ERCC2 ili XPD jest protein koji je kod ljudi kodiran genom XPD sa hromosoma 19. Uključen je u transkripcijski spregnuti ekscizijski popravak nukleotida.

ERCC2
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

5IY9, 5IVW, 5IY7, 5IY8, 5IY6

Identifikatori
AliasiERCC2
Vanjski ID-jeviOMIM: 126340 MGI: 95413 HomoloGene: 344 GeneCards: ERCC2
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 19 (čovjek)
Hrom.Hromosom 19 (čovjek)[1]
Hromosom 19 (čovjek)
Genomska lokacija za ERCC2
Genomska lokacija za ERCC2
Bend19q13.32Početak45,349,837 bp[1]
Kraj45,370,918 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 7 (miš)
Hrom.Hromosom 7 (miš)[2]
Hromosom 7 (miš)
Genomska lokacija za ERCC2
Genomska lokacija za ERCC2
Bend7 A3|7 9.62 cMPočetak19,115,935 bp[2]
Kraj19,129,619 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija vezivanje sa DNK
4 iron, 4 sulfur cluster binding
protein kinase activity
ATP-dependent activity, acting on DNA
nucleotide binding
GO:0008026 helicase activity
protein N-terminus binding
iron-sulfur cluster binding
GO:0004003 DNA helicase activity
vezivanje iona metala
GO:0102490, GO:0102491, GO:0102489, GO:0102488, GO:0102487, GO:0102486, GO:0102485 hydrolase activity, acting on acid anhydrides, in phosphorus-containing anhydrides
protein C-terminus binding
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
nucleic acid binding
RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity
GO:0043141 5'-3' DNA helicase activity
hydrolase activity
ATP binding
oštećeno vezivanje sa DNK
protein-macromolecule adaptor activity
Ćelijska komponenta citoplazma
cyclin-dependent protein kinase activating kinase holoenzyme complex
Diobeno vreteno
transcription factor TFIIH holo complex
GO:0000441 transcription factor TFIIH core complex
citoskelet
jedro
MMXD complex
nukleoplazma
transcription factor TFIID complex
citosol
CAK-ERCC2 complex
Biološki proces termination of RNA polymerase I transcription
regulation of mitotic cell cycle phase transition
bone mineralization
hair cycle process
response to hypoxia
GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated
embryonic cleavage
hair follicle maturation
multicellular organism growth
hromosomska segregacija
transcription initiation from RNA polymerase I promoter
transcription elongation from RNA polymerase II promoter
hair cell differentiation
GO:0010260 starenje
extracellular matrix organization
in utero embryonic development
7-methylguanosine mRNA capping
transcription by RNA polymerase II
post-embryonic development
GO:0001306 response to oxidative stress
transcription, DNA-templated
cellular response to DNA damage stimulus
GO:0060469, GO:0009371 positive regulation of transcription, DNA-templated
global genome nucleotide-excision repair
hematopoietic stem cell differentiation
spinal cord development
UV protection
positive regulation of DNA binding
central nervous system myelin formation
transcription-coupled nucleotide-excision repair
transcription initiation from RNA polymerase II promoter
Ćelijska proliferacija
nucleotide-excision repair, DNA incision
nucleobase-containing compound metabolic process
response to UV
GO:0003257, GO:0010735, GO:1901228, GO:1900622, GO:1904488 positive regulation of transcription by RNA polymerase II
skin development
erythrocyte maturation
GO:0097285 apoptoza
Popravak ekscizijom nukleotida
nucleotide-excision repair, preincision complex stabilization
GO:0100026 Popravka DNK
GO:0022415 viral process
protein phosphorylation
nucleotide-excision repair, preincision complex assembly
nucleotide-excision repair, DNA incision, 5'-to lesion
embryonic organ development
DNA duplex unwinding
regulation of mitotic recombination
nucleotide-excision repair, DNA duplex unwinding
positive regulation of mitotic recombination
nucleotide-excision repair, DNA incision, 3'-to lesion
GO:0001183 transcription elongation from RNA polymerase I promoter
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000400
NM_001130867

NM_007949
NM_001363981

RefSeq (bjelančevina)

NP_000391
NP_001124339

NP_031975
NP_001350910

Lokacija (UCSC)Chr 19: 45.35 – 45.37 MbChr 7: 19.12 – 19.13 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Gen XPD (ERCC2) kodira iRNK od 2,3 kb koja sadrži 22 egzona i 21 intron. XPD protein sadrži 760 aminokiselina i polipeptid je veličine 87 kDa. Defekti ovog gena mogu dovesti do tri različita poremećaja: sindrom sklon raku xeroderma pigmentosum, komplementarne grupe D, fotosenzitivnoj trihotiodistrofiji i Cockayneovom sindromu.[5]

Baš kao i XPB, XPD je dio inicijacijskog faktora TFIIH ljudske transkripcije i ima aktivnost zavisnu od ATP-helikaza.[6] Pripada potporodici RAD3/XPD helikaza.

XPD je neophodan za održivost ćelija. Delecija XPD kod miševa je smrtonosna za razvoj embriona.[7]

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 760 aminokiselina, a molekulska težina 86.909 Da.[6]

1020304050
MKLNVDGLLVYFPYDYIYPEQFSYMRELKRTLDAKGHGVLEMPSGTGKTV
SLLALIMAYQRAYPLEVTKLIYCSRTVPEIEKVIEELRKLLNFYEKQEGE
KLPFLGLALSSRKNLCIHPEVTPLRFGKDVDGKCHSLTASYVRAQYQHDT
SLPHCRFYEEFDAHGREVPLPAGIYNLDDLKALGRRQGWCPYFLARYSIL
HANVVVYSYHYLLDPKIADLVSKELARKAVVVFDEAHNIDNVCIDSMSVN
LTRRTLDRCQGNLETLQKTVLRIKETDEQRLRDEYRRLVEGLREASAARE
TDAHLANPVLPDEVLQEAVPGSIRTAEHFLGFLRRLLEYVKWRLRVQHVV
QESPPAFLSGLAQRVCIQRKPLRFCAERLRSLLHTLEITDLADFSPLTLL
ANFATLVSTYAKGFTIIIEPFDDRTPTIANPILHFSCMDASLAIKPVFER
FQSVIITSGTLSPLDIYPKILDFHPVTMATFTMTLARVCLCPMIIGRGND
QVAISSKFETREDIAVIRNYGNLLLEMSAVVPDGIVAFFTSYQYMESTVA
SWYEQGILENIQRNKLLFIETQDGAETSVALEKYQEACENGRGAILLSVA
RGKVSEGIDFVHHYGRAVIMFGVPYVYTQSRILKARLEYLRDQFQIREND
FLTFDAMRHAAQCVGRAIRGKTDYGLMVFADKRFARGDKRGKLPRWIQEH
LTDANLNLTVDEGVQVAKYFLRQMAQPFHREDQLGLSLLSLEQLESEETL
KRIEQIAQQL

Posljedice mutacija u ERCC2

uredi

Protein ERCC2/XPD učestvuje u popravku ekscizije nukleotida i koristi se u odmotavanju dvostruke spirale DNK ,nakon što je oštećenje prvobitno identifikovano. Popravak ekscizijom nukleotida je put u više koraka koji uklanja širok raspon različitih oštećenja koja narušavaju normalno uparivanje baza. Takva oštećenja uključuju glomazne hemijske adukte, pirimidinske dimere izazvane ultraljubičastim zracima i nekoliko oblika oksidativnog oštećenja. Mutacije u genu ERCC2/XPD mogu dovesti do različitih sindroma, bilo xeroderma pigmentosum (XP), trihotiodistrofija (TTD) ili kombinacije XP i TTD (XPTTD), ili kombinacije XP i Cockayneov sindrom (XPCS).[8] I TTD i CS pokazuju karakteristike preranog starenja. Ove karakteristike mogu uključivati senzorinervnu gluhoću, degeneraciju mrežnjača, hipometilaciju bijele tvari, kalcifikaciju centralnog nervnog sistema, smanjeni rast i kaheksiju (gubitak potkožnog masnog tkiva).[8][9] XPCS i TTD fibroblasti iz ERCC2/XPD mutantnih ljudi i miša pokazuju dokaze neispravnog popravljanja oksidativnih oštećenja DNK koja mogu biti u osnovi simptoma segmentnog progeroida (preuranjenog starenja) [10]

Protein pod nazivom XPD eksprimiran je prema uputama ERCC2 gena. XPD protein je neizostavan deo kompleksa općeg transkripcijskg faktora IIH (TFIIH), koji je grupa proteina. Dvije vitalne funkcije TFIIH kompleksa su transkripcija gena i popravak oštećene DNK. Uz pomoć transkripcije gena, TFIIH kompleks može kontrolirati funkcioniranje mnogih različitih gena u tijelu, a XPD protein djeluje kao stabilizator. XPB je još jedan protein u kompleksu općeg faktora transkripcije IIH (TFIIH) i napravljen je od gena ERCC3, koji djeluje u koordinaciji sa XDP proteinom, kako bi započeo proces transkripcije gena.

Ultraljubičasti zraci koji izlaze iz Sunca, razne opasne hemikalije, štetna zračenja, poznati su parametri za sabotažu DNK. Normalna i zdrava ćelija imaju sposobnost da popravi oštećenja DNK prije nego što počnu problemi zbog oštećene DNK. Ćelije koriste popravku ekscizijom nukleotida da poprave oštećenu DNK. Kao dio procesa, dvolančana DNK koja okružuje oštećenje je odvojena kompleksom TFIIH. Protein XPD djeluje kao helikaza i pomaže u procesu popravka ekscizijom nukleotida, vezivanjem za specifične regije DNK i odmotavanjem dva spiralna lanca DNK. Ovo otkriva oštećeni protein koji omogućava drugim proteinima da uklone oštećeni dio i zamjene oštećeno područje ispravnom DNK.[11]

ERCC2 i xeroderma pigmentosum

uredi

Xeroderma pigmentosum (XP) povezana je s nedostatkom mehanizma popravka DNK i visokom osjetljivošću na rak. Lagana insuficijencija u mehanizmu popravka DNK može dovesti do razvoja raka. Neki karcinomi su prepoznati uz pomoć odnosa između jednonukleotidnog polimorfizma i gena. XPD protein koga proizvodi gen ERCC2 ima važnu ulogu u procesu transkripcije i ćelijske smrti, a poznat je i po putu popravke ekscizije nukleotida. Različite studije iz literature su pregledale korelaciju između polimorfizama u ERCC2 i smanjene efikasnosti popravka DNK i njihovog uticaja na razvoj karcinoma, kao i interakciju sa izloženošću okoline.

Drugi najčešći uzrok pigmentne kseroderme u Sjedinjenim Državama su mutacije gena ERCC2, od kojih je više od dvadeset pet uočeno kod ljudi s ovom bolešću. Xeroderma pigmentosum nastaje kada gen ERCC2 sprječava kompleks TFIIH da konstruktivno popravi oštećenu DNK.

Posljedično, sva deformiranost se skuplja unutar DNK, sabotira mehanizam popravka i rezultira kancerogenim ili mrtvim ćelijama. Stoga su ljudi koji pate od pigmentne kseroderme vrlo osjetljivi na ultraljubičaste zrake sunčeve svjetlosti zbog problema s popravkom DNK.

Dakle, kada UV-zrake oštete gene, ćelija raste i dijeli se na nekontroliran način i vrlo je sklona da bude kancerogena. Xeroderma pigmentosum ima visok rizik od razvoja karcinoma kože i očiju jer su to područja koja su najviše izložena suncu. Xeroderma pigmentosum uzrokovana mutacijama ERCC2 povezana je s brojnim razvojnim neurološkim poremećajima koji uključuju gubitak sluha, lošu koordinaciju, problee s pokretljivošću, nedostatak intelektualnih sposobnosti, teškoće u govoru, hodanju, gutanju hrane i napade.

Istraživanja sumnjaju da su ove neurološke abnormalnosti posljedica nakupljanja oštećenja DNK, uprkos tome što mozak nije bio izložen ultraljubičastim zracima. I drugi faktori mogu uzrokovati oštećenje DNK u nervnim ćelijama.[12]

Interakcije

uredi

Pokazalo se da je ERCC2 u interakciji sa:

Interaktivna mapa puta

uredi

Šablon:FluoropyrimidineActivity WP1601

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000104884 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030400 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: ERCC2 excision repair cross-complementing rodent repair deficiency, complementation group 2 (xeroderma pigmentosum D)".
  6. ^ a b Lee TI, Young RA (2000). "Transcription of eukaryotic protein-coding genes". Annual Review of Genetics. 34: 77–137. doi:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
  7. ^ Liu, Jing. "XPD localizes in mitochondria and protects the mitochondrial genome from oxidative DNA damage". Nucleic Acids Research. 43 (11).
  8. ^ a b Andressoo JO, Hoeijmakers JH, Mitchell JR (2006). "Nucleotide excision repair disorders and the balance between cancer and aging". Cell Cycle. 5 (24): 2886–8. doi:10.4161/cc.5.24.3565. PMID 17172862.
  9. ^ Fuss JO, Tainer JA (2011). "XPB and XPD helicases in TFIIH orchestrate DNA duplex opening and damage verification to coordinate repair with transcription and cell cycle via CAK kinase". DNA Repair (Amst.). 10 (7): 697–713. doi:10.1016/j.dnarep.2011.04.028. PMC 3234290. PMID 21571596.
  10. ^ Andressoo JO, Mitchell JR, de Wit J, Hoogstraten D, Volker M, Toussaint W, Speksnijder E, Beems RB, van Steeg H, Jans J, de Zeeuw CI, Jaspers NG, Raams A, Lehmann AR, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, van der Horst GT (2006). "An Xpd mouse model for the combined xeroderma pigmentosum/Cockayne syndrome exhibiting both cancer predisposition and segmental progeria". Cancer Cell. 10 (2): 121–32. doi:10.1016/j.ccr.2006.05.027. PMID 16904611.
  11. ^ Reference, Genetics Home. "ERCC2 gene". Genetics Home Reference (jezik: engleski). Pristupljeno 16. 4. 2020.
  12. ^ Benhamou, Simone; Sarasin, Alain (1. 11. 2002). "ERCC2/XPD gene polymorphisms and cancer risk". Mutagenesis (jezik: engleski). 17 (6): 463–469. doi:10.1093/mutage/17.6.463. ISSN 0267-8357. PMID 12435843.
  13. ^ a b Iyer N, Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B, Friedberg EC (Feb 1996). "Interactions involving the human RNA polymerase II transcription/nucleotide excision repair complex TFIIH, the nucleotide excision repair protein XPG, and Cockayne syndrome group B (CSB) protein". Biochemistry. 35 (7): 2157–67. doi:10.1021/bi9524124. PMID 8652557.
  14. ^ a b Drapkin R, Reardon JT, Ansari A, Huang JC, Zawel L, Ahn K, Sancar A, Reinberg D (Apr 1994). "Dual role of TFIIH in DNA excision repair and in transcription by RNA polymerase II". Nature. 368 (6473): 769–72. Bibcode:1994Natur.368..769D. doi:10.1038/368769a0. PMID 8152490. S2CID 4363484.
  15. ^ Rossignol M, Kolb-Cheynel I, Egly JM (Apr 1997). "Substrate specificity of the cdk-activating kinase (CAK) is altered upon association with TFIIH". The EMBO Journal. 16 (7): 1628–37. doi:10.1093/emboj/16.7.1628. PMC 1169767. PMID 9130708.
  16. ^ Coin F, Marinoni JC, Rodolfo C, Fribourg S, Pedrini AM, Egly JM (Oct 1998). "Mutations in the XPD helicase gene result in XP and TTD phenotypes, preventing interaction between XPD and the p44 subunit of TFIIH". Nature Genetics. 20 (2): 184–8. doi:10.1038/2491. PMID 9771713. S2CID 28250605.
  17. ^ Vermeulen W, Bergmann E, Auriol J, Rademakers S, Frit P, Appeldoorn E, Hoeijmakers JH, Egly JM (Nov 2000). "Sublimiting concentration of TFIIH transcription/DNA repair factor causes TTD-A trichothiodystrophy disorder". Nature Genetics. 26 (3): 307–13. doi:10.1038/81603. PMID 11062469. S2CID 25233797.
  18. ^ Giglia-Mari G, Coin F, Ranish JA, Hoogstraten D, Theil A, Wijgers N, Jaspers NG, Raams A, Argentini M, van der Spek PJ, Botta E, Stefanini M, Egly JM, Aebersold R, Hoeijmakers JH, Vermeulen W (Jul 2004). "A new, tenth subunit of TFIIH is responsible for the DNA repair syndrome trichothiodystrophy group A". Nature Genetics. 36 (7): 714–9. doi:10.1038/ng1387. PMID 15220921.
  19. ^ Marinoni JC, Roy R, Vermeulen W, Miniou P, Lutz Y, Weeda G, Seroz T, Gomez DM, Hoeijmakers JH, Egly JM (Mar 1997). "Cloning and characterization of p52, the fifth subunit of the core of the transcription/DNA repair factor TFIIH". The EMBO Journal. 16 (5): 1093–102. doi:10.1093/emboj/16.5.1093. PMC 1169708. PMID 9118947.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi