Hemoglobinska podjedinica beta, (beta globin, β-globin, hemoglobin beta) je globinski protein, koji je kodiran genom HBB. Zajedno sa alfa globinom (HBA), čini najčešći oblik hemoglobina kod odraslih ljudi, hemoglobin A (HbA).[4] > Dug je 147 aminokiselina i ima molekulsku masu 15.867 Da. Normalni odrasli ljudski HbA je heterotetramer koji se sastoji od po dva alfa i beta lanca.

HBB
Protein HBB PDB 1a00.png
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

6HBW, 1A00, 1A01, 1A0U, 1A0Z, 1A3N, 1A3O, 1ABW, 1ABY, 1AJ9, 1B86, 1BAB, 1BBB, 1BIJ, 1BUW, 1BZ0, 1BZ1, 1BZZ, 1C7B, 1C7C, 1C7D, 1CBL, 1CBM, 1CH4, 1CLS, 1CMY, 1COH, 1DKE, 1DXT, 1DXU, 1DXV, 1FN3, 1G9V, 1GBU, 1GBV, 1GLI, 1GZX, 1HAB, 1HAC, 1HBA, 1HBB, 1HBS, 1HCO, 1HDB, 1HGA, 1HGB, 1HGC, 1HHO, 1IRD, 1J3Y, 1J3Z, 1J40, 1J41, 1J7S, 1J7W, 1J7Y, 1JY7, 1K0Y, 1K1K, 1KD2, 1LFL, 1LFQ, 1LFT, 1LFV, 1LFY, 1LFZ, 1LJW, 1M9P, 1MKO, 1NEJ, 1NIH, 1NQP, 1O1I, 1O1J, 1O1K, 1O1L, 1O1M, 1O1N, 1O1O, 1O1P, 1QI8, 1QSH, 1QSI, 1QXD, 1QXE, 1R1X, 1R1Y, 1RPS, 1RQ3, 1RQ4, 1RQA, 1RVW, 1SDK, 1SDL, 1THB, 1UIW, 1VWT, 1XXT, 1XY0, 1XYE, 1XZ2, 1XZ4, 1XZ5, 1XZ7, 1XZU, 1XZV, 1Y09, 1Y0A, 1Y0C, 1Y0D, 1Y0T, 1Y0W, 1Y22, 1Y2Z, 1Y31, 1Y35, 1Y45, 1Y46, 1Y4B, 1Y4F, 1Y4G, 1Y4P, 1Y4Q, 1Y4R, 1Y4V, 1Y5F, 1Y5J, 1Y5K, 1Y7C, 1Y7D, 1Y7G, 1Y7Z, 1Y83, 1Y85, 1Y8W, 1YDZ, 1YE0, 1YE1, 1YE2, 1YEN, 1YEO, 1YEQ, 1YEU, 1YEV, 1YFF, 1YG5, 1YGD, 1YGF, 1YH9, 1YHE, 1YHR, 1YIE, 1YIH, 1YVQ, 1YVT, 1YZI, 2D5Z, 2D60, 2DN1, 2DN2, 2DN3, 2DXM, 2H35, 2HBC, 2HBD, 2HBE, 2HBF, 2HBS, 2HCO, 2HHD, 2HHE, 2M6Z, 2W6V, 2W72, 2YRS, 3B75, 3D17, 3D7O, 3DUT, 3HXN, 3IC0, 3IC2, 3KMF, 3NL7, 3NMM, 3ODQ, 3ONZ, 3OO4, 3OO5, 3P5Q, 3QJB, 3QJC, 3QJD, 3QJE, 3R5I, 3S65, 3S66, 3SZK, 3W4U, 3WCP, 3WHM, 4FC3, 4HHB, 4IJ2, 4L7Y, 4M4A, 4M4B, 4MQC, 4MQG, 4MQH, 4MQI, 4N7N, 4N7O, 4N7P, 4N8T, 4NI0, 4NI1, 4ROL, 4ROM, 4WJG, 4X0L, 4XS0, 5E29, 5E6E, 5EE4, 5HU6, 5JDO, 5KDQ, 5E83

