DIRAS3

DIRAS3
Identifikatori
Aliasi	DIRAS3
Vanjski ID-jevi	OMIM: 605193 HomoloGene: 48296 GeneCards: DIRAS3
Lokacija gena (čovjek)
Hrom.	Hromosom 1 (čovjek)
Kraj	68,051,717 bp
Ontologija gena
Molekularna funkcija	• nucleotide binding; • GTP binding; • GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine; • GO:0006184 GTPase activity; • GDP binding;
Ćelijska komponenta	• ćelijska membrana; • membrana; • intracellular anatomical structure;
Biološki proces	• regulation of gene expression by genetic imprinting; • regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity; • GO:0072468 Transdukcija signala; • small GTPase mediated signal transduction;
	Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
	9077
	n/a
	ENSG00000162595
	n/a
	O95661
	n/a
	NM_004675
	n/a
	NP_004666
	n/a
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

GTP-vezujući protein Di-Ras3 (DIRAS3), znan I kao član I aplazijske ras homologije I (ARHI) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom DIRAS3 sa hromosoma 1.^[3]

Ovaj gen je član natporodice Ras i eksprimiran je u normalnim ćelijama jajnika i epitela dojke, ali ne i kod raka jajnika i dojke. To je majčinski imprintirani gen, sa monoalelnom ekspresijom očevog alela, koji je povezan sa supresijom rasta. Stoga se čini da je ovaj gen navodni gen supresije tumora čija je funkcija poništena kod karcinoma jajnika i dojke.^[3]

DIRAS3 je povezan sa rakom dojke, kao i rakom jajnika. Gen DIRAS3 uključuje jedan promotor, dva egzona i jedan intron sa 687 bp regijom koja kodira protein od 26 kDa.^[4] DIRAS3 protein je GTPaza koja pripada natporodici i dijeli 50-60% homologije sa Ras i Rap , dva druga mala GTP-vezujuća proteina.^[4] Smanjena ekspresija DIRAS3 prijavljena je u 70% invazivnih karcinoma dojke.^[5]

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 229 aminokiselina, a molekulska težina 25.861 Da.^[6]

C: Cistein

D: Asparaginska kiselina

E: Glutaminska kiselina

F: Fenilalanin

G: Glicin

H: Histidin

I: Izoleucin

K: Lizin

L: Leucin

M: Metionin

N: Asparagin

P: Prolin

Q: Glutamin

R: Arginin

S: Serin

T: Treonin

V: Valin

W: Triptofan

Y: Tirozin

10	20	30	40	50
MGNASFGSKE	QKLLKRLRLL	PALLILRAFK	PHRKIRDYRV	VVVGTAGVGK
STLLHKWASG	NFRHEYLPTI	ENTYCQLLGC	SHGVLSLHIT	DSKSGDGNRA
LQRHVIARGH	AFVLVYSVTK	KETLEELKAF	YELICKIKGN	NLHKFPIVLV
GNKSDDTHRE	VALNDGATCA	MEWNCAFMEI	SAKTDVNVQE	LFHMLLNYKK
KPTTGLQEPE	KKSQMPNTTE	KLLDKCIIM

Struktura i funkcija

Dok je ARHI strukturno sličan drugim proteinima GTPaza, njegova funkcija se značajno razlikuje od Ras. Ras je onkogeni protein uključen u ćelijsku proliferaciju i transdukciju signala, i dok se natporodica Ras općenito sastoji od pozitivnih regulatora rasta, a ARHI je gen supresor tumora. Za razliku od Ras, ARHI deluje kao inhibitor rasta ćelija, čime funkcionira kao negativan regulator rasta. Takođe se pokazalo da ARHI ima manju aktivnost GTPaza od većine Ras protein, iako ti proteini dijele vrlo sličnu strukturu.^[7]

Smatra se da su osnovni uzrok ovih dramatičnih razlika u funkciji strukturne varijacije između ARHI i natporodice Ras. Negativna regulacija rasta koju pokazuje ARHI najvjerovatnije je posljedica jedinstvene ekstenzije od 34 aminokiseline N-terminala. Ova sekvenca se općenito ne nalazi u natporodici Ras, od kojih većina ne pokazuje inhibitornu aktivnost prema rastu ćelija i čak deluje kao pozitivni regulator rasta. Delecija ovog repa dovodi do značajnog pada ARHI-jeve sposobnosti da inhibira rast ćelija. Ova promjena u strukturi nema efekta na nivoe ekspresije proteina ili njegovu sposobnost vezivanja za GTP, što sugerira da primarna funkcija ekstenzije dovodi do negativne regulacije rasta ovog proteina.

