Wikipedia

Alfa-2-Makroglobulin

α2-Makroglobulin (α-2-M) ili alfa-2-makroglobulin, je veliki (720 KDa) plazmatski protein koji se nalazi u krvi. Uglavnom ga proizvodi jetra, a također ga lokalno sintetiziraju makrofagi, fibroblasti i adrenokorteksne ćelije. Kod ljudi je kodiran genom "A2M".

A2M
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

4ACQ, 2P9R, 1BV8

Identifikatori
AliasiA2M
Vanjski ID-jeviOMIM: 103950 MGI: 2449119 HomoloGene: 37248 GeneCards: A2M
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 12 (čovjek)
Hrom.Hromosom 12 (čovjek)[1]
Hromosom 12 (čovjek)
Genomska lokacija za A2M
Genomska lokacija za A2M
Bend12p13.31Početak9,067,664 bp[1]
Kraj9,116,229 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 6 (miš)
Hrom.Hromosom 6 (miš)[2]
Hromosom 6 (miš)
Genomska lokacija za A2M
Genomska lokacija za A2M
Bend6 F1|6 57.49 cMPočetak121,612,335 bp[2]
Kraj121,656,186 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija• peptidase inhibitor activity
• interleukin-8 binding
• growth factor binding
• calcium-dependent protein binding
• protease binding
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• serine-type endopeptidase inhibitor activity
• vezivanje enzima
• tumor necrosis factor binding
• endopeptidase inhibitor activity
• interleukin-1 binding
• signaling receptor binding
• GO:0005097, GO:0005099, GO:0005100 GTPase activator activity
Ćelijska komponenta• citosol
• blood microparticle
• extracellular region
• Egzosom
• platelet alpha granule lumen
• Vanćelijsko
• collagen-containing extracellular matrix
Biološki proces• blood coagulation, intrinsic pathway
• negative regulation of peptidase activity
• platelet degranulation
• extracellular matrix disassembly
• stem cell differentiation
• negative regulation of complement activation, lectin pathway
• regulation of small GTPase mediated signal transduction
• GO:0032320, GO:0032321, GO:0032855, GO:0043089, GO:0032854 positive regulation of GTPase activity
• negative regulation of endopeptidase activity
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

2

232345

Ensembl

ENSG00000175899

ENSMUSG00000030111

UniProt

P01023

Q6GQT1

RefSeq (mRNK)

NM_000014
NM_001347423
NM_001347424
NM_001347425

NM_175628

RefSeq (bjelančevina)

NP_000005
NP_001334352
NP_001334353
NP_001334354

NP_783327

Lokacija (UCSC)Chr 12: 9.07 – 9.12 MbChr 6: 121.61 – 121.66 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

α2-Makroglobulin djeluje kao antiproteaza i može inaktivirati ogroman broj proteinaza. Djeluje kao inhibitor fibrinolize inhibirajući plazmin i kalikrein. Djeluje kao inhibitor koagulacije, inhibiranjem trombina. α2-Makroglobulin može djelovati kao protein nosač jer se također vezuje za brojne faktore rasta i citokine, kao što su trombocitni faktor rasta, osnovni faktor rasta fibroblasta, TGF-β, insulin i IL- 1β.

Nije prepoznat nikakav specifičan nedostatak s pridruženom bolešću i nijedno bolesno stanje se ne pripisuje niskim koncentracijama α2-makroglobulina. Koncentracija α2-makroglobulina raste 10 puta ili više u nefrotskom sindromu, kada se drugi proteini niže molekulske težine izgube u urinu. Gubitak α2-makroglobulina u urinu spriječen je njegovom veličinom. Neto rezultat je da α2-makroglobulin dostiže nivoe u serumu jednake ili veće od onih albumina u nefrotskom sindromu, što ima efekt održavanja onkotskog pritiska.

Struktura

uredi

Ljudski α2-makroglobulin sastoji se od četiri identične podjedinice povezane zajedno -S-S-vezama.[5][6] Pored tetramernih oblika α2-makroglobulina, identifikovan je i dimerni, a nedavno i monomerni inhibitor αM proteaze.[7][8]

Svaki monomer kjudskog α2-makroglobulina sastoji se od nekoliko funkcionalnih domena, uključujući domene makroglobulina, domen koji sadrži tiolni ester i domen koji se vezuje za receptor.[9] Sve u svemu, α2-makroglobulin je najveći glavni neimunoglobulinski protein u ljudskoj plazmi.

