DMPK

(Preusmjereno sa DMK)

Miotonin-protein kinaza (MT-PK), znana i kao proteinska motonusna distrofijsk kinaza (MDPK) proteinska kinaza dystrophia myotonica (DMPK) je enzim koji je kod ljudi kodiran genom DMPK.[5][6][7]

DMPK
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1WT6, 2VD5

Identifikatori
AliasiDMPK
Vanjski ID-jeviOMIM: 605377 MGI: 94906 HomoloGene: 3247 GeneCards: DMPK
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 19 (čovjek)
Hrom.Hromosom 19 (čovjek)[1]
Hromosom 19 (čovjek)
Genomska lokacija za DMPK
Genomska lokacija za DMPK
Bend19q13.32Početak45,769,709 bp[1]
Kraj45,782,552 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 7 (miš)
Hrom.Hromosom 7 (miš)[2]
Hromosom 7 (miš)
Genomska lokacija za DMPK
Genomska lokacija za DMPK
Bend7 A3|7 9.46 cMPočetak18,817,774 bp[2]
Kraj18,827,746 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije




Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija protein serine/threonine kinase activity
ATP binding
myosin phosphatase regulator activity
protein kinase activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
kinase activity
vezivanje iona metala
nucleotide binding
aktivnost sa transferazom
heat shock protein binding
Ćelijska komponenta integral component of membrane
mitochondrial outer membrane
jedro
Sarkoplazmatski retikulum
sarcoplasmic reticulum membrane
citosol
membrana
Endoplazmatski retikulum
mitochondrial membranes
ćelijska membrana
citoplazma
nuclear outer membrane
endoplasmic reticulum membrane
mitohondrija
integral component of mitochondrial outer membrane
Jedarna membrana
Biološki proces regulation of myotube differentiation
muscle cell apoptotic process
protein phosphorylation
GO:0035404 peptidyl-serine phosphorylation
regulation of cardiac conduction
regulation of sodium ion transport
regulation of skeletal muscle contraction by calcium ion signaling
nuclear envelope organization
regulation of excitatory postsynaptic membrane potential involved in skeletal muscle contraction
regulation of synapse structural plasticity
Fosforilacija
cellular calcium ion homeostasis
regulation of heart contraction
regulation of phosphoprotein phosphatase activity
GO:0007243 intracellular signal transduction
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)
NM_001081560
NM_001081562
NM_001081563
NM_001288764
NM_001288765

NM_001288766
NM_004409

NM_001190490
NM_001190491
NM_032418
NM_001374651
NM_001379257

RefSeq (bjelančevina)
NP_001075029
NP_001075031
NP_001075032
NP_001275693
NP_001275694

NP_001275695
NP_004400
NP_001275693.1
NP_001275694.1
NP_001275695.1

NP_001177419
NP_001177420
NP_115794
NP_001361580
NP_001366186

Lokacija (UCSC)Chr 19: 45.77 – 45.78 MbChr 7: 18.82 – 18.83 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Genski proizvod dmpk je Ser/Thr protein-kinaza homologna MRCK p21-aktiviranim kinazama i porodici Rho kinaza.[8] Podaci dobijeni korištenjem antitijela koja otkrivaju specifične izoforme DMPK ukazuju da je najzastupljenija izoforma DMPK protein od 80 kDa koji se eksprimira gotovo isključivo u glatkim, skeletnim i srčanim mišićima.[9] Ova kinaza postoji i kao membranski povezana i kao rastvorljiva forma u uzorcima ljudske lijeve komore. Različiti C-krajevi DMPK, koji nastaju alternativnom preradom, određuju njegovu lokalizaciju na endoplazmatski retikulum, mitohondrije ili citosol, u transficiranim COS-1 ćelijama.[10] Među supstratima za DMPK, koje su predložile studije in vitro, su fosfoleman, receptor za dihidropiridin i ciljna podjedinica miozin-fosfataze. Međutim, in vivo demonstriranje fosforilacije ovih supstrata, ostaje uspostavljena, ali njihova veza sa kliničkim manifestacijama miotonusne distrofije (DM) nije jasna.[11][12]

