Komplementni faktor I, znan i kao inaktivator C3b/C4b, jest protein /enzim koji je kod ljudi kodiran genom CFI sa hromosoma 4. To je protein komplementnog sistema, prvi put izoliran 1966. iz zamorčevog seruma,[5] koji regulira aktivaciju komplementa cijepanjem ćelijske ili fluidne faze C3b i C4b.[6] To je rastvorljivi glikoprotein koji cirkulira ljudskom krvlju, u prosječnoj koncentraciji od 35μg/mL.[7]

CRMP1
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2XRC

Identifikatori
AliasiCFI
Vanjski ID-jeviOMIM: 217030 MGI: 105937 HomoloGene: 171 GeneCards: CFI
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 4 (čovjek)
Hrom.Hromosom 4 (čovjek)[1]
Hromosom 4 (čovjek)
Genomska lokacija za CRMP1
Genomska lokacija za CRMP1
Bend4q25Početak109,740,694 bp[1]
Kraj109,802,179 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 3 (miš)
Hrom.Hromosom 3 (miš)[2]
Hromosom 3 (miš)
Genomska lokacija za CRMP1
Genomska lokacija za CRMP1
Bend3 G3|3 59.21 cMPočetak129,629,533 bp[2]
Kraj129,668,981 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija GO:0070122 peptidase activity
hydrolase activity
serine-type peptidase activity
vezivanje iona metala
serine-type endopeptidase activity
scavenger receptor activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
Ćelijska komponenta Egzosom
membrana
extracellular region
Vanćelijsko
Biološki proces complement activation, classical pathway
regulation of complement activation
receptor-mediated endocytosis
Proteoliza
immune system process
Urođeni imunski sistem
GO:0022415 viral process
vesicle-mediated transport
Endocitoza
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000204
NM_001318057
NM_001331035

NM_007686
NM_001329552

RefSeq (bjelančevina)
NP_000195
NP_001304986
NP_001317964
NP_001362207
NP_001362208

NP_001362209
NP_001362210
NP_001362211
NP_001362212
NP_001362213
NP_001304986.1

NP_001316481
NP_031712

Lokacija (UCSC)Chr 4: 109.74 – 109.8 MbChr 3: 129.63 – 129.67 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 583 aminokiselina, а molekulska težina 65.750 Da.[8]

1020304050
MKLLHVFLLFLCFHLRFCKVTYTSQEDLVEKKCLAKKYTHLSCDKVFCQP
WQRCIEGTCVCKLPYQCPKNGTAVCATNRRSFPTYCQQKSLECLHPGTKF
LNNGTCTAEGKFSVSLKHGNTDSEGIVEVKLVDQDKTMFICKSSWSMREA
NVACLDLGFQQGADTQRRFKLSDLSINSTECLHVHCRGLETSLAECTFTK
RRTMGYQDFADVVCYTQKADSPMDDFFQCVNGKYISQMKACDGINDCGDQ
SDELCCKACQGKGFHCKSGVCIPSQYQCNGEVDCITGEDEVGCAGFASVT
QEETEILTADMDAERRRIKSLLPKLSCGVKNRMHIRRKRIVGGKRAQLGD
LPWQVAIKDASGITCGGIYIGGCWILTAAHCLRASKTHRYQIWTTVVDWI
HPDLKRIVIEYVDRIIFHENYNAGTYQNDIALIEMKKDGNKKDCELPRSI
PACVPWSPYLFQPNDTCIVSGWGREKDNERVFSLQWGEVKLISNCSKFYG
NRFYEKEMECAGTYDGSIDACKGDSGGPLVCMDANNVTYVWGVVSWGENC
GKPEFPGVYTKVANYFDWISYHVGRPFISQYNV

Sinteza

uredi

Gen za faktor I kod ljudi se nalazi na hromosomu 4.[9] Faktor I sintetizira se najviše u jetri, ali iu monocitima, fibroblastima, keratinocitima i endotelnim ćelijama.[10][11][12] Kada se sintetizira, to je polipeptidni lanac od 66 kDa sa N-vezanim glikanima na šest pozicija.[13] Zatim, faktor I cijepa se pomoću furina, kako bi se dobio zreli protein faktora I, koji je disulfidno povezani dimer teškog (ostaci 19-335, 51 kD) i lahkog lanca (ostaci 340-583, 37 kD).[14] Aktivan je samo zreli protein.