Pokazalo se da je aminokiselinska sekvenca α2-makroglobulina 71% ista kao protein zone trudnoće (PZP; također poznat kao α povezan s trudnoćom 2-glikoprotein).[10]

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 1.474 aminokiseline, a molekulska težina 163.291 Da.[5]

1020304050
MGKNKLLHPSLVLLLLVLLPTDASVSGKPQYMVLVPSLLHTETTEKGCVL
LSYLNETVTVSASLESVRGNRSLFTDLEAENDVLHCVAFAVPKSSSNEEV
MFLTVQVKGPTQEFKKRTTVMVKNEDSLVFVQTDKSIYKPGQTVKFRVVS
MDENFHPLNELIPLVYIQDPKGNRIAQWQSFQLEGGLKQFSFPLSSEPFQ
GSYKVVVQKKSGGRTEHPFTVEEFVLPKFEVQVTVPKIITILEEEMNVSV
CGLYTYGKPVPGHVTVSICRKYSDASDCHGEDSQAFCEKFSGQLNSHGCF
YQQVKTKVFQLKRKEYEMKLHTEAQIQEEGTVVELTGRQSSEITRTITKL
SFVKVDSHFRQGIPFFGQVRLVDGKGVPIPNKVIFIRGNEANYYSNATTD
EHGLVQFSINTTNVMGTSLTVRVNYKDRSPCYGYQWVSEEHEEAHHTAYL
VFSPSKSFVHLEPMSHELPCGHTQTVQAHYILNGGTLLGLKKLSFYYLIM
AKGGIVRTGTHGLLVKQEDMKGHFSISIPVKSDIAPVARLLIYAVLPTGD
VIGDSAKYDVENCLANKVDLSFSPSQSLPASHAHLRVTAAPQSVCALRAV
DQSVLLMKPDAELSASSVYNLLPEKDLTGFPGPLNDQDNEDCINRHNVYI
NGITYTPVSSTNEKDMYSFLEDMGLKAFTNSKIRKPKMCPQLQQYEMHGP
EGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHTETVRKYFPETWIWDLVVVNSAG
VAEVGVTVPDTITEWKAGAFCLSEDAGLGISSTASLRAFQPFFVELTMPY
SVIRGEAFTLKATVLNYLPKCIRVSVQLEASPAFLAVPVEKEQAPHCICA
NGRQTVSWAVTPKSLGNVNFTVSAEALESQELCGTEVPSVPEHGRKDTVI
KPLLVEPEGLEKETTFNSLLCPSGGEVSEELSLKLPPNVVEESARASVSV
LGDILGSAMQNTQNLLQMPYGCGEQNMVLFAPNIYVLDYLNETQQLTPEI
KSKAIGYLNTGYQRQLNYKHYDGSYSTFGERYGRNQGNTWLTAFVLKTFA
QARAYIFIDEAHITQALIWLSQRQKDNGCFRSSGSLLNNAIKGGVEDEVT
LSAYITIALLEIPLTVTHPVVRNALFCLESAWKTAQEGDHGSHVYTKALL
AYAFALAGNQDKRKEVLKSLNEEAVKKDNSVHWERPQKPKAPVGHFYEPQ
APSAEVEMTSYVLLAYLTAQPAPTSEDLTSATNIVKWITKQQNAQGGFSS
TQDTVVALHALSKYGAATFTRTGKAAQVTIQSSGTFSSKFQVDNNNRLLL
QQVSLPELPGEYSMKVTGEGCVYLQTSLKYNILPEKEEFPFALGVQTLPQ
TCDEPKAHTSFQISLSVSYTGSRSASNMAIVDVKMVSGFIPLKPTVKMLE
RSNHVSRTEVSSNHVLIYLDKVSNQTLSLFFTVLQDVPVRDLKPAIVKVY
DYYETDEFAIAEYNAPCSKDLGNA

Funkcija

uredi

Proteinska porodica α-makroglobulin (αM) uključuje inhibitor proteaza,[11] tipiziran ljudski tetramerni α2-makroglobulin (α2M); pripadaju porodici inhibitora MEROPS proteinaza I39, klan IL. Ovi inhibitori proteaze dijele nekoliko definirajućih svojstava, koja uključuju

  • (1) sposobnost da inhibiraju proteaze iz svih katalitskih klasa,
  • (2) prisustvo 'regije mamaca' (takođe poznat kao sekvenca aminokiselina u α2-makroglobulinskoj molekuli, ili homolognom proteinu, koji sadrži cisilne peptidne veze za one proteinaze koje inhibira) i tiol estar,
  • (3) sličan mehanizam inhibicije proteaze i
  • (4) inaktivacija inhibitornog kapaciteta reakcijom tiolskog estera sa malim primarnim aminima. αM inhibitor proteaze inhibira sternim preprekama.[12] Mehanizam uključuje proteazno cijepanje regije mamaca, segmenta αM koji je posebno osjetljiv na proteolitsko cijepanje, što pokreće konformacijsku promjenu, tako da se αM kolabira oko proteaze. U rezultirajućem kompleksu αM-proteaze, aktivno mjesto proteaze je sterno zaštićeno, čime se značajno smanjuje pristup proteinskim supstratima. Dva dodatna događaja se javljaju kao posljedica cijepanja regije mamaca, naime (1) h-cisteinil-g-glutamil tiol ester postaje visoko reaktivan i (2) velika konformacijska promjena otkriva konzervirani COOH-terminalni receptor vezujući domen[13] (RBD). Izlaganje RBD-u omogućava αM proteazi kompleks da veže da očisti receptore i da bude uklonjena iz cirkulacije.[14] Identificirani su tetramerni, dimerni i nedavno monomerni inhibitori αM proteaze.[7][8]

α2-Makroglobulin je u stanju da inaktivira ogroman broj proteinaza (uključujući serinska–, cisteinaka–, asparaginska– i metaloproteinaza). Djeluje kao inhibitor fibrinoliza inhibicijom plazmina i kalikreina. Djeluje kao inhibitor koagulacije, inhibiranjem trombina.[15] α2-Makroglobulin u svojoj strukturi ima regiju "mamca" od 35 aminokiselina. Proteinaze koje vezuju i cijepaju regiju mamaca postaju vezane za α2M. Makrofagni receptori prepoznaju kompleks proteinaza–α2M i uklanjaju ga iz sistema.

 
Fibrinoliza (pojednostavljeno). Plave strelice označavaju stimulaciju, a crvene inhibiciju.

Poznato je da α2-Makroglobulin veže cink, kao i bakar u plazmi, čak i jače od albumina, a poznat je i kao transkuprein.[16] 10 to 15% of copper in human plasma is chelated by α2-macroglobulin.[17]

Bolest

uredi

α2-Nivo makroglobulina se povećava kada su nivoi albumina u serumu niski,[18] što se najčešće viđa kod nefrotskog sindroma, stanja u kojem bubrezi počinju da ispuštaju neke od manjih krvnih proteina. Zbog svoje veličine, α2-makroglobulin se zadržava u krvotoku. Povećana proizvodnja svih proteina znači povećanje koncentracije α2-makroglobulina. Ovo povećanje ima mali negativan uticaj na zdravlje, ali se koristi kao dijagnostički trag.

Uobičajena varijanta (29,5%) (polimorfizam) α2-makroglobulina dovodi do povećanog rizika od Alzheimerove bolesti.[19][20]

α2-Makroglobulin vezuje se za i uklanja aktivne oblike želatinaza (MMP-2 i MMP-9) iz cirkulacije preko receptora za čišćenje na fagocitima.

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000175899 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030111 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Andersen GR, Koch TJ, Dolmer K, Sottrup-Jensen L, Nyborg J (oktobar 1995). "Low resolution X-ray structure of human methylamine-treated alpha 2-macroglobulin". J. Biol. Chem. 270 (42): 25133–41. doi:10.1074/jbc.270.42.25133. PMID 7559647. S2CID 86387917.
  6. ^ Sottrup-Jensen L, Stepanik TM, Kristensen T, Wierzbicki DM, Jones CM, Lønblad PB, et al. (1984). "Primary structure of human alpha 2-macroglobulin. V. The complete structure". J Biol Chem. 259 (13): 8318–27. doi:10.1016/S0021-9258(17)39730-2. PMID 6203908.
  7. ^ a b Dodds AW, Law SK (decembar 1998). "The phylogeny and evolution of the thioester bond-containing proteins C3, C4 and alpha 2-macroglobulin". Immunol. Rev. 166: 15–26. doi:10.1111/j.1600-065X.1998.tb01249.x. PMID 9914899. S2CID 84262599.
  8. ^ a b Armstrong PB, Quigley JP (1999). "Alpha2-macroglobulin: an evolutionarily conserved arm of the innate immune system". Dev. Comp. Immunol. 23 (4–5): 375–90. doi:10.1016/s0145-305x(99)00018-x. PMID 10426429.
  9. ^ Doan N, Gettins PG (2007). "Human alpha2-macroglobulin is composed of multiple domains, as predicted by homology with complement component C3". Biochem J. 407 (1): 23–30. doi:10.1042/BJ20070764. PMC 2267405. PMID 17608619.
  10. ^ Devriendt K, Van den Berghe H, Cassiman JJ, Marynen P (1991). "Primary structure of pregnancy zone protein. Molecular cloning of a full-length PZP cDNA clone by the polymerase chain reaction". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1088 (1): 95–103. doi:10.1016/0167-4781(91)90157-h. PMID 1989698.
  11. ^ Sottrup-Jensen L (juli 1989). "Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation". J. Biol. Chem. 264 (20): 11539–42. doi:10.1016/S0021-9258(18)80094-1. PMID 2473064.
  12. ^ Enghild JJ, Salvesen G, Thøgersen IB, Pizzo SV (juli 1989). "Proteinase binding and inhibition by the monomeric alpha-macroglobulin rat alpha 1-inhibitor-3". J. Biol. Chem. 264 (19): 11428–35. doi:10.1016/S0021-9258(18)60482-X. PMID 2472396.
  13. ^ Enghild JJ, Thøgersen IB, Roche PA, Pizzo SV (februar 1989). "A conserved region in alpha-macroglobulins participates in binding to the mammalian alpha-macroglobulin receptor". Biochemistry. 28 (3): 1406–12. doi:10.1021/bi00429a069. PMID 2469470.
  14. ^ Van Leuven F, Cassiman JJ, Van den Berghe H (decembar 1986). "Human pregnancy zone protein and alpha 2-macroglobulin. High-affinity binding of complexes to the same receptor on fibroblasts and characterization by monoclonal antibodies". J. Biol. Chem. 261 (35): 16622–5. doi:10.1016/S0021-9258(18)66612-8. PMID 2430968.
  15. ^ de Boer JP, Creasey AA, Chang A, Abbink JJ, Roem D, Eerenberg AJ, Hack CE, Taylor FB (decembar 1993). "Alpha-2-macroglobulin functions as an inhibitor of fibrinolytic, clotting, and neutrophilic proteinases in sepsis: studies using a baboon model". Infect. Immun. 61 (12): 5035–43. doi:10.1128/iai.61.12.5035-5043.1993. PMC 281280. PMID 7693593.
  16. ^ Liu, Nanmei; Lo, Louis Shi-li; Askary, S. Hassan; Jones, LaTrice; Kidane, Theodros Z.; Nguyen, Trisha Trang Minh; Goforth, Jeremy; Chu, Yu-Hsiang; Vivas, Esther; Tsai, Monta; Westbrook, Terence; Linder, Maria C. (septembar 2007). "Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability". The Journal of Nutritional Biochemistry. 18 (9): 597–608. doi:10.1016/j.jnutbio.2006.11.005. PMC 4286573. PMID 17363239.
  17. ^ Liu, Nan-mei; Nguyen, Trang; Kidane, Theodros; Moriya, Mizue; Goforth, Jeremy; Chu, Andy; Linder, Maria (6. 3. 2006). "Transcupreins are serum copper-transporters of the macroglobulin family, and may be regulated by iron and copper". The FASEB Journal (jezik: engleski). 20 (4): A553–A554. doi:10.1096/fasebj.20.4.A553-d. ISSN 0892-6638.
  18. ^ Stevenson, FT; Greene, S; Kaysen, GA (januar 1998). "Serum alpha 2-macroglobulin and alpha 1-inhibitor 3 concentrations are increased in hypoalbuminemia by post-transcriptional mechanisms". Kidney International. 53 (1): 67–75. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00734.x. PMID 9453001.
  19. ^ Blacker D, Wilcox MA, Laird NM, Rodes L, Horvath SM, Go RC, Perry R, Watson B, Bassett SS, McInnis MG, Albert MS, Hyman BT, Tanzi RE (august 1998). "Alpha-2 macroglobulin is genetically associated with Alzheimer disease". Nat. Genet. 19 (4): 357–60. doi:10.1038/1243. PMID 9697696. S2CID 15628847.
  20. ^ Kovacs DM (juli 2000). "alpha2-macroglobulin in late-onset Alzheimer's disease". Exp. Gerontol. 35 (4): 473–9. doi:10.1016/S0531-5565(00)00113-3. PMID 10959035. S2CID 54409507.
  • McPherson & Pincus: Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed.
  • Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th edition.

Vanjski linkovi

uredi

A2M detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.

Šablon:Alfa globulini

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Alfa-2-Makroglobulin&oldid=3578719"