Struktura

uredi

Proteinska kinaza miotonusne distrofije (DMPK) je serin/treonin-kinaza koja se sastoji od domena kinaze i domena upredene zavojnice, uključene u multimerizaciju. Kristalna struktura kinaznog domena DMPK, vezana za inhibitor bisindolilmaleimid VIII (BIM-8), otkrila je dimerni enzim povezan sa konzerviranim domenom za dimerizaciju. Afinitet dimerizacije sugerirao je da sam kinazni domen nije dovoljan za dimerizaciju in vivo i da su domeni upredene zavojnice potrebn za stabilno stvaranje dimera. Domen kinaze je u aktivnoj konformaciji, s potpuno uređenom i pravilno postavljenom AC zavojnicom, a katalitski ostaci u konformaciji kompetentnoj za katalizu. Konzervirani hidrofobni motiv na produženom C-kraj kinaznog domena vezan je za N-terminalni režanj kinaznog domena, uprkos tome što je nefosforiliran.[13]

Aminokisekinska sekvenca

1020304050
MSAEVRLRRLQQLVLDPGFLGLEPLLDLLLGVHQELGASELAQDKYVADF
LQWAEPIVVRLKEVRLQRDDFEILKVIGRGAFSEVAVVKMKQTGQVYAMK
IMNKWDMLKRGEVSCFREERDVLVNGDRRWITQLHFAFQDENYLYLVMEY
YVGGDLLTLLSKFGERIPAEMARFYLAEIVMAIDSVHRLGYVHRDIKPDN
ILLDRCGHIRLADFGSCLKLRADGTVRSLVAVGTPDYLSPEILQAVGGGP
GTGSYGPECDWWALGVFAYEMFYGQTPFYADSTAETYGKIVHYKEHLSLP
LVDEGVPEEARDFIQRLLCPPETRLGRGGAGDFRTHPFFFGLDWDGLRDS
VPPFTPDFEGATDTCNFDLVEDGLTAMVSGGGETLSDIREGAPLGVHLPF
VGYSYSCMALRDSEVPGPTPMELEAEQLLEPHVQAPSLEPSVSPQDETAE
VAVPAAVPAAEAEAEVTLRELQEALEEEVLTRQSLSREMEAIRTDNQNFA
SQLREAEARNRDLEAHVRQLQERMELLQAEGATAVTGVPSPRATDPPSHL
DGPPAVAVGQCPLVGPGPMHRRHLLLPARVPRPGLSEALSLLLFAVVLSR
AAALGCIGLVAHAGQLTAVWRRPGAARAP
Simboli

Funkcija

uredi

Miotonin-protein kinaza je serin-treonin kinaza koja je usko povezana s drugim kinazama koje stupaju u interakciju s članovima porodice Rho malih GTPaza. Supstrati za ovaj enzim uključuju miogenin, beta-podjedinicu kalcijevog kanala L-tipa i fosfoleman.[7] Iako je specifična funkcija ovog proteina nepoznata, izgleda da ima važnu ulogu u mišićnim, srčanim i moždanim ćelijama. Ovaj protein može biti uključen u komunikaciju unutar ćelija. Čini se da regulira proizvodnju i funkciju važnih struktura unutar mišićnih ćelija, interakcijom s drugim proteinima. Naprimjer, dokazano je da protein-kinaza miotonusne didtrofije isključuje (inhibira) dio mišićnog proteina zvanog miozin-fosfataza. Miozi- fosfataza je enzim koji ima ulogu u grčenju (kontrakciji) i opuštanju mišića.[14]

Klinički značaj

uredi

The 3' untranslated region of this gene contains 5-37 copies of a CTG trinucleotide repeat. Expansion of this unstable motif to 50-5,000 copies causes myotonic dystrophy type I, which increases in severity with increasing repeat element copy number. Repeat expansion is associated with condensation of local chromatin structure that disrupts the expression of genes in this region. As the DMPK repeat is replicated, the hairpin loop that is formed leads to repeat expansion (a) or contractions (b).[7]

 
CTG ponavljanja nalaze se u 3 'UTR genu DMPK. Formiranjem petlji za ukosnice, ponavljanja se skupljaju ili proširuju.