Smanjena aktivnost GTPaze uočena u ARHI proizlazi iz kritičnih razlika u tri specifična aminokiselinska ostatka u efektorskom domenu. Ovi ostaci su visoko konzervirani u drugim Ras proteinima i kritični su za aktivnost GTPaze. U Rasu su posebno G¹², A⁵⁹ i Q⁶¹. ARHI ima tri različite aminokiseline u efektorskom domenu: A⁴⁶, K⁹³ i G ⁹⁵. Dok ARHI još uvijek veže GTP sa visokim afinitetom, njegova hidroliza GTP u GDP je relativno niska zbog ovih razlika.

Uloga u kanceru

Dok je ARHI konstitutivno izražen u normalnim epitelni ćelijama u jajnicima i dojkama, odsutan je u kancerima koji se nalaze u ovim tkivima, gdje nije otkrivena ekspresija ARHI.^[8] U nekanceroznim ćelijama, signali faktora rasta povezuju ARHI N- i C-terminal sa plazmamembranom, gdje može da stupi u interakciju sa C-RAF. Ova interakcija inhibira aktivaciju MEK i ERK, pa čak i migraciju ćelija.^[9] U tkivima raka, gdje ARHI nije eksprimiran, ćelije će tako migrirati; ovo je vjerovatno uzrok metastaza, posebno kod raka dojke.

ARHI utiče i na ćelijski ciklus, posebno ARHI na snažnu inhibiciju promotora ciklina D1.^[8] Ciklin D1 je esencijalni protein u progresiji ćelije iz G1 u S fazu i njenoj regulaciji putem ARHI je ključan u održavanju zdravih ćelija. Ovo je mehanizam kojim ARHI inhibira rast ćelija i djeluje kao negativan regulator rasta. Gubitak funkcije ARHI može rezultirati nekontroliranim rastom ćelija i, u stvari, ciklin D1 je često nadreguliran kod karcinoma jajnika i invazivnih karcinoma dojke kada se utvrdi da je ARHI podreguliran.^[8] Kada se ARHI unese u ćelije raka kojima nedostaje ovaj gen, javljaju se mnoge reakcije pored regulacije ciklina D1.^[7] To uključuje indukciju p21, aktivaciju JNK i smanjenu signalizaciju kroz Ras/MAP put.^[7] Dakle, gubitak bilo koji od ovih procesa (koji proizlaze iz gubitka ARHI) može dovesti do raka.

"ARHI" gen je majčinski utisnut (eksprimiran monoalelno) i mapiran specifično na 1p31, što je uobičajeno mjesto za gubitak heterozigotnosti (LOH). Ovaj lokus na hromosomu 1 je najčešća delecija kod karcinoma dojke i jajnika. Budući da je ovaj gen majčinski utisnut, LOH neimprintiranog alela (očeva kopija) dovodi do gubitka ekspresije ARHI. Iako je LOH prijavljen u 40% karcinoma jajnika i dojke, drugi tipskii mehanizam utišavanja gena je metilacija. Budući da je ekspresija ARHI smanjena u 70% invazivnih rakova dojke, aberantna metilacija je gotovo sigurno drugi uobičajeni mehanizam putem kojeg se gen utišava.^[5] U "ARHI" se nalaze tri CpG otoka, koja su uobičajena mjesta epigenetičke regulacije i hipermetilacija ovih regija u drugim genima za supresiju tumora uočena su kod različitih karcinoma. Naprimjer, smanjena ekspresija BRCA1 u kancerogenom tkivu povezana je s hipermetilacijom promotora "BRCA1".^[5] Zaista, hipermetilacija određenih CpG ostrva bila je povezana sa smanjenom ekspresijom ARHI, a protein je pokazao odgovarajuću ponovnu ekspresiju nakon demetilacije regiona.^[5]