Identifikatori
AliasiHBB
Vanjski ID-jeviOMIM: 141900 MGI: 5474850 HomoloGene: 68066 GeneCards: HBB
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 11 (čovjek)
Hrom.Hromosom 11 (čovjek)[1]
Hromosom 11 (čovjek)
Genomska lokacija za HBB
Genomska lokacija za HBB
Bend11p15.4Početak5,225,464 bp[1]
Kraj5,229,395 bp[1]
Ontologija gena
Molekularna funkcija iron ion binding
oxygen binding
oxygen carrier activity
peroxidase activity
metal ion binding
hemoglobin binding
GO:0001948 protein binding
heme binding
haptoglobin binding
Ćelijska komponenta citosol
endocytic vesicle lumen
blood microparticle
extracellular region
hemoglobin complex
Egzosom
haptoglobin-hemoglobin complex
tertiary granule lumen
ficolin-1-rich granule lumen
Vanćelijsko
Biološki proces positive regulation of cell death
protein heterooligomerization
nitric oxide transport
positive regulation of nitric oxide biosynthetic process
oxygen transport
blood coagulation
receptor-mediated endocytosis
regulation of blood pressure
bicarbonate transport
hydrogen peroxide catabolic process
platelet aggregation
response to hydrogen peroxide
renal absorption
cellular oxidant detoxification
neutrophil degranulation
transport
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000518

NM_008220

RefSeq (bjelančevina)

NP_000509

NP_001188320
NP_032246
NP_001265090

Lokacija (UCSC)Chr 11: 5.23 – 5.23 Mbn/a
PubMed pretraga[2][3]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš
Ljudski gen HBB nalazi se na hromosomu 11, na poziciji p15.5.

HBB je kodiran genom HBB na ljudskom hromozomu 11. Mutacije u genu proizvode nekoliko varijanti proteina koji su povezani s genetičkim poremećajima, kao što su bolest srpastih ćelija i beta talasemija, kao i korisne osobine poput genetička otpornost na malariju.[5][6]

Aminokiselinska sekvencaUredi

Dužina polipeptidnog lanca je 147 aminokiselina, a molekulska težina 15.998 Da.[7]

1020304050
MVHLTPEEKSAVTALWGKVNVDEVGGEALGRLLVVYPWTQRFFESFGDLS
TPDAVMGNPKVKAHGKKVLGAFSDGLAHLDNLKGTFATLSELHCDKLHVD
PENFRLLGNVLVCVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKVVAGVANALAHKYH

Genski lokusUredi

HBB protein proizvodi gen HBB koji se nalazi u multigenskom β-globinskom lokusu na hromosomu 11, na položaj 15.4 kratkog kraka. Ekspresija beta globina i susjednih globina u lokusu β-globina kontrolira se jednim regija kontrole lokusa (LCR), najvažnijim regulatornim elementom u lokusu koji se nalazi uzvodno od globinskog gena.[8] Normalna alelna varijanta duga je 1600 parova baza (bp) i sadrži tri egzona. Poredak gena u beta-globinskom klasteru je 5'-epsilongama-Ggama-Adelta–beta-3'.[4]

Povezani genetički poremećajiUredi

Beta talasemijaUredi

Beta talasemija je nasljedna genetička mutacija u jednom (beta talasemija minor) ili obje (beta talasemija major) alela beta-globina na hromosomu 11. Mutantni aleli podijeljeni su u dvije grupe: β0, u kojima nema funkcionalnih β proizvoda – globin i β+, u kojem se proizvodi mala količina normalnog proteina β-globina. Beta talasemija minor javlja se kada osoba naslijedi jedan normalni B i jedan abnormalni beta alel (ili β0, ili β+). Beta talasemija minor dovodi do blage mikrocitne anemije koja je često asimptomska ili može uzrokovati umor i ili bljedilo kože. Beta talasemija se javlja kada osoba naslijedi dva abnormalna alela. To mogu biti ili dva β+ alela, dva β0 alela ili po jedan od svakog. Beta talasemija major je teško zdravstveno stanje. Ozbiljna anemija počinje se javljati u dobi od 6 mjeseci. Bez medicinskog tretmana smrt se često javlja prije 12. godine.[9] Beta talasemija major može se liječiti doživotnim transfuzijama krvi ili transplantacijom koštane srži. [10][11]

Prema nedavnoj studiji, stop gain mutacija Gln40stop u genu HBB čest je uzrok autosomno recesivne beta talasemije u sardinijskom narodu (gotovo isključivo na Sardiniji). Nositelji ove mutacije pokazuju povećan broj crvenih krvnih zrnaca. Zanimljivost je da je ista mutacija povezana i sa smanjenjem nivoa LDL u serumu kod nositelja, pa autori sugeriraju da je to zbog potrebe holesterola za regeneraciju ćelijskih membrana.[12]

