Knudsonova hipoteza
Knudsonova hipoteza, također poznata kao hipoteza dva pogotka, je hipoteza da većina gena supresora tumora zahtijevaju da se inaktiviraju oba alela, bilo putem mutacija ili epigenetičkog utišavanja, da se izazove fenotipska promjena.[1] Prvi ju je formulirao Alfred G. Knudson, 1971.,[2] i doveo je indirektno do identifikacije tumor supresorskih gena. Za ovaj rad.Knudson je osvojio 1998. nagradu Albert Lasker Clinical Medical Research Award.
Knudson je izvršio statističku analizu slučajeva retinoblastoma, tumora retine koji se javlja i kao nasljedna bolest i sporadično. Napomenuo je da se naslijeđeni retinoblastom javlja u mlađoj dobi od sporadične bolesti. Osim toga, djeca sa naslijeđenim retinoblastomom često su razvila tumor na oba oka, što ukazuje na osnovnu predispoziciju.
Knudson je sugerirao da su za izazivanje raka bila neophodna dva "pogotka" u DNK. Kod djece sa naslijeđenim retinoblastomom, prva mutacija u onome što je kasnije identificirano kao RB1 gen, bila je naslijeđena, a druga stečena. Kod nenaslijeđenog retinoblastoma, umjesto toga, morale su se dogoditi dvije mutacije, ili "pogoci", prije nego što se tumor mogao razviti, objašnjavajući kasniji početak.
Kasnije je otkriveno da karcinogeneza (razvoj raka) zavisi i od mutacije protoonkogena (gena koji stimulišu ćelijsku proliferaciju) i od inaktivacije supresorskih gena, koji drže proliferaciju pod kontrolom. Međutim, Knudsonova hipoteza se posebno odnosi na heterozigotnost gena za supresoror tumora. Potrebna je inaktivacija oba alela, jer je obično dovoljan jedan funkcionalni supresorski gen tumora. Utvrđeno je da su neki geni supresori tumora "zavisni od doze" tako da inhibicija jedne kopije gena (bilo putem genetičke ili epigenetičke modifikacije) može podstaknuti maligni fenotip, koji se naziva haploinsuficijencija.[3]
Srodne ideje uredi
Najavljen 2011. godine, hromotripsis na sličan način uključuje višestruke mutacije, ali tvrdi da se sve one mogu pojaviti odjednom. Ova ideja, koja pogađa samo 2-3% slučajeva karcinoma, iako do 25% karcinoma kostiju, uključuje katastrofalno razbijanje hromosoma na desetine ili stotine komadića, a zatim ih neispravno spaja. Pretpostavlja se da se ovo razbijanje dešava kada se hromosomi zbijaju tokom normalne ćelijske diobe, ali je okidač za razbijanje nepoznat. Prema ovom modelu, rak nastaje kao rezultat jednog, izolovanog događaja, a ne kao sporo nakupljanje višestrukih mutacija.[4]
Tačna funkcija nekih gena supresora tumora još nije poznata (npr. MEN1, WT1),[5] ali na osnovu ovih gena prema Knudsonovoj hipotezi o "dva pogotka", pretpostavlja se da su oni supresorski geni.
Reference uredi
- ^ Abeloff's Clinical Oncology. Niederhuber, John E.,, Armitage, James O., Doroshow, James H.,, Kastan, M. B. (Michael B.),, Tepper, Joel E.,, Preceded by: Abeloff, Martin D. (6th izd.). Philadelphia, PA. 2019. str. 218. ISBN 978-0-323-56815-9. OCLC 1089396489.CS1 održavanje: others (link)
- ^ Knudson A (1971). "Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma". Proc Natl Acad Sci USA. 68 (4): 820–823. Bibcode:1971PNAS...68..820K. doi:10.1073/pnas.68.4.820. PMC 389051. PMID 5279523.
- ^ Fang, Yanan; Tsao, Cheng-Chung; Goodman, Barbara K.; Furumai, Ryohei; Tirado, Carlos A.; Abraham, Robert T.; Wang, Xiao-Fan (2004-08-04). "ATR functions as a gene dosage‐dependent tumor suppressor on a mismatch repair‐deficient background". The EMBO Journal (jezik: engleski). 23 (15): 3164–3174. doi:10.1038/sj.emboj.7600315. ISSN 0261-4189. PMC 514932. PMID 15282542.
- ^ Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et al. (January 2011). "Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development". Cell. 144 (1): 27–40. doi:10.1016/j.cell.2010.11.055. PMC 3065307. PMID 21215367. Sažetak – The New York Times (10 January 2011).
- ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. (2014-09-05). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (jezik: engleski). Elsevier Health Sciences. ISBN 9780323296359.