Struktura

uredi

Faktor I je glikoproteinski heterodimer koji se sastoji od disulfidno vezanog teškog i lahkog lanca.[15]

Teški lanac faktora I ima četiri domena: domen FI membranskog napadajućeg kompleksa (FIMAC), CD5 i domen receptora lipoproteina niske gustine 1 i 2 (LDLr1 i LDLr2).[16] Ima inhibitornu ulogu u održavanju enzima neaktivnim sve dok se ne susretne sa kompleksom koji formiraju supstrat (ili C3b ili C4b) i kofaktor proteina (faktor H, C4b-vezujući protein, receptor komplementa 1 i proteinski kofaktor membrane).[17] Nakon vezivanja enzima za kompleks supstrat–kofaktor, interfejs teški–lahki lanac je prekinut, a enzim se aktivira alosterijom.[17] Domeni LDL-receptora sadrže po jedno mjesto vezanja kalcija.

Lahki lanac faktora I sadrži samo domen serin-proteaza. Ovaj domen sadrži katalitskku trijadu His-362, Asp-411 i Ser-507, koja je odgovorna za specifično cijepanje C3b i C4b.[16] Uobičajeni inhibitori proteaze ne inaktiviraju potpuno faktor I[18] ali to mogu učiniti ako je enzim prethodno inkubiran sa svojim supstratom: ovo podržava predloženo preuređenje molekula nakon vezivanja za supstrat.

I teški i lahki lanci nose Asn-vezane glikana, na tri različita glikozilacijska mjesta.

Kristalna struktura ljudskog faktora I je deponovana kaao PDB: 2XRC .

Klinički značaj

uredi

Disregulirana aktivnost faktora I ima kliničke implikacije. Gubitak funkcijskih mutacija u genu za faktor I komplementa dovodi do niskog nivoa faktora I što rezultira povećanom aktivnošću komplementa. Nedostatak faktora I zauzvrat dovodi do niskih nivoa komponente komplementa 3 (C3), faktora B, faktora H i properdina u krvi, zbog neregulirane aktivacije C3-konvertaza i niskog nivoa IgG, zbog gubitka proizvodnje iC3b i C3dg. Pored sljedećih bolesti, nizak faktor I je povezan s rekurentnim bakterijskim infekcijama kod djece.

Starosno vezana degeneracija makule

Rezultati istraživanja sugeriraju da mutacije u genu CFI doprinose razvoju degeneracije makule povezane sa starenjem.[19] Smatra se da je ovaj doprinos posljedica disregulacije alternativnog puta, što dovodi do povećane upale u očima.[20]

Sindrom netipske hemolitske uremije

Sindrom netipske hemolitske uremije izazvan je prekomjernom aktivacijom komplementa.[21] Oko 5-10% slučajeva sindroma čini heterozigotost mutacija u domenu gena serin-proteaze CFI.[21]

