CHMP6
Član 7 porodice ektonukleotid-pirofosfataza
/fosfodiesteraza (E-NPP 7),
znan i kao alkalna sfingomijelin-fosfodiesteraza (Alk-SMaza) ili crijevna alkalna sfingomijelinaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom ENPP7.[5][6]
Dužina polipeptidnog lanca je 458 aminokiselina, a molekulska težina 51.494 Da.[7]
Aminokiselinska sekvenca
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MRGLAVLLTV | ALATLLAPGA | GAPVQSQGSQ | NKLLLVSFDG | FRWNYDQDVD | ||||
| TPNLDAMARD | GVKARYMTPA | FVTMTSPCHF | TLVTGKYIEN | HGVVHNMYYN | ||||
| TTSKVKLPYH | ATLGIQRWWD | NGSVPIWITA | QRQGLRAGSF | FYPGGNVTYQ | ||||
| GVAVTRSRKE | GIAHNYKNET | EWRANIDTVM | AWFTEEDLDL | VTLYFGEPDS | ||||
| TGHRYGPESP | ERREMVRQVD | RTVGYLRESI | ARNHLTDRLN | LIITSDHGMT | ||||
| TVDKRAGDLV | EFHKFPNFTF | RDIEFELLDY | GPNGMLLPKE | GRLEKVYDAL | ||||
| KDAHPKLHVY | KKEAFPEAFH | YANNPRVTPL | LMYSDLGYVI | HGRINVQFNN | ||||
| GEHGFDNKDM | DMKTIFRAVG | PSFRAGLEVE | PFESVHVYEL | MCRLLGIVPE | ||||
| ANDGHLATLL | PMLHTESALP | PDGRPTLLPK | GRSALPPSSR | PLLVMGLLGT | ||||
| VILLSEVA |
Tkivna distribucija
urediZa razliku od ostalih članova ENPP-a, čini se da je ENPP7 eksprimiran samo u ljudskoj crijevnoj sluznici kod mnogih vrsta, a dodatno i u ljudskoj jetri. U crijevnom traktu aktivnost ENPP7 je niska u dvanaestopalačnom crijevu i debelom crevu, ali visoka u sredini jejunuma.[8] Kao ektoenzim, ENPP7 se nalazi na površini crijevne sluznice i u lumenu, gdje se oslobađa sa žučnom soli i pankreasnim tripsinom.[9][10] Enzim koji se eksprimira u ljudskoj jetri oslobađa se u žuči i isporučuje u crijeva.
Aktivnost ENPP7 posebno ovisi o dva tipa primarnih žučnih soli, tauroholatu (TC) i taurohenodzeoksiholat (TCDC) pri kritičnoj koncentraciji micela.[11] Ostali deterdženti, poput CHAPS-a i Tritona X-100 nemaju stimulativne efekte, nego inhibitorne, što ukazuje na biološku interakciju između žučnih soli i enzima. Za razliku od kiselinskih i neutralnih Smaza, u crijevnom traktu koje se brzo inaktivira tripsinom gušterače,[8] alk-SMase je otporan na probavu tripsina.[10] Zato je ENPP7 aktivan u crijevnom lumenu i prenosi se duž crijevnog trakta. U fecesu se mogu otkriti značajne aktivnosti.
Podloge iz porodice ENPP uveliko se razlikuju. Neke imaju aktivnost protiv nukleotida, neki imaju aktivnost protiv fosfolipida i lizofosfolipida.[12] ENPP7 je jedini enzim koji ima tip aktivnosti fosfolipaza C protiv sfingomielina.
Fiziološke funkcije i kliničke implikacije
urediENPP7 je ključni enzim u crijevima, gdje probavlja sfingomijelin. Sfingomijelin je lipidni sastojak ćelijske membrane, a kao prehrambena komponenta posebno je bogat u mlijeku, siru, jajima i mesu.[13] Probava sfingomijelina uglavnom se javlja u srednjem dijelu tankog crijeva, gdje je ENPP7 obilan, što ukazuje na ulogu enzima u probavi sfingomijelina.[14] Nedavne studije na ENPP7 nokaut-miševima jasno su pokazale da je probava sfingomijelina i stvaranje ceramida ozbiljno pogođena kod miševa s nedostatkom ENPP7. ENPP7 je u potpunosti razvijen u crijevima prije rođenja,[15][16] što novorođenčetu daje sposobnost da probavi sfingomijelin u mlijeku.
Dnevni unos sfingomijelina za ljude sa zapadnjačkom prehranom je oko 300 mg. U fiziološkim uvjetima, samo se dio sfingomijelina može probaviti i apsorbirati.[17] The limitation is thought to be caused by several factors that are present in the intestine such as cholesterol, phospholipids, fat and high concentrations of bile salts.[18] Zato je razumljivo zašto se SM probava najučinkovitije događa u donjem dijelu tankog crijeva, gdje se apsorbir ili uzima većina masti, fosfolipida i žučne soli. Također je razumljivo da se značajna količina sfingomijelina iz hrane isporučuje u debelo crijevo i izlučuje izmetom.[14][19][20]
ENPP7 može imati važnu ulogu u prevenciji tumorigeneze u crijevnom traktu, jer keramid, proizvod hidrolize sfingomijelina, može inhibirati proliferaciju ćelija i stimulirati ćelijsku diferencijaciju i apoptozu. Studije na životinjama pokazale su da dodatak SM ili ceramida u prehrani može inhibirati razvoj raka debelog crijeva.[21] Od posebnog interesa je da je aktivnost ENPP7 značajno smanjena kod ljudsog kolorektalnog adenoma i karcinoma, kao i u fecesu pacijenata sa karcinomom.[22][23][24] Smanjenje je uzrokovano ekspresijom nekoliko mutiranih oblika ENPP7, kojima nedostaje egzon 4, što rezultira potpunom inaktivacijom enzima, kao što je pronađeno u ćelijama karcinoma ljudskog kolona i jetre.[11][25][26]
Pored sfingomijelina, ENPP7 također može razgraditi i inaktivirati faktor aktiviranja trombocita (PAF), koji je proupalni, što ukazuje da ENPP7 može imati i protivupalni efekt.[27] Pokazalo se da rektumska primjena rekombinantnog ENPP7 poboljšava ulcerozni kolitis u ispitivanju na životinjama,[28] a pacijenti sa hroničnim ulceroznim kolitisom povezani su sa smanjenom aktivnošću ENPP7.[29]
ENPP7 također može uticati na apsorpciju holesterola. U intestinalnom traktu holesterol i sfingomijelin koegzistiraju u plazemskamembrani i u lipidnim mjehurićima, liposomima i micelama. Dvije molekule, zahvaljujući van der Waalsovim silama, čine stabilan kompleks. Apsorpcija holesterola može se inhibirati dodavanjem sfingomijelina u prehranu.[30] Čini se da je sfingomijelin mlijeka snažniji od sfingomijelina jaja, što ukazuje da je inhibicija povezana sa stepenom zasićenja i dužinom sfingomijelina.[31] Nedavna istraživanja su dalje pokazala da stvaranje ceramida pomoću ENPP7 u crijevima pojačava sfingomijelin-induciranu inhibiciju holesterola,[32] što ukazuje na regulatornu ulogu ENPP7 u apsorpciji holesterola.
Regulacija
urediEkspresija ENPP7 može se modificirati prehrambenim faktorima. Prehrana bogata mastima (53% energije) uveliko smanjuje aktivnosti ENPP7 i enzimske bjelančevine u crijevnoj sluznici za 50%.[33] S druge strane, pokazalo se da, u vodi rastvorljiva, vlakna psiliuma povećavaju aktivnosti i protein ENPP7 u debelom crijevu miša.[33] Sfingomijelin takođe može povećati nivo ENPP7 nakon dugoročno upravljanje.[34] Osim toga, ursodeoksiholna kiselina i probiotik VSL # 3 mogu u crijevima stimulirati ekspresiju ENPP7.[35][36]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000176108 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000025371 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Duan RD, Bergman T, Xu N, Wu J, Cheng Y, Duan J, Nelander S, Palmberg C, Nilsson A (Sep 2003). "Identification of human intestinal alkaline sphingomyelinase as a novel ecto-enzyme related to the nucleotide phosphodiesterase family". J Biol Chem. 278 (40): 38528–36. doi:10.1074/jbc.M305437200. PMID 12885774.
- ^ "Entrez Gene: ENPP7 ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 7".
- ^ "UniProt, Q6UWV6". Pristupljeno 25. 6. 2021.
- ^ a b Duan RD, Nyberg L, Nilsson A (oktobar 1995). "Alkaline sphingomyelinase activity in rat gastrointestinal tract: distribution and characteristics". Biochim. Biophys. Acta. 1259 (1): 49–55. doi:10.1016/0005-2760(95)00137-2. PMID 7492615.
- ^ Duan RD, Cheng Y, Tauschel HD, Nilsson A (januar 1998). "Effects of ursodeoxycholate and other bile salts on levels of rat intestinal alkaline sphingomyelinase: a potential implication in tumorigenesis". Dig. Dis. Sci. 43 (1): 26–32. doi:10.1023/A:1018807600683. PMID 9508530. S2CID 2473970.
- ^ a b Wu J, Liu F, Nilsson A, Duan RD (novembar 2004). "Pancreatic trypsin cleaves intestinal alkaline sphingomyelinase from mucosa and enhances the sphingomyelinase activity". Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287 (5): G967–73. doi:10.1152/ajpgi.00190.2004. PMID 15205117.
- ^ a b Duan RD (mart 2006). "Alkaline sphingomyelinase: an old enzyme with novel implications". Biochim. Biophys. Acta. 1761 (3): 281–91. doi:10.1016/j.bbalip.2006.03.007. PMID 16631405.
- ^ Stefan C, Jansen S, Bollen M (oktobar 2005). "NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity". Trends Biochem. Sci. 30 (10): 542–50. doi:10.1016/j.tibs.2005.08.005. PMID 16125936.
- ^ Duan RD (juli 1998). "Sphingomyelin hydrolysis in the gut and clinical implications in colorectal tumorigenesis and other gastrointestinal diseases". Scand. J. Gastroenterol. 33 (7): 673–83. doi:10.1080/00365529850171594. PMID 9712229.
- ^ a b Nyberg L, Nilsson Å, Lundgren P, Duan RD (1997). "Localization and capacity of sphingomyelin digestion in the rat intestinal tract". The Journal of Nutritional Biochemistry. 8 (3): 112–118. doi:10.1016/S0955-2863(97)00010-7. Arhivirano s originala, 26. 1. 2013. Pristupljeno 26. 6. 2021.
- ^ Duan RD, Cheng Y, Jönsson BA, Ohlsson L, Herbst A, Hellström-Westas L, Nilsson A (januar 2007). "Human meconium contains significant amounts of alkaline sphingomyelinase, neutral ceramidase, and sphingolipid metabolites". Pediatr. Res. 61 (1): 61–6. doi:10.1203/01.pdr.0000250534.92934.c2. PMID 17211142.
- ^ Lillienau J, Cheng Y, Nilsson A, Duan RD (maj 2003). "Development of intestinal alkaline sphingomyelinase in rat fetus and newborn rat". Lipids. 38 (5): 545–9. doi:10.1007/s11745-003-1340-1. PMID 12880111. S2CID 4026200.
- ^ Nilsson A, Hertervig E, Duan RD (2003). "Digestion and absorption of sphingolipids in food". u Willem van Nieuwenhuyzen, Bernard F. Szuchaj (ured.). Nutrition and Biochemistry of Phospholipids. AOCS Publishing. ISBN 1-893997-42-1.
- ^ Liu JJ, Nilsson A, Duan RD (april 2000). "Effects of phospholipids on sphingomyelin hydrolysis induced by intestinal alkaline sphingomyelinase: an in vitro study". J. Nutr. Biochem. 11 (4): 192–7. doi:10.1016/S0955-2863(00)00064-4. PMID 10827341.
- ^ Nilsson A (decembar 1968). "Metabolism of sphingomyelin in the intestinal tract of the rat". Biochim. Biophys. Acta. 164 (3): 575–84. doi:10.1016/0005-2760(68)90187-2. PMID 5701698.
- ^ Ohlsson L, Hertervig E, Jönsson BA, Duan RD, Nyberg L, Svernlöv R, Nilsson A (mart 2010). "Sphingolipids in human ileostomy content after meals containing milk sphingomyelin". Am. J. Clin. Nutr. 91 (3): 672–8. doi:10.3945/ajcn.2009.28311. PMID 20071649.
- ^ Dillehay DL, Webb SK, Schmelz EM, Merrill AH (maj 1994). "Dietary sphingomyelin inhibits 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer in CF1 mice". J. Nutr. 124 (5): 615–20. doi:10.1093/jn/124.5.615. PMID 8169652.
- ^ Hertervig E, Nilsson A, Nilbert M, Duan RD (juli 2003). "Reduction in alkaline sphingomyelinase in colorectal tumorigenesis is not related to the APC gene mutation". Int J Colorectal Dis. 18 (4): 309–13. doi:10.1007/s00384-002-0471-y. PMID 12774245. S2CID 2133507.
- ^ Hertervig E, Nilsson A, Nyberg L, Duan RD (februar 1997). "Alkaline sphingomyelinase activity is decreased in human colorectal carcinoma". Cancer. 79 (3): 448–53. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19970201)79:3<448::AID-CNCR4>3.0.CO;2-E. PMID 9028353.
- ^ Di Marzio L, Di Leo A, Cinque B, Fanini D, Agnifili A, Berloco P, Linsalata M, Lorusso D, Barone M, De Simone C, Cifone MG (april 2005). "Detection of alkaline sphingomyelinase activity in human stool: proposed role as a new diagnostic and prognostic marker of colorectal cancer". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 14 (4): 856–62. doi:10.1158/1055-9965.EPI-04-0434. PMID 15824156.
- ^ Cheng Y, Wu J, Hertervig E, Lindgren S, Duan D, Nilsson A, Duan RD (novembar 2007). "Identification of aberrant forms of alkaline sphingomyelinase (NPP7) associated with human liver tumorigenesis". Br. J. Cancer. 97 (10): 1441–8. doi:10.1038/sj.bjc.6604013. PMC 2360232. PMID 17923876.
- ^ Wu J, Cheng Y, Nilsson A, Duan RD (august 2004). "Identification of one exon deletion of intestinal alkaline sphingomyelinase in colon cancer HT-29 cells and a differentiation-related expression of the wild-type enzyme in Caco-2 cells". Carcinogenesis. 25 (8): 1327–33. doi:10.1093/carcin/bgh140. PMID 15016655.
- ^ Wu J, Nilsson A, Jönsson BA, Stenstad H, Agace W, Cheng Y, Duan RD (februar 2006). "Intestinal alkaline sphingomyelinase hydrolyses and inactivates platelet-activating factor by a phospholipase C activity". Biochem. J. 394 (Pt 1): 299–308. doi:10.1042/BJ20051121. PMC 1386028. PMID 16255717.
- ^ Andersson D, Kotarsky K, Wu J, Agace W, Duan RD (juli 2009). "Expression of alkaline sphingomyelinase in yeast cells and anti-inflammatory effects of the expressed enzyme in a rat colitis model". Dig. Dis. Sci. 54 (7): 1440–8. doi:10.1007/s10620-008-0509-2. PMID 18989780. S2CID 40115990.
- ^ Sjöqvist U, Hertervig E, Nilsson A, Duan RD, Ost A, Tribukait B, Löfberg R (juli 2002). "Chronic colitis is associated with a reduction of mucosal alkaline sphingomyelinase activity". Inflamm. Bowel Dis. 8 (4): 258–63. doi:10.1097/00054725-200207000-00004. PMID 12131609. S2CID 23648078.
- ^ Nyberg L, Duan RD, Nilsson A (maj 2000). "A mutual inhibitory effect on absorption of sphingomyelin and cholesterol". J. Nutr. Biochem. 11 (5): 244–9. doi:10.1016/S0955-2863(00)00069-3. PMID 10876096.
- ^ Noh SK, Koo SI (oktobar 2004). "Milk sphingomyelin is more effective than egg sphingomyelin in inhibiting intestinal absorption of cholesterol and fat in rats". J. Nutr. 134 (10): 2611–6. doi:10.1093/jn/134.10.2611. PMID 15465755.
- ^ Feng D, Ohlsson L, Ling W, Nilsson A, Duan RD (april 2010). "Generating Ceramide from Sphingomyelin by Alkaline Sphingomyelinase in the Gut Enhances Sphingomyelin-Induced Inhibition of Cholesterol Uptake in Caco-2 Cells". Dig. Dis. Sci. 55 (12): 3377–83. doi:10.1007/s10620-010-1202-9. PMID 20393874. S2CID 9945168.
- ^ a b Cheng Y, Ohlsson L, Duan RD (maj 2004). "Psyllium and fat in diets differentially affect the activities and expressions of colonic sphingomyelinases and caspase in mice". Br. J. Nutr. 91 (5): 715–23. doi:10.1079/BJN20041107. PMID 15137923.
- ^ Zhang P, Li B, Gao S, Duan RD (2008). "Dietary sphingomyelin inhibits colonic tumorigenesis with an up-regulation of alkaline sphingomyelinase expression in ICR mice". Anticancer Res. 28 (6A): 3631–5. PMID 19189644.
- ^ Liu F, Cheng Y, Wu J, Tauschel HD, Duan RD (april 2006). "Ursodeoxycholic acid differentially affects three types of sphingomyelinase in human colon cancer Caco 2 cells" (PDF). Cancer Lett. 235 (1): 141–6. doi:10.1016/j.canlet.2005.04.016. PMID 16290921.
- ^ Soo I, Madsen KL, Tejpar Q, Sydora BC, Sherbaniuk R, Cinque B, Di Marzio L, Cifone MG, Desimone C, Fedorak RN (mart 2008). "VSL#3 probiotic upregulates intestinal mucosal alkaline sphingomyelinase and reduces inflammation". Can. J. Gastroenterol. 22 (3): 237–42. doi:10.1155/2008/520383. PMC 2662197. PMID 18354751.
Dopunska literatura
uredi- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Duan RD, Cheng Y, Hansen G, et al. (2004). "Purification, localization, and expression of human intestinal alkaline sphingomyelinase". J. Lipid Res. 44 (6): 1241–50. doi:10.1194/jlr.M300037-JLR200. PMID 12671034.
- Clark HF, Gurney AL, Abaya E, et al. (2003). "The Secreted Protein Discovery Initiative (SPDI), a Large-Scale Effort to Identify Novel Human Secreted and Transmembrane Proteins: A Bioinformatics Assessment". Genome Res. 13 (10): 2265–70. doi:10.1101/gr.1293003. PMC 403697. PMID 12975309.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
- Wu J, Cheng Y, Nilsson A, Duan RD (2004). "Identification of one exon deletion of intestinal alkaline sphingomyelinase in colon cancer HT-29 cells and a differentiation-related expression of the wild-type enzyme in Caco-2 cells". Carcinogenesis. 25 (8): 1327–33. doi:10.1093/carcin/bgh140. PMID 15016655.
- Zhang Z, Henzel WJ (2005). "Signal peptide prediction based on analysis of experimentally verified cleavage sites". Protein Sci. 13 (10): 2819–24. doi:10.1110/ps.04682504. PMC 2286551. PMID 15340161.
- Wu J, Hansen GH, Nilsson A, Duan RD (2005). "Functional studies of human intestinal alkaline sphingomyelinase by deglycosylation and mutagenesis". Biochem. J. 386 (Pt 1): 153–60. doi:10.1042/BJ20041455. PMC 1134777. PMID 15458386.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "The Status, Quality, and Expansion of the NIH Full-Length cDNA Project: The Mammalian Gene Collection (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Wu J, Cheng Y, Palmberg C, et al. (2005). "Cloning of alkaline sphingomyelinase from rat intestinal mucosa and adjusting of the hypothetical protein XP_221184 in GenBank" (PDF). Biochim. Biophys. Acta. 1687 (1–3): 94–102. doi:10.1016/j.bbalip.2004.11.006. PMID 15708357.
- Wu J, Nilsson A, Jönsson BA, et al. (2006). "Intestinal alkaline sphingomyelinase hydrolyses and inactivates platelet-activating factor by a phospholipase C activity". Biochem. J. 394 (Pt 1): 299–308. doi:10.1042/BJ20051121. PMC 1386028. PMID 16255717.
