ENO1
Enolaza 1, poznatija kao alfa-enolaza, jest glikolitski enzim koji je kod ljudi kodiran genom ENO1 sa hromosoma 1. Eksprimira se u većini tkiva, kao jedan od izozima enolaze. Svaki izoenzim je homodimer sastavljen od po dvije alfa, gama ili beta podjedinice i funkcioniše kao glikolitski enzim. Alfa-enolaza, pored toga, funkcioniše kao strukturni protein sočiva p (tau-kristalin) u monomernom obliku. Alternativna prerada proizvoda ovog gena rezultira kraćom izoformom, za koju se pokazalo da se vezuje za c-myc promotor i funkcioniše kao tumorski supresor. Identifikovano je nekoliko pseudogena, uključujući jedan na dugom kraku hromosoma 1. Alfa-enolaza je također identifikovana kao autoantigen u poremećaju zvanom Hashimotova encefalopatija.[5]
Amiokiselininska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 434 aminokiseline, a molekulska težina 47.169 Da.[6]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MSILKIHARE | IFDSRGNPTV | EVDLFTSKGL | FRAAVPSGAS | TGIYEALELR | ||||
DNDKTRYMGK | GVSKAVEHIN | KTIAPALVSK | KLNVTEQEKI | DKLMIEMDGT | ||||
ENKSKFGANA | ILGVSLAVCK | AGAVEKGVPL | YRHIADLAGN | SEVILPVPAF | ||||
NVINGGSHAG | NKLAMQEFMI | LPVGAANFRE | AMRIGAEVYH | NLKNVIKEKY | ||||
GKDATNVGDE | GGFAPNILEN | KEGLELLKTA | IGKAGYTDKV | VIGMDVAASE | ||||
FFRSGKYDLD | FKSPDDPSRY | ISPDQLADLY | KSFIKDYPVV | SIEDPFDQDD | ||||
WGAWQKFTAS | AGIQVVGDDL | TVTNPKRIAK | AVNEKSCNCL | LLKVNQIGSV | ||||
TESLQACKLA | QANGWGVMVS | HRSGETEDTF | IADLVVGLCT | GQIKTGAPCR | ||||
SERLAKYNQL | LRIEEELGSK | AKFAGRNFRN | PLAK |
Struktura
urediENO1 je jedna od tri izoforme enolaze, druge dvije su ENO2 (ENO-γ) i ENO3 (ENO-β).[7] Svaka izoforma je proteinska podjedinica koja se može hetero- ili homodimeriformirati da formira αα, αβ, αγ, ββ i γγ dimere.[8] Gen ENO1 obuhvata 18 kb i nema TATA-kutiju dok posjeduje više početnih mjesta transkripcije.[9] Element koji reaguje na hipoksiju može se naći u ENO1 promotor i omogućava enzimu da funkcioniše u aerobnoj glikolizi i doprinosi Warburgovom efekati u tumorskim ćelijama.[10]
Veza sa Myc-vezujućim proteinom-1
urediTranskript IRNK gena ENO1 može se alternativno prevesti u citoplazmatski protein, sa molekulskom težinom od 48 kDa, ili jedarni protein, sa molekulskom težinom od 37 kDa.[10][11] Jedarni oblik je prethodno identificiran kao Myc-vezujući protein-1 (MBP1), koji smanjuje nivo proteina c-myc protoonkogena.[11] Startni kodon na kodonu 97 "ENO1" i Kozak konsenzusna sekvenca pronađeni su prije 3' regije ENO1 koja kodira protein MBP1. Pored toga, N-terminalna regija proteina MBP1 je kritična za vezivanje DNK i, prema tome, njegovu inhibitornu funkciju.[11]
Funkcija
urediKao enolaza, ENO1 je glikolitski enzim koji katalizuje konverziju 2-fosfoglicerata u fosfoenolpiruvat.[7][10][12] Ovaj izozim je sveprisutno izražen u tkivima odraslih ljudi, uključujući jetru, mozak, bubreg i slezenu.[7] Unutar ćelija, ENO1 se pretežno nalazi u citoplazmi, iako je alternativno prevedeni oblik lokaliziran u jedru.[7][10] Njegov jedarni oblik, također poznat kao MBP1, funkcionira isključivo kao tumorski supresor, vezivanjem i inhibiranjem protoonkogena "c-myc", a u citoplazmi nedostaje mu aktivnost glikolitskog enzima.[11] ENO1 također ima ulogu u drugim funkcijama, uključujući receptor na površini ćelije za plazminogen na patogene, kao što su streptokoke i aktivirane imunske ćelije, što dovodi do sistemskih infekcija ili tkivnih invazija proteina, oksidativnog stresa u endotelnim ćelijama, kristalnog sočiva, proteina toplotnog šoka i vezujućih partnera citoskeletne i hromatinske strukture za pomoć u transkripciji.[10][11][12][13][14]
Klinički značaj
urediKancer
urediPrekomjerna ekspresija ENO1 povezana je s višestrukim tumorima, uključujući gliom, neuroendokrine tumore, neuroblastom, rak gušterače, rak prostate, holangiokarcinom, karcinom štitnjače, rak pluća, hepatoćelijsk karcinom i rak dojke.[7][10][14][15] U mnogim od ovih tumora, ENO1 je promovirao proliferaciju ćelija, regulacijom PI3K/AKT signalnog puta i inducirao tumorigenezu, aktivacijom plazminogena.[7][10] Štaviše, ENO1 se eksprimira na površini tumorske ćelije tokom patoloških stanja kao što su upala, autoimunost i malignost. Njegova uloga kao receptora za plazminogen dovodi do degradacije vanćelijskog matriksa i invazije raka.[10][14][15] Zbog svoje površine ekspresija, ciljanje površine ENO1 omogućava selektivno ciljanje tumorskih ćelija, dok unutar normalnih ćelija ostavlja ENO1 funkcionalnim.[10] Štaviše, kod tumora kao što su ne-Hodgkinov limfom (NHL) i rak dojke, inhibicija ekspresije ENO1 smanjila je toleranciju na hipoksiju, dok je povećala osjetljivost na terapiju zračenjem, što ukazuje da je ENO1 možda pomogao hemorezistentnost.[7][12] Uzimajući u obzir ove faktore, ENO1 ima veliki potencijal da posluži kao efikasna terapijska meta za liječenje mnogih tipova tumora kod pacijenata.[7][12][14] ENO1 se nalazi na 1p36 tumor supresorskom lokusu blizu MIR34A koji je homozigotno deletiran kod glioblastoma, hepatoćelijskog karcinoma i holangiokarcinoma.[16][17] Ko-delecija ENO1 je prolazni događaj sa rezultirajućim tumorskim ćelijama koje u potpunosti zavise od ENO2 za izvršenje glikolize.[18][19] Tumorske ćelije s takvim delecijama su izuzetno osjetljive na ablaciju ENO2.[18][19] Inhibicija ENO2 u ENO1-homozigotno deletiranim ćelijama raka predstavlja primjer sintetske letalnosti liječenja raka.
Autoimunska bolest
urediENO1 je otkriven u serumu uzetom od djece s dijagnozom juvenilni idiopatski artritis.[20] Alfa-enolaza je identificirana kao autoantigen u Hashimotovoj encefalopatiji.[21] Pojedinačne studije su je također identificirale kao autoantigen povezan s teškom astmom[22] i navodni ciljni antigen anti-endotelnih ćelijskih antitijela u Behçetovoj bolesti.[23] Smanjena ekspresija enzima je pronađena u epitelu rožnjače ljudi koji boluju od keratokonusa.[24][25]
Gastrointestinalna bolest
urediCagA protein aktivira ekspresiju ENO1 aktiviranjem Src i MEK/ERK putevatransdukcije signala, kao mehanizam za želučane bolesti posredovane H. pylori.[15]
Nedostatak enolaze je rijetka urođena greška bolesti metabolizma, koja dovodi do hemolitske anemije kod pogođenih homozigotnih nositelja mutacije gubitka funkcije u ENO1.[26] Kao i kod drugih bolesti nedostatka enzima glikolize, stanje pogoršavaju redoks-ciklični agensi kao što je nitrofurantoin.
Interakcije
urediTakođer pogledajte
urediReference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000074800 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000063524 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "ENO1 enolase 1 (alpha)". National Center for Biotechnology Information Entrez Gene database.
- ^ "UniProt, P06733" (jezik: engleski). Pristupljeno 24. 11. 2021.
- ^ a b c d e f g h Zhu X, Miao X, Wu Y, Li C, Guo Y, Liu Y, Chen Y, Lu X, Wang Y, He S (juli 2015). "ENO1 promotes tumor proliferation and cell adhesion mediated drug resistance (CAM-DR) in non-Hodgkin lymphomas". Experimental Cell Research. 335 (2): 216–23. doi:10.1016/j.yexcr.2015.05.020. PMID 26024773.
- ^ Kim AY, Lim B, Choi J, Kim J (oktobar 2016). "The TFG-TEC oncoprotein induces transcriptional activation of the human β-enolase gene via chromatin modification of the promoter region". Molecular Carcinogenesis. 55 (10): 1411–23. doi:10.1002/mc.22384. PMID 26310886. S2CID 25167240.
- ^ Giallongo A, Venturella S, Oliva D, Barbieri G, Rubino P, Feo S (juni 1993). "Structural features of the human gene for muscle-specific enolase. Differential splicing in the 5'-untranslated sequence generates two forms of mRNA". European Journal of Biochemistry. 214 (2): 367–74. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17932.x. PMID 8513787.
- ^ a b c d e f g h i Song Y, Luo Q, Long H, Hu Z, Que T, Zhang X, Li Z, Wang G, Yi L, Liu Z, Fang W, Qi S (mart 2014). "Alpha-enolase as a potential cancer prognostic marker promotes cell growth, migration, and invasion in glioma". Molecular Cancer. 13: 65. doi:10.1186/1476-4598-13-65. PMC 3994408. PMID 24650096.
- ^ a b c d e Subramanian A, Miller DM (februar 2000). "Structural analysis of alpha-enolase. Mapping the functional domains involved in down-regulation of the c-myc protooncogene". The Journal of Biological Chemistry. 275 (8): 5958–65. doi:10.1074/jbc.275.8.5958. PMID 10681589.
- ^ a b c d Gao J, Zhao R, Xue Y, Niu Z, Cui K, Yu F, Zhang B, Li S (april 2013). "Role of enolase-1 in response to hypoxia in breast cancer: exploring the mechanisms of action". Oncology Reports. 29 (4): 1322–32. doi:10.3892/or.2013.2269. PMID 23381546.
- ^ Pancholi V (juni 2001). "Multifunctional alpha-enolase: its role in diseases". Cellular and Molecular Life Sciences. 58 (7): 902–20. doi:10.1007/pl00000910. PMID 11497239. S2CID 9191423.
- ^ a b c d Hsiao KC, Shih NY, Fang HL, Huang TS, Kuo CC, Chu PY, Hung YM, Chou SW, Yang YY, Chang GC, Liu KJ (2013). "Surface α-enolase promotes extracellular matrix degradation and tumor metastasis and represents a new therapeutic target". PLOS ONE. 8 (7): e69354. Bibcode:2013PLoSO...869354H. doi:10.1371/journal.pone.0069354. PMC 3716638. PMID 23894455.
- ^ a b c Chen S, Duan G, Zhang R, Fan Q (august 2014). "Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A protein upregulates α-enolase expression via Src/MEK/ERK pathway: implication for progression of gastric cancer". International Journal of Oncology. 45 (2): 764–70. doi:10.3892/ijo.2014.2444. PMID 24841372.
- ^ Muller FL, Aquilanti EA, DePinho RA (novembar 2015). "Collateral Lethality: A new therapeutic strategy in oncology". Trends in Cancer. 1 (3): 161–173. doi:10.1016/j.trecan.2015.10.002. PMC 4746004. PMID 26870836.
- ^ Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R (august 1991). "Tumor necrosis factor-alpha in human arterial wall with atherosclerosis". Atherosclerosis. 89 (2–3): 247–54. doi:10.1016/0021-9150(91)90066-C. PMID 1793452.
- ^ a b Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (decembar 2016). "SF2312 is a natural phosphonate inhibitor of enolase". Nature Chemical Biology. 12 (12): 1053–1058. doi:10.1038/nchembio.2195. PMC 5110371. PMID 27723749.
- ^ a b Muller FL, Colla S, Aquilanti E, Manzo VE, Genovese G, Lee J, Eisenson D, Narurkar R, Deng P, Nezi L, Lee MA, Hu B, Hu J, Sahin E, Ong D, Fletcher-Sananikone E, Ho D, Kwong L, Brennan C, Wang YA, Chin L, DePinho RA (august 2012). "Passenger deletions generate therapeutic vulnerabilities in cancer". Nature. 488 (7411): 337–42. Bibcode:2012Natur.488..337M. doi:10.1038/nature11331. PMC 3712624. PMID 22895339.
- ^ Moore TL, Gillian BE, Crespo-Pagnussat S, Feller L, Chauhan AK (2014). "Measurement and evaluation of isotypes of anti-citrullinated fibrinogen and anti-citrullinated alpha-enolase antibodies in juvenile idiopathic arthritis". Clinical and Experimental Rheumatology. 32 (5): 740–6. PMID 25068682.
- ^ Yoneda M, Fujii A, Ito A, Yokoyama H, Nakagawa H, Kuriyama M (april 2007). "High prevalence of serum autoantibodies against the amino terminal of alpha-enolase in Hashimoto's encephalopathy". Journal of Neuroimmunology. 185 (1–2): 195–200. doi:10.1016/j.jneuroim.2007.01.018. PMID 17335908. S2CID 11857420.
- ^ Nahm DH, Lee KH, Shin JY, Ye YM, Kang Y, Park HS (august 2006). "Identification of alpha-enolase as an autoantigen associated with severe asthma". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 118 (2): 376–81. doi:10.1016/j.jaci.2006.04.002. PMID 16890761.
- ^ Lee KH, Chung HS, Kim HS, Oh SH, Ha MK, Baik JH, Lee S, Bang D (juli 2003). "Human alpha-enolase from endothelial cells as a target antigen of anti-endothelial cell antibody in Behçet's disease". Arthritis and Rheumatism. 48 (7): 2025–35. doi:10.1002/art.11074. PMID 12847697.
- ^ Srivastava OP, Chandrasekaran D, Pfister RR (decembar 2006). "Molecular changes in selected epithelial proteins in human keratoconus corneas compared to normal corneas". Molecular Vision. 12: 1615–25. PMID 17200661.
- ^ Nielsen K, Vorum H, Fagerholm P, Birkenkamp-Demtröder K, Honoré B, Ehlers N, Orntoft TF (februar 2006). "Proteome profiling of corneal epithelium and identification of marker proteins for keratoconus, a pilot study". Experimental Eye Research. 82 (2): 201–9. doi:10.1016/j.exer.2005.06.009. PMID 16083875.
- ^ Stefanini M (1972). "Chronic hemolytic anemia associated with erythrocyte enolase deficiency exacerbated by ingestion of nitrofurantoin". American Journal of Clinical Pathology. 58 (4): 408–14. doi:10.1093/ajcp/58.5.408. PMID 4640298.
- ^ Ghosh AK, Majumder M, Steele R, White RA, Ray RB (januar 2001). "A novel 16-kilodalton cellular protein physically interacts with and antagonizes the functional activity of c-myc promoter-binding protein 1". Molecular and Cellular Biology. 21 (2): 655–62. doi:10.1128/MCB.21.2.655-662.2001. PMC 86643. PMID 11134351.
Vanjski linkovi
urediŠablon:Ugljiko-kisikove lijaze
- Alpha-Enolase Linked to Severe Asthma - medscape news report, 25 aug 2006.
- Lokacija ljudskog genoma ENO1 i stranica sa detaljima o genu ENO1 u UCSC Genome Browseru.
Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.