Bolest srpastih ćelijaUredi

Otkriveno je više od hiljadu prirodnih varijanti HBB. Najčešći je HbS koji uzrokuje bolest srpastih ćelija. HbS proizvodi tačkasta mutacija u HBB-u, u kojem je kodon GAG zamijenjen GTG -om. To rezultira zamjenom hidrofilne aminokiseline glutaminska kiselina hidrofobnom aminokiselinom valin na šestom mjestu eta lanca (β6Glu → Val). Ova zamjena stvara hidrofobnu pjegu na vanjskoj strani proteina koja se lijepi za hidrofobnu regiju susjednog beta lanca molekule hemoglobina. Ovo dalje uzrokuje skupljanje molekula HbS u kruta vlakna, uzrokujući "srpastost" cijelih crvenih krvnih zrnaca u homozigotnom stanju (HbS/HbS).[13] Homozigotni alel postao je jedan od najsmrtonosnijih genetičkih faktora,[14] budući da su heterozigoti za mutirani alel (HbS/HbA) otporni na malariju i razvijaju minimalne učinke anemije.[15]

Hemoglobin CUredi

Bolest srpastih ćelija blisko je povezana s drugim mutiranim hemoglobinom koji se naziva hemoglobin C (HbC), jer se mogu naslijediti zajedno.[16] HbC mutacija je na istom položaju u HbS, ali je glutaminska kiselina zamijenjena lizinom (β6Glu → Lys). Mutacija je posebno rasprostranjena u populaciji zapadne Afrike. HbC pruža gotovo potpunu zaštitu od Plasmodium falciparum u homozigotnih (CC) jedinki i srednju zaštitu u heterozigotnih (AC) osoba.[17] To ukazuje da HbC ima jači uticaj od HbS, te se predviđa da će zamijeniti HbS u regijama endemskim za malariju.[18]

Hemoglobin EUredi

Druga tačkasta mutacija u HBB, u kojoj je glutaminska kiselina zamijenjena lizinom na položaju 26 (β26Glu → Lys), dovodi do stvaranja hemoglobina E).[19] HbE ima vrlo nestabilnu asocijaciju α- i β-globina. Iako sam nestabilni protein ima blagi učinak, naslijeđen sa obilježjima HbS i talasemije, pretvara se u životno opasan oblik β-talasemije. Mutacija je relativno novijeg porijekla, što sugerira da je rezultat selektivnog pritiska protiv teške malarije falciparum, jer heterozigotni alel sprečava razvoj malarije.[20]

InterakcijeUredi

HBB je u interakciji s hemoglobinom alfa 1 (HBA1) stvara hemoglobin A, glavni hemoglobin u odraslih ljudi.[21][22] Interakcija je dvostruka. Prvo, jedan HBB i jedan HBA1 se kombiniraju, nekovalentno, kako bi se formirao dimer. Drugo, dva dimera se spajaju i tvore četverolančani tetramer, koji postaje funkcionalni hemoglobin.[23]

Evolucija čovjekaUredi

Malarija uzrokovana protozoom Plasmodium falciparum glavni je selektivni faktor u evoluciji čovjeka.[6][24] U različitom je stupnju uticao na mutacije u HBB -u što je rezultiralo postojanjem brojnih varijanti HBB-a. Neke od ovih mutacija nisu izravno smrtonosne i umjesto toga daju otpor malariji, posebno u Africi gdje je malarija epidemijska.[25] Ljudi afričkog porijekla evoluirali su tako da imaju veće stope mutiranog HBB-a jer heterozigotne osobe imaju pogrešno oblikovana crvena krvna zrnca, koja sprečavaju napade malarijskih parazita. Stoga su HBB mutanti izvori pozitivne selekcije u ovim regijama i važni su za njihov dugoročni opstanak.[5][26] Takvi selekcijski markeri važni su za praćenje ljudskog porijekla i diverzifikacije iz Afrike.[27]

