PMID 16813595. S2CID 39428398.

Vanjski linkovi

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Neurofibromatosis 1
Human Gene NF1 (uc002hgf.1)
neurofibromin 1 from GeneCards
Database of RNA editing Arhivirano 21. 7. 2011. na Wayback Machine

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000196712 - Ensembl, maj 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020716 - Ensembl, maj 2017

[3] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[4] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[:2-5] Upadhyaya M, Cooper DN, ured. (2012). Neurofibromatosis type 1: molecular and cellular biology. Springer Berlin Heidelberg. doi:10.1007/978-3-642-32864-0. ISBN 9783642328633. S2CID 12164721.

[Peltonen_2017-6] Peltonen S, Kallionpää RA, Peltonen J (juli 2017). "Neurofibromatosis type 1 (NF1) gene: Beyond café au lait spots and dermal neurofibromas". Experimental Dermatology. 26 (7): 645–648. doi:10.1111/exd.13212. PMID 27622733.

[Scheffzek_2012-7] Scheffzek K, Welti S (2012). "Neurofibromin: Protein Domains and Functional Characteristics". u Upadhyaya M, Cooper D (ured.). Neurofibromatosis Type 1. Berlin, Heidelberg: Springer. str. 305–326. doi:10.1007/978-3-642-32864-0_20. ISBN 978-3-642-32864-0.

[UniProt-8] "UniProt, P21359". Pristupljeno 22. 6. 2021.

[''Salmonella''_infection-9] "Salmonella infection data for Pnpo". Wellcome Trust Sanger Institute.

[''Citrobacter''_infection-10] "Citrobacter infection data for Pnpo". Wellcome Trust Sanger Institute.

[mgp_reference-11] Gerdin AK (2010). "The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.

[12] Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.

[allele_ref-13] "International Knockout Mouse Consortium". Arhivirano s originala, 3. 4. 2012. Pristupljeno 22. 6. 2021.

[mgi_allele_ref-14] "Mouse Genome Informatics".

[pmid21677750-15] Skarnes, W. C.; Rosen, B.; West, A. P.; Koutsourakis, M.; Bushell, W.; Iyer, V.; Mujica, A. O.; Thomas, M.; Harrow, J.; Cox, T.; Jackson, D.; Severin, J.; Biggs, P.; Fu, J.; Nefedov, M.; De Jong, P. J.; Stewart, A. F.; Bradley, A. (2011). "A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function". Nature. 474 (7351): 337–342. doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750.

[mouse_library-16] Dolgin E (2011). "Mouse library set to be knockout". Nature. 474 (7351): 262–3. doi:10.1038/474262a. PMID 21677718.

[mouse_for_all_reasons-17] Collins FS, Rossant J, Wurst W (2007). "A Mouse for All Reasons". Cell. 128 (1): 9–13. doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.

[pmid21722353-18] van der Weyden L, White JK, Adams DJ, Logan DW (2011). "The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism". Genome Biol. 12 (6): 224. doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353.

[5]

[6]

[1]

[2]

[3]

[4]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]