GJB1
Međuprostorni spojni protein beta-1 (GJB1), znan i kao koneksin 32 (Cx32) jest transmembranski protein koji je kod ljudi kodiran genom GJB1 sa hromosoma X, pozicija q13.1.[5] Međuprostorni spojni protein beta-1 je član porodice koneksinskih propusnih veza koji regulira i kontrolira prijenos komunikacijskih signala kroz ćelijske membrane, prvenstveno u jetri i perifernom nervnom sistemu.[6]
Mutacije gena GJB1 koje utiču na signalizaciju i promet kroz međuprostore, što rezultira nasljednom perifernom neuropatijom zvanom X-vezana Charcot-Marie-Toothova bolest. Komplikacije uključuju demijelinizaciju oligodendrocita i Schwannovih ćelija, što uzrokuje odložene brzine prijenosa nervne komunikacije u perifernom nervnom sistemu, zbog nepravilnosti u normalnoj funkciji ćelija. Ovo stanje dovodi do brojnih simptoma, najčešće slabosti mišića i senzornih problema u vanjskim nastavcima udova. Kao rezultat, može doći do atrofija mišića i ozljeda mehkih tkiva zbog odloženog prijenosa živaca. Kod muškaraca, zbog hemizigotnosti X-hromosoma, simptomi i problemi koji okružuju X-vezanu Charcot-Marie-Toothovi bolest su češći.[7]
Mutacije uredi
Otprilike 400 mutacija koje uzrokuju X-vezanu Charcot-Marie-Toothovu bolest, identificirano unutar GJB1 gena, a to je jedini poznati gen koji je povezan s ovom bolešću,.[8][9] Većina ovih mutacija mijenja samo jednu aminokiselinu unutar proteinskog lanca (tačkasta mutacija), što rezultira proizvodnjom drugačijeg proteina. Mutacije unutar GJB1 gena sastoje se od novih, misens mutacija, dvostrukih lomova, delecija aminokiselina, nonsens, čitanje okvira i delecija/insercija unutar okvira.[6][7][10][11] Ove mutacije najčešće dovode do toga da proteini djeluju nepravilno, manje efikasno, brže se razgrađuju, nisu prisutni u adekvatnom broju ili možda uopće ne funkcionišu.
Struktura uredi
Dužina polipeptidnog lanca je 283 aminokiseline, a molekulska težina 32.025 Da.
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MNWTGLYTLL | SGVNRHSTAI | GRVWLSVIFI | FRIMVLVVAA | ESVWGDEKSS | ||||
| FICNTLQPGC | NSVCYDQFFP | ISHVRLWSLQ | LILVSTPALL | VAMHVAHQQH | ||||
| IEKKMLRLEG | HGDPLHLEEV | KRHKVHISGT | LWWTYVISVV | FRLLFEAVFM | ||||
| YVFYLLYPGY | AMVRLVKCDV | YPCPNTVDCF | VSRPTEKTVF | TVFMLAASGI | ||||
| CIILNVAEVV | YLIIRACARR | AQRRSNPPSR | KGSGFGHRLS | PEYKQNEINK | ||||
| LLSEQDGSLK | DILRRSPGTG | AGLAEKSDRC | SAC |
Gen GJB1 je dugačak otprilike 10 kb, sa jednim kodirajućim egzonom i tri nekodirajuća egzona. GJB1 je protein spojne veze beta 1, također identifikovan kao koneksin 32, sa 238 aminokiselina.[7] Ovaj protein sadrži četiri transmembranska domena, koji kada se sastave formiraju praznine. Svaka od ovih spojnh veza sastoji se od dva hemikanala (veza), koji se sastoje od šest koneksinskih molekula (trans-membranskih proteina spojne veze).[7][10] Ovo omogućava komunikaciju između jedraa Schwannovih ćelija i aksona putem radijalne difuzije.[7]
Funkcija uredi
GJB1 funkcionira kao put radijalne difuzije, omogućavajući komunikaciju i difuziju hranjivih tvari, iona i malih molekula između ćelija.[7] Nalazi se u brojnim organima, uključujući jetru, bubreg, pankreas i nervni sistem.[6][10] U normalnim okolnostima ovaj protein se nalazi u membranama Schwannovih ćelija i oligodendrocita, specijalizovanih ćelija nervnog sistema.[10][12] Ove ćelije obično inkapsuliraju živce koji su uključeni u sastavljanje i očuvanje mijelina, kako bi se osigurao pouzdan i brz prijenos nervnih signala.[10][12] Obično GJB1 protein formira kanale kroz mijelin do unutrašnje Schwannove ćelije ili oligodendrocita, omogućavajući efikasan transport i komunikaciju.,[10][12]
Koneksini su proteini koji se protežu kroz membranu i koji se okupljaju da formiraju kanale za spajanje praznina koji olakšavaju prijenos iona i malih molekula između ćelija.[10] Za opću diskusiju o proteinima koneksina, pogledajte GJB2.[13]
U melanocitnim ćelijama, ekspresija gena GJB1 može biti regulisana transkripcijski faktor povezan sa mikroftalmijom.[14]
Klinoićki značaj uredi
Otprilike 400 mutacija gena GJB1 identificirano je kod ljudi s X-vezanom Charcot-Marie-Toothovom bolešću (CMTX).[12] CMTX je pretežno klasifikovan sa simptomima povezanim sa slabošću mišića i senzornim problemima, posebno u vanjskim ekstremitetima udova.[10] CMTX je drugi najčešći tip CMT (oko 10% svih pacijenata) i prenosi se kao X -vezana dominantna osobina.[7] Kategorizira se nedostatkom prijenosa mutiranog GJB1 gena s muškarca na muškarca i razlikama u ozbiljnosti između heterozigotnih žena i hemizigotnih muškaraca, s tim da su kasniji bili teže pogođeni.[8]
Većina mutacija gena GJB1 mijenja ili mijenja samo jednu aminokiselinu u proteinu spojnice (koneksin-32), iako neke mogu rezultirati proteinom nepravilne veličine.[8][11][12][7] Neke od ovih mutacija također uzrokuju gubitak sluha kod pacijenata sa CMTX.[12] Do sada nije poznato kako mutacije gena GJB1 dovode do ovih specifičnih karakteristika Charcot-Marie-Toothove bolesti, međutim teoretizira se da je uzrok posljedica demijelinizacija nervnih ćelija.[12] Kao rezultat toga, brzine prijenosa nervnih komunikacija u perifernom nervnom sistemu su odložene, što bi zauzvrat izazvalo nepravilnosti u normalnoj funkciji Schwannovih ćelija.[12] Iako je poznatije da CMTX utiče na periferni nervni sistem, neki slučajevi su prijavljeni u kojima postoje dokazi o demijelinizaciji centralnog nervnog sistema.[6][12] Ove abnormalnosti, iako ne predstavljaju nikakve simptome, identificirane su kroz nervni impuls i slikovne studije, a vjeruje se da su uzrokovane i mutacijama na genu GJB1.[12]
Dijagnoza/testiranje uredi
Historijski gledano, CMTX se mogao dijagnosticirati samo po simptomima ili mjerenjem brzine nervnih impulsa. Sa stvaranjem genetićkog testiranja, 90% slučajeva CMTX-a se sada dijagnostikuje pomoću mutacija gena GJB1 (Cx32).[8] Genetički skrining porodica je takođe postao uobičajeno nakon dijagnoze CMTX kod pacijenta, da bi se dalje identifikovali drugi članovi porodice koji bi mogli da pate od bolesti. Ovaj skrining takođe sistematski koriste istraživači da identifikuju nove mutacije unutar gena.[6][9][11]
Uprevljanje uredi
Do sada je CMTX neizlječivo stanje, umjesto toga pacijenti se procjenjuju i liječe zbog simptoma uzrokovanih bolešću. Liječenje je ograničeno na rehabilitacijsku terapiju, korištenje pomagala kao što su ortoze i u nekim slučajevima hirurško liječenje deformiteta skeleta i abnormalnosti mehkih tkiva.[8] Hirurško liječenje najčešće uključuje osteotomije, operacije mehkog tkiva (uključujući transfer tetiva) i/ili fuzije zglobova.[8]
Genetičko savjetovanje uredi
Zbog prirode nasljeđivanja CMTX-a, oboljeli muškarci će prenijeti mutaciju gena GJB1 na svu žensku djecu i nijedno od njihove muške djece, dok će žene koje su nosioci imati 50% šanse da prenesu mutaciju na svako od svojih potomaka.[8] Sa razvoj genetičkog testiranja, moguće je izvršiti i preneonatusno i preimplantacijsko testiranje po izboru pacijenta, kada je identifikovan njihov tip mutacije.[8] Rezultati genetičkog testiranja se zatim mogu koristiti za sprečavanje prenošenja ove bolesti na njihovo potomstvo.
Također pogledajte uredi
Reference uredi
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000169562 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000047797 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Corcos IA, Lafrenière RG, Begy CR, Loch-Caruso R, Willard HF, Glover TW (juni 1992). "Refined localization of human connexin32 gene locus, GJB1, to Xq13.1" (PDF). Genomics. 13 (2): 479–480. doi:10.1016/0888-7543(92)90278-Z. hdl:2027.42/30018. PMID 1319395.
- ^ a b c d e OMIM: 304040
- ^ a b c d e f g h Gonzaga-Jauregui C, Zhang F, Towne CF, Batish SD, Lupski JR (oktobar 2010). "GJB1/Connexin 32 whole gene deletions in patients with X-linked Charcot-Marie-Tooth disease". Neurogenetics. 11 (4): 465–470. doi:10.1007/s10048-010-0247-4. PMC 4222676. PMID 20532933.
- ^ a b c d e f g h Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJ, Stephens K, Bird TD (1993–2016). "GJB1 – gap junction protein, beta 1, 32kDa Homo sapiens". GeneReviews. PMID 20301548.
- ^ a b Takashima H, Bondurand N, Habermann H, Karadimas C, Szigeti K. "GJB1 - gap junction protein, beta 1, 32kDa, Homo sapiens". Wikigenes.
- ^ a b c d e f g h Bergoffen J, Scherer SS, Wang S, Scott MO, Bone LJ, Paul DL, Chen K, Lensch MW, Chance PF, Fischbeck KH (December 1993). "Connexin mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease". Science. 262 (5142): 2039–2042. doi:10.1126/science.8266101. PMID 8266101
- ^ a b c Ressot C, Latour P, Blanquet-Grossard F, Sturtz F, Duthel S, Battin J, Corbillon E, Ollagnon E, Serville F, Vandenberghe A, Dautigny A, Pham-Dinh D (august 1996). "X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth neuropathy (CMTX): new mutations in the connexin32 gene". Human Genetics. 98 (2): 172–175. doi:10.1007/s004390050183. PMID 8698335. S2CID 8712811.
- ^ a b c d e f g h i j "GJB1 gene". Genetics Home Reference. US National Library of Medicine.
- ^ "Entrez Gene: GJB1 gap junction protein, beta 1, 32kDa".
- ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (decembar 2008). "Novel MITF targets identified using a two-step DNA microarray strategy". Pigment Cell & Melanoma Research. 21 (6): 665–676. doi:10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971.
Dopunska literatura uredi
- Andrew L Harris; Darren Locke (2009). Connexins, A Guide. New York: Springer. str. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
- Latour P, Fabreguette A, Ressot C, Blanquet-Grossard F, Antoine JC, Calvas P, Chapon F, Corbillon E, Ollagnon E, Sturtz F, Boucherat M, Chazot G, Dautigny A, Pham-Dinh D, Vandenberghe A (1997). "New mutations in the X-linked form of Charcot-Marie-Tooth disease". European Neurology. 37 (1): 38–42. doi:10.1159/000117403. PMID 9018031.
- Bone LJ, Deschênes SM, Balice-Gordon RJ, Fischbeck KH, Scherer SS (1997). "Connexin32 and X-linked Charcot-Marie-Tooth disease" (PDF). Neurobiology of Disease. 4 (3–4): 221–230. doi:10.1006/nbdi.1997.0152. PMID 9361298. S2CID 1322575. Arhivirano s originala (PDF), 8. 3. 2019.
- Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C (1999). "Mutations in the peripheral myelin genes and associated genes in inherited peripheral neuropathies". Human Mutation. 13 (1): 11–28. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A. PMID 9888385. S2CID 31130790.
- Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G (januar 2003). "Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22, MPZ and Cx32): a clinicopathological study of 205 Japanese patients". Brain. 126 (Pt 1): 134–151. doi:10.1093/brain/awg012. PMID 12477701.
- Sato H, Hagiwara H, Ohde Y, Senba H, Virgona N, Yano T (mart 2007). "Regulation of renal cell carcinoma cell proliferation, invasion and metastasis by connexin 32 gene". The Journal of Membrane Biology. 216 (1): 17–21. doi:10.1007/s00232-007-9020-5. PMID 17565422. S2CID 38489865.
Vanjski linkovi uredi
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Charcot-Marie-Tooth Neuropathy X Type 1
- OMIM entries on Charcot-Marie-Tooth Neuropathy X Type 1
- Šablon:Rfam