Također pogledajteUredi

ReferenceUredi

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000244734 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ a b "Entrez Gene: HBB hemoglobin, beta".
  5. ^ a b Sabeti, Pardis C (2008). "Natural selection: uncovering mechanisms of evolutionary adaptation to infectious disease". Nature Education. 1 (1): 13.
  6. ^ a b Kwiatkowski DP (2005). "How malaria has affected the human genome and what human genetics can teach us about malaria". The American Journal of Human Genetics. 77 (2): 171–192. doi:10.1086/432519. PMC 1224522. PMID 16001361.
  7. ^ "UniProt, P68871". Pristupljeno 2021-08-22. CS1 održavanje: nepreporučeni parametar (link)
  8. ^ Levings PP, Bungert J (2002). "The human beta-globin locus control region". Eur. J. Biochem. 269 (6): 1589–99. doi:10.1046/j.1432-1327.2002.02797.x. PMID 11895428.
  9. ^ H. Franklin Bunn; Vijay G. Sankaran (2017). "8". Pathology of blood disorders. str. 927–933.
  10. ^ Muncie HL, Campbell J (2009). "Alpha and beta thalassemia". American Family Physician. 80 (4): 339–44. PMID 19678601.
  11. ^ "Beta thalassemia". Genetics Home Reference. U.S. National Library of Medicine. 11 November 2014. Pristupljeno 18 November 2014.
  12. ^ Sidore, C.; et al. (2015). "Genome sequencing elucidates Sardinian genetic architecture and augments association analyses for lipid and blood inflammatory markers". Nature Genetics. 47 (11): 1272–1281. doi:10.1038/ng.3368. PMC 4627508. PMID 26366554.
  13. ^ Thom CS, Dickson CF, Gell DA, Weiss MJ (2013). "Hemoglobin variants: biochemical properties and clinical correlates". Cold Spring Harb Perspect Med. 3 (3): a011858. doi:10.1101/cshperspect.a011858. PMC 3579210. PMID 23388674.
  14. ^ Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, Abraham J, Adair T, Aggarwal R, Ahn SY, Alvarado M, Anderson HR, Anderson LM, Andrews KG, Atkinson C, Baddour LM, Barker-Collo S, Bartels DH, Bell ML, Benjamin EJ, Bennett D, Bhalla K, Bikbov B, Bin Abdulhak A, Birbeck G, Blyth F, Bolliger I, Boufous S, Bucello C, Burch M, Burney P, Carapetis J, Chen H, Chou D, Chugh SS, Coffeng LE, Colan SD, Colquhoun S, Colson KE, Condon J, Connor MD, Cooper LT, Corriere M, Cortinovis M, de Vaccaro KC, Couser W, Cowie BC, Criqui MH, Cross M, Dabhadkar KC, Dahodwala N, De Leo D, Degenhardt L, Delossantos A, Denenberg J, Des Jarlais DC, Dharmaratne SD, Dorsey ER, Driscoll T, Duber H, Ebel B, Erwin PJ, Espindola P, Ezzati M, Feigin V, Flaxman AD, Forouzanfar MH, Fowkes FG, Franklin R, Fransen M, Freeman MK, Gabriel SE, Gakidou E, Gaspari F, Gillum RF, Gonzalez-Medina D, Halasa YA, Haring D, Harrison JE, Havmoeller R, Hay RJ, Hoen B, Hotez PJ, Hoy D, Jacobsen KH, James SL, Jasrasaria R, Jayaraman S, Johns N, Karthikeyan G, Kassebaum N, Keren A, Khoo JP, Knowlton LM, Kobusingye O, Koranteng A, Krishnamurthi R, Lipnick M, Lipshultz SE, Ohno SL, Mabweijano J, MacIntyre MF, Mallinger L, March L, Marks GB, Marks R, Matsumori A, Matzopoulos R, Mayosi BM, McAnulty JH, McDermott MM, McGrath J, Mensah GA, Merriman TR, Michaud C, Miller M, Miller TR, Mock C, Mocumbi AO, Mokdad AA, Moran A, Mulholland K, Nair MN, Naldi L, Narayan KM, Nasseri K, Norman P, O'Donnell M, Omer SB, Ortblad K, Osborne R, Ozgediz D, Pahari B, Pandian JD, Rivero AP, Padilla RP, Perez-Ruiz F, Perico N, Phillips D, Pierce K, Pope CA, Porrini E, Pourmalek F, Raju M, Ranganathan D, Rehm JT, Rein DB, Remuzzi G, Rivara FP, Roberts T, De León FR, Rosenfeld LC, Rushton L, Sacco RL, Salomon JA, Sampson U, Sanman E, Schwebel DC, Segui-Gomez M, Shepard DS, Singh D, Singleton J, Sliwa K, Smith E, Steer A, Taylor JA, Thomas B, Tleyjeh IM, Towbin JA, Truelsen T, Undurraga EA, Venketasubramanian N, Vijayakumar L, Vos T, Wagner GR, Wang M, Wang W, Watt K, Weinstock MA, Weintraub R, Wilkinson JD, Woolf AD, Wulf S, Yeh PH, Yip P, Zabetian A, Zheng ZJ, Lopez AD, Murray CJ, AlMazroa MA, Memish ZA (2012). "Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010". Lancet. 380 (9859): 2095–128. doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0. hdl:10536/DRO/DU:30050819. PMID 23245604. S2CID 1541253.
  15. ^ Luzzatto L (2012). "Sickle cell anaemia and malaria". Mediterr J Hematol Infect Dis. 4 (1): e2012065. doi:10.4084/MJHID.2012.065. PMC 3499995. PMID 23170194.
  16. ^ Piel FB, Howes RE, Patil AP, Nyangiri OA, Gething PW, Bhatt S, Williams TN, Weatherall DJ, Hay SI (2013). "The distribution of haemoglobin C and its prevalence in newborns in Africa". Scientific Reports. 3 (1671): 1671. Bibcode:2013NatSR...3E1671P. doi:10.1038/srep01671. PMC 3628164. PMID 23591685.
  17. ^ Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simporé J, Verra F, Konaté A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M (2001). "Haemoglobin C protects against clinical Plasmodium falciparum malaria". Nature. 414 (6861): 305–308. Bibcode:2001Natur.414..305M. doi:10.1038/35104556. PMID 11713529. S2CID 4360808.
  18. ^ Verra F, Bancone G, Avellino P, Blot I, Simporé J, Modiano D (2007). "Haemoglobin C and S in natural selection against Plasmodium falciparum malaria: a plethora or a single shared adaptive mechanism?". Parassitologia. 49 (4): 209–13. PMID 18689228.
  19. ^ Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E (2011). "Hb E/beta-thalassaemia: a common & clinically diverse disorder". The Indian Journal of Medical Research. 134 (4): 522–531. PMC 3237252. PMID 22089616.
  20. ^ Chotivanich K, Udomsangpetch R, Pattanapanyasat K, Chierakul W, Simpson J, Looareesuwan S, White N (2002). "Hemoglobin E: a balanced polymorphism protective against high parasitemias and thus severe P falciparum malaria". Blood. 100 (4): 1172–1176. doi:10.1182/blood.V100.4.1172.h81602001172_1172_1176. PMID 12149194.
  21. ^ Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E, Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (2005). "A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome". Cell. 122 (6): 957–968. doi:10.1016/j.cell.2005.08.029. hdl:11858/00-001M-0000-0010-8592-0. PMID 16169070. S2CID 8235923.
  22. ^ Shaanan B (1983). "Structure of human oxyhaemoglobin at 2.1 A resolution". J. Mol. Biol. ENGLAND. 171 (1): 31–59. doi:10.1016/S0022-2836(83)80313-1. ISSN 0022-2836. PMID 6644819.
  23. ^ "Hemoglobin Synthesis". harvard.edu. Harvard University. 2002. Pristupljeno 18 November 2014.
  24. ^ Verra F, Mangano VD, Modiano D (2009). "Genetics of susceptibility to Plasmodium falciparum: from classical malaria resistance genes towards genome-wide association studies". Parasite Immunology. 31 (5): 234–53. doi:10.1111/j.1365-3024.2009.01106.x. PMID 19388945. S2CID 23734166.
  25. ^ Tishkoff SA, Williams SM (2002). "Genetic analysis of African populations: human evolution and complex disease". Nature Reviews Genetics. 3 (8): 611–21. doi:10.1038/nrg865. PMID 12154384. S2CID 7801737.
  26. ^ Excoffier L (2002). "Human demographic history: refining the recent African origin model". Current Opinion in Genetics & Development. 12 (6): 675–682. doi:10.1016/S0959-437X(02)00350-7. PMID 12433581.
  27. ^ Reed FA, Tishkoff SA (2006). "African human diversity, origins and migrations". Current Opinion in Genetics & Development. 16 (6): 597–605. doi:10.1016/j.gde.2006.10.008. PMID 17056248.

Dopunska literaturaUredi

Vanjski linkoviUredi


Šablon:Hemoproteini