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000205403 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000058952 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Nelson RA, Jensen J, Gigli I, Tamura N (mart 1966). "Methods for the separation, purification and measurement of nine components of hemolytic complement in guinea-pig serum". Immunochemistry. 3 (2): 111–35. doi:10.1016/0019-2791(66)90292-8. PMID 5960883.
  6. ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (april 1968). "The demonstration in human serum of "conglutinogen-activating factor" and its effect on the third component of complement". Journal of Immunology. 100 (4): 691–8. PMID 5645214.
  7. ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (august 2011). "Complement factor I in health and disease". Molecular Immunology (Submitted manuscript). 48 (14): 1611–20. doi:10.1016/j.molimm.2011.04.004. PMID 21529951.
  8. ^ "UniProt, P05156" (jezik: engleski). Pristupljeno 22. 10. 2021.
  9. ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (juli 1987). "Human complement factor I: analysis of cDNA-derived primary structure and assignment of its gene to chromosome 4". The Journal of Biological Chemistry. 262 (21): 10065–71. doi:10.1016/S0021-9258(18)61076-2. PMID 2956252.
  10. ^ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (februar 1996). "The molecular basis of hereditary complement factor I deficiency". The Journal of Clinical Investigation. 97 (4): 925–33. doi:10.1172/JCI118515. PMC 507137. PMID 8613545.
  11. ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (januar 1992). "In vitro biosynthesis of complement factor I by human endothelial cells". European Journal of Immunology. 22 (1): 213–7. doi:10.1002/eji.1830220131. PMID 1530917. S2CID 30130789.
  12. ^ Whaley K (mart 1980). "Biosynthesis of the complement components and the regulatory proteins of the alternative complement pathway by human peripheral blood monocytes". The Journal of Experimental Medicine. 151 (3): 501–16. doi:10.1084/jem.151.3.501. PMC 2185797. PMID 6444659.
  13. ^ Tsiftsoglou SA, Arnold JN, Roversi P, Crispin MD, Radcliffe C, Lea SM, Dwek RA, Rudd PM, Sim RB (novembar 2006). "Human complement factor I glycosylation: structural and functional characterisation of the N-linked oligosaccharides". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX 10.1.1.712.1764. doi:10.1016/j.bbapap.2006.09.007. PMID 17055788.
  14. ^ "FURIN furin, paired basic amino acid cleaving enzyme [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Pristupljeno 30. 3. 2018.
  15. ^ "CFI complement factor I [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Pristupljeno 27. 3. 2018.
  16. ^ a b Sanchez-Gallego JI, Groeneveld TW, Krentz S, Nilsson SC, Villoutreix BO, Blom AM (april 2012). "Analysis of binding sites on complement factor I using artificial N-linked glycosylation". The Journal of Biological Chemistry. 287 (17): 13572–83. doi:10.1074/jbc.M111.326298. PMC 3340171. PMID 22393059.
  17. ^ a b Roversi P, Johnson S, Caesar JJ, McLean F, Leath KJ, Tsiftsoglou SA, Morgan BP, Harris CL, Sim RB, Lea SM (august 2011). "Structural basis for complement factor I control and its disease-associated sequence polymorphisms". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (31): 12839–44. doi:10.1073/pnas.1102167108. PMC 3150940. PMID 21768352.
  18. ^ Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B (juni 1990). "Inhibition of factor I by diisopropylfluorophosphate. Evidence of conformational changes in factor I induced by C3b and additional studies on the specificity of factor I". Journal of Immunology. 144 (11): 4269–74. PMID 2140392.
  19. ^ Wang Q, Zhao HS, Li L (18. 2. 2016). "Association between complement factor I gene polymorphisms and the risk of age-related macular degeneration: a Meta-analysis of literature". International Journal of Ophthalmology. 9 (2): 298–305. doi:10.18240/ijo.2016.02.23. PMC 4761747. PMID 26949655.
  20. ^ Tan PL, Garrett ME, Willer JR, Campochiaro PA, Campochiaro B, Zack DJ, Ashley-Koch AE, Katsanis N (mart 2017). "Systematic Functional Testing of Rare Variants: Contributions of CFI to Age-Related Macular Degeneration". Investigative Ophthalmology & Visual Science. 58 (3): 1570–1576. doi:10.1167/iovs.16-20867. PMC 6022411. PMID 28282489.
  21. ^ a b Kavanagh D, Goodship TH, Richards A (novembar 2013). "Atypical hemolytic uremic syndrome". Seminars in Nephrology. 33 (6): 508–30. doi:10.1016/j.semnephrol.2013.08.003. PMC 3863953. PMID 24161037.

Dopunska literatura

uredi
uredi