Pošto je gen imprintiran, model tumorogeneze sa dva pogotka koji je predložio Knudson sveden je na podložniju situaciju. Neekspresija majčinog alela ostavlja genu samo jedan “pogodak” u smislu bilo kojeg broja mutacijskih mehanizama, a dva najčešća su LOH i hipermetilacija promotora gena.^[5] Na ovaj način, imprintirani "ARHI" gen ima visok rizik od nastanka raka zbog svoje podložnosti mutacijama i epigenetičkim modifikacijama.

References

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162595 - Ensembl, maj 2017
^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
^ ^a ^b "Entrez Gene: DIRAS family, GTP-binding RAS-like 3".
^ ^a ^b Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (Jun 2009). "NOEY2 mutations in primary breast cancers and breast hyperplasia". Breast. 18 (3): 197–203. doi:10.1016/j.breast.2009.04.004. PMID 19482475.
^ ^a ^b ^c ^d ^e Yuan J, Luo RZ, Fujii S, Wang L, Hu W, Andreeff M, Pan Y, Kadota M, Oshimura M, Sahin AA, Issa JP, Bast RC, Yu Y (Jul 2003). "Aberrant methylation and silencing of ARHI, an imprinted tumor suppressor gene in which the function is lost in breast cancers". Cancer Research. 63 (14): 4174–80. PMID 12874023.
^ "UniProt, O95661" (jezik: engleski). Pristupljeno 24. 11. 2021.
^ ^a ^b ^c Luo RZ, Fang X, Marquez R, Liu SY, Mills GB, Liao WS, Yu Y, Bast RC (maj 2003). "ARHI is a Ras-related small G-protein with a novel N-terminal extension that inhibits growth of ovarian and breast cancers". Oncogene. 22 (19): 2897–909. doi:10.1038/sj.onc.1206380. PMID 12771940.
^ ^a ^b ^c Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (Jan 1999). "NOEY2 (ARHI), an imprinted putative tumor suppressor gene in ovarian and breast carcinomas". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (1): 214–9. doi:10.1073/pnas.96.1.214. PMC 15119. PMID 9874798.
^ Klingauf M, Beck M, Berge U, Turgay Y, Heinzer S, Horvath P, Kroschewski R (Nov 2012). "The tumour suppressor DiRas3 interacts with C-RAF and downregulates MEK activity to restrict cell migration". Biology of the Cell. 105 (2): 91–107. doi:10.1111/boc.201200030. PMID 23157514. S2CID 19790001.

Dopunska literatura

Baljuls A, Beck M, Oenel A, Robubi A, Kroschewski R, Hekman M, Rudel T, Rapp UR (Jun 2012). "The tumor suppressor DiRas3 forms a complex with H-Ras and C-RAF proteins and regulates localization, dimerization, and kinase activity of C-RAF". The Journal of Biological Chemistry. 287 (27): 23128–40. doi:10.1074/jbc.M112.343780. PMC 3391090. PMID 22605333.
Yuan J, Luo RZ, Fujii S, Wang L, Hu W, Andreeff M, Pan Y, Kadota M, Oshimura M, Sahin AA, Issa JP, Bast RC, Yu Y (Jul 2003). "Aberrant methylation and silencing of ARHI, an imprinted tumor suppressor gene in which the function is lost in breast cancers". Cancer Research. 63 (14): 4174–80. PMID 12874023.
Lu X, Qian J, Yu Y, Yang H, Li J (Sep 2009). "Expression of the tumor suppressor ARHI inhibits the growth of pancreatic cancer cells by inducing G1 cell cycle arrest". Oncology Reports. 22 (3): 635–40. doi:10.3892/or_00000483. PMID 19639215.
Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (Jan 1999). "NOEY2 (ARHI), an imprinted putative tumor suppressor gene in ovarian and breast carcinomas". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (1): 214–9. doi:10.1073/pnas.96.1.214. PMC 15119. PMID 9874798.
Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (Jun 2009). "NOEY2 mutations in primary breast cancers and breast hyperplasia". Breast. 18 (3): 197–203. doi:10.1016/j.breast.2009.04.004. PMID 19482475.
Pei XH, Yang Z, Liu HX, Qiao SS (Oct 2011). "Aplasia Ras homologue member I overexpression induces apoptosis through inhibition of survival pathways in human hepatocellular carcinoma cells in culture and in xenograft". Cell Biology International. 35 (10): 1019–24. doi:10.1042/CBI20110023. PMID 21933150. S2CID 12811622.
Shi Z, Zhou X, Xu L, Zhang T, Hou Y, Zhu W, Zhang T (Sep 2002). "[NOEY2 gene mRNA expression in breast cancer tissue and its relation to clinicopathological parameters]". Zhonghua Zhong Liu Za Zhi [Chinese Journal of Oncology]. 24 (5): 475–8. PMID 12485503.
Li BX, Li J, Luo CL, Zhang MC, Li H, Li LL, Xu HF, Shen YW, Xue AM, Zhao ZQ (Mar 2013). "Expression of JMJD2A in infiltrating duct carcinoma was markedly higher than fibroadenoma, and associated with expression of ARHI, p53 and ER in infiltrating duct carcinoma". Indian Journal of Experimental Biology. 51 (3): 208–17. PMID 23678541.
Janssen EA, Øvestad IT, Skaland I, Søiland H, Gudlaugsson E, Kjellevold KH, Nysted A, Søreide JA, Baak JP (2009). "LOH at 1p31 (ARHI) and proliferation in lymph node-negative breast cancer". Cellular Oncology. 31 (5): 335–43. doi:10.3233/CLO-2009-0479. PMC 4619107. PMID 19759414.

Vanjski linkovi

NOEY2 protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162595 - Ensembl, maj 2017

[2] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[entrez-3] "Entrez Gene: DIRAS family, GTP-binding RAS-like 3".

[yang-4] Yang J, Hu A, Wang L, Li B, Chen Y, Zhao W, Xu W, Li T (Jun 2009). "NOEY2 mutations in primary breast cancers and breast hyperplasia". Breast. 18 (3): 197–203. doi:10.1016/j.breast.2009.04.004. PMID 19482475.

[yuan-5] Yuan J, Luo RZ, Fujii S, Wang L, Hu W, Andreeff M, Pan Y, Kadota M, Oshimura M, Sahin AA, Issa JP, Bast RC, Yu Y (Jul 2003). "Aberrant methylation and silencing of ARHI, an imprinted tumor suppressor gene in which the function is lost in breast cancers". Cancer Research. 63 (14): 4174–80. PMID 12874023.

[UniProt-6] "UniProt, O95661" (jezik: engleski). Pristupljeno 24. 11. 2021.

[luo-7] Luo RZ, Fang X, Marquez R, Liu SY, Mills GB, Liao WS, Yu Y, Bast RC (maj 2003). "ARHI is a Ras-related small G-protein with a novel N-terminal extension that inhibits growth of ovarian and breast cancers". Oncogene. 22 (19): 2897–909. doi:10.1038/sj.onc.1206380. PMID 12771940.

[yinhua-8] Yu Y, Xu F, Peng H, Fang X, Zhao S, Li Y, Cuevas B, Kuo WL, Gray JW, Siciliano M, Mills GB, Bast RC (Jan 1999). "NOEY2 (ARHI), an imprinted putative tumor suppressor gene in ovarian and breast carcinomas". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 96 (1): 214–9. doi:10.1073/pnas.96.1.214. PMC 15119. PMID 9874798.

[Klingauf-9] Klingauf M, Beck M, Berge U, Turgay Y, Heinzer S, Horvath P, Kroschewski R (Nov 2012). "The tumour suppressor DiRas3 interacts with C-RAF and downregulates MEK activity to restrict cell migration". Biology of the Cell. 105 (2): 91–107. doi:10.1111/boc.201200030. PMID 23157514. S2CID 19790001.

[3]

[1]

[2]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]