CMA1

Himaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom CMA1.

CMA1
Dostupne strukture PDB Pretraga ortologa: PDBe RCSB Spisak PDB ID kodova 3S0N, 1NN6, 4AFS, 1PJP, 1T31, 2HVX, 3N7O, 4AG1, 4K69, 4KP0, 1KLT, 4AFZ, 4AG2, 4K2Y, 4K60, 4AFU, 4K5Z, 4AFQ
Identifikatori
Aliasi	CMA1
Vanjski ID-jevi	OMIM: 118938 MGI: 96941 HomoloGene: 55606 GeneCards: CMA1
Lokacija gena (čovjek) Hrom. Hromosom 14 (čovjek) Bend 14q12 Početak 24,505,353 bp Kraj 24,508,265 bp
Lokacija gena (miš) Hrom. Hromosom 14 (miš) Bend 14 C3|14 28.19 cM Početak 56,178,908 bp Kraj 56,182,132 bp
Obrazac RNK ekspresije Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena Molekularna funkcija • peptide binding • GO:0070122 peptidase activity • serine-type endopeptidase activity • hydrolase activity • serine-type peptidase activity • endopeptidase activity Ćelijska komponenta • GO:0005578 Vanćelijski matriks • secretory granule • extracellular region • Vanćelijsko • citoplazma • collagen-containing extracellular matrix Biološki proces • peptide metabolic process • angiotensin maturation • Proteoliza • positive regulation of angiogenesis • regulation of inflammatory response • midbrain development • cellular response to glucose stimulus • extracellular matrix disassembly • basement membrane disassembly Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	1215	17228
Ensembl	ENSG00000092009	ENSMUSG00000022225
UniProt	P23946	P21844
RefSeq (mRNK)	NM_001308083 NM_001836	NM_010780
RefSeq (bjelančevina)	NP_001295012 NP_001827	NP_034910
Lokacija (UCSC)	Chr 14: 24.51 – 24.51 Mb	Chr 14: 56.18 – 56.18 Mb
PubMed pretraga
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek Pogledaj/uredi – miš

Ovaj genski proizvod je himotripsinska serin-proteinaza koja pripada porodici peptidaza S1. Eksprimira se u mastocitima i smatra se da djeluje u razgradnji vanćelijskog matriksa, regulaciji sekrecije žljezdane submukoze i stvaranju vazoaktivnih peptida. U srcu i krvnim sudovima, ovaj protein, a ne angiotenzin konvertujući enzim, u velikoj je mjeri odgovoran za pretvaranje angiotenzina I u vazoaktivni peptid angiotenzin II. Angiotenzin II je uključen u kontrolu krvnog pritiska i u patogenezu hipertenzije, srčane hipertrofije i zatajenje srca. Stoga je ovaj genski proizvod meta za terapije kardiovaskularnih bolesti. NJegov gen nalazi se na poziciji 14q11.2, u skupu gena koji kodiraju druge proteaze.

Proučavanjem hibridnih DNK hrčka i čovjeka, Caughey et al. (1991) locirali su gen CMA1 ns ljudskom humanom hromozomu 14, a proučavanjem YAC-ova i kozmidnih klonova, Caughey et al. (1993) pokazali su da se gen za himazu mastocita nalazi na 14q11,2 u istom klasteru kao i geni za tri druge proteaze, receptor T-ćelija alfa/delta (TCRA/ TCRD), neutrofilni katepsin G , te limfocitni katepsin G-slični proteini CGL1 i CGL2. Otkrili su da se CMA1 nalazi unutar 150 kb-aznog gena katepsina G. Redoslijed gena je: cen – TCRA/TCRD – CGL1 – CGL2 – CTSG – CMA. U nekim ćelijama kotranskribirani su geni himaze i katepsina G; u drugima se činilo da su sposobni za neovisnu regulaciju.

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 247 aminokiselina, a molekulska težina 27.325 Da.

10		20		30		40		50
MLLLPLPLLL		FLLCSRAEAG		EIIGGTECKP		HSRPYMAYLE		IVTSNGPSKF
CGGFLIRRNF		VLTAAHCAGR		SITVTLGAHN		ITEEEDTWQK		LEVIKQFRHP
KYNTSTLHHD		IMLLKLKEKA		SLTLAVGTLP		FPSQFNFVPP		GRMCRVAGWG
RTGVLKPGSD		TLQEVKLRLM		DPQACSHFRD		FDHNLQLCVG		NPRKTKSAFK
GDSGGPLLCA		GVAQGIVSYG		RSDAKPPAVF		TRISHYRPWI		NQILQAN

Simboli

C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin

Kloniranje i ekspresija

Himaza je glavna izlučena proteaza mastocita sa sumnjivom ulogom u stvaranju vazoaktivnog peptida, razgradnji vanćelijskog matriksa i regulaciji lučenja žlijezda. Caughey et al. (1991) klonirali su i sekvencirali gen ljudske himaze koji kodira preproenzim sa signalnim peptidom od 19 aminokiselina, kiselim propeptidom sa dvije aminokiseline i katalitskim domenom od 226 aminokiselina. U fazi i postavljanju introna, organizacija ljudskog himaznog gena slična je organizaciji nekoliko drugih leukocitnih serinskih proteaza povezanih sa granulama, uključujući limfocitne granzime, neutrofilni katepsin G (CTSG) i elastazu. Međutim, njegova organizacija razlikuje se od one koja se sastoji od triptaze mastocita

Funkcija

Srce, ciljni organ za angiotenzin II, ima dvostruki put za stvaranje enzima, u kojem su glavni enzimi koji formiraju angiotenzin II. enzim koji pretvara angiotenzin I i himaza. U poređenju s drugim himazama, ljudska srčana ima neobično visok stupanj specifičnosti za supstrat angiotenzin I. Urata et al . (1991) klonirali su gen za ljudsku srčanu himazu, katalitskiki najučinkovitiji enzim koji je opisan za cijepanje angiotenzina I dajući angiotenzin II i dipeptid his–leu. Izvedena sekvenca aminokiselina pokazala je visok stepen homologije sa ostalim članovima potporodice himaza. Međutim, ovom genu su nedostajale sekvence specifične za mastocite pronađene u 5-primarnim i 3-glavnim neprevedenim regijama gena za pacovsku himazu II. Pofred toga, ljudska srčana himaza sadržavala je nakupine jedinstvenih aminokiselinskih sekvenci na ključnim mjestima koja su vjerojatno uključena u vezivanje supstrata. Izveli su hibridizacijske studije in situ sugerirajući da su srčani mastociti, mezenhimske intersticijske i endotelne ćelije mjesta sinteze angiotenzina II i skladištenja himaze.

Ju et al. (2001) klonirali su vaskularnu himazu pacova (RVCH) iz ćelija glatkih mišića (SMC) koja pretvara angiotenzin I u II i koja je u SMC povećana od spontano hipertenzivnih, u odnosu na normotenzivne pacove. Da bi se utvrdilo je li povećana aktivnost RVCH dovoljna da izazove hipertenziju, generirani su transgeni miševi s ciljanom uslovnom ekspresijom RVCH u SMC. Potvrdili su uslovnu ekspresiju RVCH u odsustvu, ali ne u prisustvu dijetetskog doksiciklina. U transgenih miševa bili su povišeni sistolni, dijastolni i srednji pritisak. Hipertenzija je u potpunosti poništena doksiciklinom, što sugerira uzročnu vezu s ekspresijom himaze. Medijalno zadebljanje mezenternih arterija u transgenih miševa povezano je s povećanom proliferacijom SMC. Ove strukturne promjene spriječio je i doksiciklin. Povećana vazokonstrikcija, kao odgovor na fenilefrin i oštećena vazodilatacija izazvana metaholinom može se demonstrirati u poređenju sa kontrolama legla ili grupom koja je liječena doksiciklinom. Ove studije sugerirale su da je regulacija ove vaskularne himaze dovoljna da izazove hipertenzivnu arteriopatiju i da RVCH može biti kandidat i gen za terapiju kod pacijenata sa visokim krvnim pritiskom.

Koristeći mišji model akutne upale, Chmelar et al. (2011) otkrili su da protein pljuvačke, nazvan Irs2, iz krpelja Ixodes ricinus, vektora za lajmsku bolest u Evropi, inhibira stvaranje edema i priliv neutrofila u upaljenom tkivu. Koristeći panel ljudskih proteina, otkrili su da Irs2 prvenstveno inhibira CTSG i CMA1. Analize agregacije ljudskih trombocita pokazale su da Irs2 inhibira agregaciju trombocita izazvanu CTSG i trombinom (F2). Strukturna analiza otkrila je da Irs2 liči serpinima sisara, uključujući goveđi antitrombin III (SERPINC1) i ljudski alfa-1-antihimotripsin (SERPINA3) i alfa-1-antitripsin (SERPINA1).

Molekulska genetika

Sharma et al. (2005) proučavali su povezanost polimorfizma u genu CMA1, -1903G-A i ponovljenom polimorfizmu (TG) n (GA) n lociranom 254 bp nizvodno od gena sa nivoima astme i IgE u indijskih astmatičara sa porodicom istorija astme i atopije. Primijećena je značajna povezanost između genotipa1903G-A i nivoa IgE u serumu (p = 0,003 i p = 0,0004 za sjevernu, odnosno zapadnu kohortu). Sugeriraju da gen CMA1 doprinosi osjetljivosti na astmu i može biti uključen u regulaciju nivoa IgE u atopijskoj astmi.

Dopunska literatura

• Urata H, Nishimura H, Ganten D (1996). "Chymase-dependent angiotensin II forming systems in humans". Am. J. Hypertens. 9 (3): 277–84. doi:10.1016/0895-7061(95)00349-5. PMID 8695029.
• Takai S, Miyazaki M (2003). "Effect of chymase inhibitor on vascular proliferation". Jpn. J. Pharmacol. 90 (3): 223–7. doi:10.1254/jjp.90.223. PMID 12499576.
• Urata H, Kinoshita A, Perez DM, et al. (1991). "Cloning of the gene and cDNA for human heart chymase". J. Biol. Chem. 266 (26): 17173–9. PMID 1894611.
• Jenne DE, Tschopp J (1991). "Angiotensin II-forming heart chymase is a mast-cell-specific enzyme". Biochem. J. 276 (2): 567–8. doi:10.1042/bj2760567. PMC 1151130. PMID 2049082.
• Caughey GH, Zerweck EH, Vanderslice P (1991). "Structure, chromosomal assignment, and deduced amino acid sequence of a human gene for mast cell chymase". J. Biol. Chem. 266 (20): 12956–63. PMID 2071582.
• Urata H, Boehm KD, Philip A, et al. (1993). "Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart" (PDF). J. Clin. Invest. 91 (4): 1269–81. doi:10.1172/JCI116325. PMC 288095. PMID 7682566.
• Saarinen J, Kalkkinen N, Welgus HG, Kovanen PT (1994). "Activation of human interstitial procollagenase through direct cleavage of the Leu83-Thr84 bond by mast cell chymase". J. Biol. Chem. 269 (27): 18134–40. PMID 8027075.
• Schechter NM, Wang ZM, Blacher RW, et al. (1994). "Determination of the primary structures of human skin chymase and cathepsin G from cutaneous mast cells of urticaria pigmentosa lesions". J. Immunol. 152 (8): 4062–9. PMID 8144971.
• Schechter NM, Jordan LM, James AM, et al. (1993). "Reaction of human chymase with reactive site variants of alpha 1-antichymotrypsin. Modulation of inhibitor versus substrate properties". J. Biol. Chem. 268 (31): 23626–33. PMID 8226889.
• Sukenaga Y, Kido H, Neki A, et al. (1993). "Purification and molecular cloning of chymase from human tonsils". FEBS Lett. 323 (1–2): 119–22. doi:10.1016/0014-5793(93)81461-8. PMID 8495723.
• Nakano A, Kishi F, Minami K, et al. (1997). "Selective conversion of big endothelins to tracheal smooth muscle-constricting 31-amino acid-length endothelins by chymase from human mast cells". J. Immunol. 159 (4): 1987–92. PMID 9257865.
• McGrath ME, Mirzadegan T, Schmidt BF (1998). "Crystal structure of phenylmethanesulfonyl fluoride-treated human chymase at 1.9 A". Biochemistry. 36 (47): 14318–24. doi:10.1021/bi971403n. PMID 9400368.
• Kishi F, Minami K, Okishima N, et al. (1998). "Novel 31-amino-acid-length endothelins cause constriction of vascular smooth muscle". Biochem. Biophys. Res. Commun. 248 (2): 387–90. doi:10.1006/bbrc.1998.8980. PMID 9675146.
• Pereira PJ, Wang ZM, Rubin H, et al. (1999). "The 2.2 A crystal structure of human chymase in complex with succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-chloromethylketone: structural explanation for its dipeptidyl carboxypeptidase specificity". J. Mol. Biol. 286 (1): 163–73. doi:10.1006/jmbi.1998.2462. PMID 9931257.
• Pereira PJ, Wang ZM, Rubin H, et al. (1999). "The 2.2 A Crystal Structure of Human Chymase in Complex with Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-chloromethylketone: Structural Explanation for its Dipeptidyl Carboxypeptidase Specificity". Journal of Molecular Biology. 286 (4): 817. doi:10.1006/jmbi.1999.2691. PMID 10208809.
• de Paulis A, Minopoli G, Dal Piaz F, et al. (1999). "Novel autocrine and paracrine loops of the stem cell factor/chymase network". Int. Arch. Allergy Immunol. 118 (2–4): 422–5. doi:10.1159/000024153. PMID 10224464.
• Caughey GH, Raymond WW, Wolters PJ (2000). "Angiotensin II generation by mast cell alpha- and beta-chymases". Biochim. Biophys. Acta. 1480 (1–2): 245–57. doi:10.1016/S0167-4838(00)00076-5. PMID 10899625.
• Mellon MB, Frank BT, Fang KC (2002). "Mast cell alpha-chymase reduces IgE recognition of birch pollen profilin by cleaving antibody-binding epitopes". J. Immunol. 168 (1): 290–7. doi:10.4049/jimmunol.168.1.290. PMID 11751973.

Vanjski linkovi

• Lokacija ljudskog genoma CMA1 i stranica sa detaljima o genu CMA1 u UCSC Genome Browseru.