Miotonusna distrofija (DM) 1 je autosomno dominantni nervnomišići poremećaj koji pogapribližno 1/8.000 osoba. Pogođene osobe pokazuju širok spektar simptoma, uključujući miotoniju, slabost i gubitak skeletnih mišića, abnormalnosti srčanog provođenja i katarakt. Uprkos kloniranju lokusa, pokazalo se da je složeni fenotip bolesti DM teško interpretirati, a tačna uloga DMPK u patogenezi DM-a ostaje nejasna.[15]

Interakcije

uredi

Pokazalo se da protein kinaza miotonusne distrofije ima interakcija sa HSPB2[16][17] i RAC1.[18]

Regulacija

uredi

Bliska veza DMPK s Rho-kinazama dovela je do nagađanja može li se aktivnost DMPK in vivo regulirati malim G-proteinima, posebno iz porodice Rho. Iako DMPK nedostaju očigledna mesta vezanja za poznati G, oligomeri DMPK-1 pokazuju nisku baznu katalitsku aktivnost, zbog prisustva C-terminalnog autoinhibitornog domena (AI). Proteaza (P) unutar membrane cijepa DMPK-1 uklanjajući C-terminalni domen autoinhibitorne i membranske asocijacije, oslobađajući citosolni, u osnovi aktivni DMPK-2. Ovaj događaj obrade proizveo bi dugotrajnu aktivaciju kinaze. Kratkotrajna aktivacija DMPK-1 i -2 može biti posredovana privremenom interakcijom s malom GTPazom (G).

Predložen je opći model koji objašnjava oligomerizaciju, preradu i regulaciju DMPK. U ovom modelu, privremena aktivacija kinazne aktivnosti dogodila bi se kao odgovor na druge glasnike G-proteina, dok bi dugotrajna aktivacija DMPK mogla biti posredovana s membranom povezanom proteazom, koja cijepa DMPK-1, da bi oslobodio citosolni DMPK-2, u trajno aktiviranom obliku. Pokazalo se da uporna aktivacija serin / treonin kinaza ima ulogu u određivanju ćelijske sudbine, kao i stvaranju memorije u nervnom sistemu. U tom pogledu, DMPK može biti sličan PKA i PKC, dvije kinaze koje se mogu prolazno aktivirati, kao odgovor na druge glasnike ili uporno aktivirati proteolitskim uklanjanjem autoinhibitornog domena. Dakle, ovaj model sugerira da dva endogena oblika DMPK mogu imati različite aktivnosti, lokalizacije, regulatore i supstrate i obavljati različite fiziološke funkcije.[15][19]

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000104936 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030409 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Mahadevan M, Tsilfidis C, Sabourin L, Shutler G, Amemiya C, Jansen G, Neville C, Narang M, Barceló J, O'Hoy K (mart 1992). "Myotonic dystrophy mutation: an unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene". Science. 255 (5049): 1253–5. Bibcode:1992Sci...255.1253M. doi:10.1126/science.1546325. PMID 1546325.
  6. ^ Fu YH, Pizzuti A, Fenwick RG, King J, Rajnarayan S, Dunne PW, Dubel J, Nasser GA, Ashizawa T, de Jong P (mart 1992). "An unstable triplet repeat in a gene related to myotonic muscular dystrophy". Science. 255 (5049): 1256–8. Bibcode:1992Sci...255.1256F. doi:10.1126/science.1546326. PMID 1546326.
  7. ^ a b c "Entrez Gene: DMPK dystrophia myotonica-protein kinase".
  8. ^ Amano M, Chihara K, Nakamura N, Kaneko T, Matsuura Y, Kaibuchi K (novembar 1999). "The COOH terminus of Rho-kinase negatively regulates rho-kinase activity". The Journal of Biological Chemistry. 274 (45): 32418–24. doi:10.1074/jbc.274.45.32418. PMID 10542285.
  9. ^ Lam LT, Pham YC, Nguyen TM, Morris GE (septembar 2000). "Characterization of a monoclonal antibody panel shows that the myotonic dystrophy protein kinase, DMPK, is expressed almost exclusively in muscle and heart". Human Molecular Genetics. 9 (14): 2167–73. doi:10.1093/hmg/9.14.2167. PMID 10958655.
  10. ^ Wansink DG, van Herpen RE, Coerwinkel-Driessen MM, Groenen PJ, Hemmings BA, Wieringa B (august 2003). "Alternative splicing controls myotonic dystrophy protein kinase structure, enzymatic activity, and subcellular localization". Molecular and Cellular Biology. 23 (16): 5489–501. doi:10.1128/mcb.23.16.5489-5501.2003. PMC 166319. PMID 12897125.
  11. ^ Timchenko L, Nastainczyk W, Schneider T, Patel B, Hofmann F, Caskey CT (juni 1995). "Full-length myotonin protein kinase (72 kDa) displays serine kinase activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (12): 5366–70. Bibcode:1995PNAS...92.5366T. doi:10.1073/pnas.92.12.5366. PMC 41695. PMID 7777513.
  12. ^ Kaliman P, Catalucci D, Lam JT, Kondo R, Gutiérrez JC, Reddy S, Palacín M, Zorzano A, Chien KR, Ruiz-Lozano P (mart 2005). "Myotonic dystrophy protein kinase phosphorylates phospholamban and regulates calcium uptake in cardiomyocyte sarcoplasmic reticulum". The Journal of Biological Chemistry. 280 (9): 8016–21. doi:10.1074/jbc.M412845200. PMID 15598648.
  13. ^ Elkins JM, Amos A, Niesen FH, Pike AC, Fedorov O, Knapp S (april 2009). "Structure of dystrophia myotonica protein kinase". Protein Science. 18 (4): 782–91. doi:10.1002/pro.82. PMC 2762590. PMID 19309729.
  14. ^ "DMPK gene". National Institutes of Health.
  15. ^ a b Bush EW, Helmke SM, Birnbaum RA, Perryman MB (juli 2000). "Myotonic dystrophy protein kinase domains mediate localization, oligomerization, novel catalytic activity, and autoinhibition". Biochemistry. 39 (29): 8480–90. doi:10.1021/bi992142f. PMID 10913253.
  16. ^ Suzuki A, Sugiyama Y, Hayashi Y, Nyu-i N, Yoshida M, Nonaka I, Ishiura S, Arahata K, Ohno S (mart 1998). "MKBP, a novel member of the small heat shock protein family, binds and activates the myotonic dystrophy protein kinase". The Journal of Cell Biology. 140 (5): 1113–24. doi:10.1083/jcb.140.5.1113. PMC 2132705. PMID 9490724.
  17. ^ Sugiyama Y, Suzuki A, Kishikawa M, Akutsu R, Hirose T, Waye MM, Tsui SK, Yoshida S, Ohno S (januar 2000). "Muscle develops a specific form of small heat shock protein complex composed of MKBP/HSPB2 and HSPB3 during myogenic differentiation". The Journal of Biological Chemistry. 275 (2): 1095–104. doi:10.1074/jbc.275.2.1095. PMID 10625651.
  18. ^ Shimizu M, Wang W, Walch ET, Dunne PW, Epstein HF (juni 2000). "Rac-1 and Raf-1 kinases, components of distinct signaling pathways, activate myotonic dystrophy protein kinase". FEBS Letters. 475 (3): 273–7. doi:10.1016/S0014-5793(00)01692-6. PMID 10869570. S2CID 46238883.
  19. ^ Edlund T, Jessell TM (januar 1999). "Progression from extrinsic to intrinsic signaling in cell fate specification: a view from the nervous system". Cell. 96 (2): 211–24. doi:10.1016/s0092-8674(00)80561-9. PMID 9988216. S2CID 15113604.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi