ZNF703
ZNF703[5] je gen koji je povezan s razvojem raka dojke.[6][7][8] ZNF703 se nalazi u porodici proteina NET/N1z, odgovornoj za regulaciju bitne transkripcije za razvoj organizna, posebno u stražnjem mozgu.[9] Normalne funkcije koje obavlja ZNF703 uključuju adheziju, kretanje i proliferaciju ćelija.[9] ZNF703 direktno akumulira histonske deacetilaze u regijama promotora gena, ali se ne veže za funkcionalnu DNK.[10]
| Protein cinkovog prsta 703 | |
|---|---|
| Identifikatori | |
| Simbol | ZNF703 |
| NCBI gen | 80139 |
| HGNC | 25883 |
| RefSeq | NM_025069 |
| Ostali podaci | |
| Lokus | Hrom. 8 p12 |
Prema istraživanja naučnika iz Cancer Research UK, bilo je to prvo onkogeno otkriće u posljednjih šest godina.[7]
ZNF703 je dio sekvence 8p12 telomernog amplikona, koji je povezan s rakom dojke Luminal B. Nedavno je ZNF703 identifikovan kao pokretač pojačanja lokusa 8p12.[11]
Pacijenti kojima je dijagnosticiran lumenski karcinom B uzrokovan ZNF703 obično imaju niže stope oporavka i preživljavanja od drugih tipova raka.[12]
Otprnost na lijek ZNF703 pokazana je kada se pacijenti liječe lijekom Tamoxifen protiv raka.[13]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 590 aminokiselina, а molekulska težina 58.222 Da.[14]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MSDSPAGSNP | RTPESSGSGS | GGGGKRPAVP | AAVSLLPPAD | PLRQANRLPI | ||||
| RVLKMLSAHT | GHLLHPEYLQ | PLSSTPVSPI | ELDAKKSPLA | LLAQTCSQIG | ||||
| KPDPPPSSKL | NSVAAAANGL | GAEKDPGRSA | PGAASAAAAL | KQLGDSPAED | ||||
| KSSFKPYSKG | SGGGDSRKDS | GSSSVSSTSS | SSSSSPGDKA | GFRVPSAACP | ||||
| PFPPHGAPVS | ASSSSSSPGG | SRGGSPHHSD | CKNGGGVGGG | ELDKKDQEPK | ||||
| PSPEPAAVSR | GGGGEPGAHG | GAESGASGRK | SEPPSALVGA | GHVAPVSPYK | ||||
| PGHSVFPLPP | SSIGYHGSIV | GAYAGYPSQF | VPGLDPSKSG | LVGGQLSGGL | ||||
| GLPPGKPPSS | SPLTGASPPS | FLQGLCRDPY | CLGGYHGASH | LGGSSCSTCS | ||||
| AHDPAGPSLK | AGGYPLVYPG | HPLQPAALSS | SAAQAALPGH | PLYTYGFMLQ | ||||
| NEPLPHSCNW | VAASGPCDKR | FATSEELLSH | LRTHTALPGA | EKLLAAYPGA | ||||
| SGLGSAAAAA | AAAASCHLHL | PPPAAPGSPG | SLSLRNPHTL | GLSRYHPYGK | ||||
| SHLSTAGGLA | VPSLPTAGPY | YSPYALYGQR | LASASALGYQ |
Otkriće
urediKarcinogena priroda ZNF703 otkrivena je 2011., tokom istraživanja o klasifikaciji i otpornosti različitih onkogena.[9] Istraživači su pokušali uočiti faktore povezane s različitim tipovima raka, promatranjem onkogenog mehanizma na molekulskoj skali.[9] Lumenski put raka B pokazao je amplifikaciju pet različitih genomskih područja uključujući hromosomsku regiju 8p12.[9] Došlo je do pojačanja regije 8p12 putem transkripcijske regulacije ZNF703.[9]
Lokacija
uredi
ZNF703 nalazi se na ljudskom hromosomu 8 u regiji kratkog kraka, koja se obično naziva hromosomska regija 8p12.[6] Tumori generirani sa ZNF703 pokazali su gubitak veličine počevši od telomera i završavajući na 8p12, dok je regija 8p12–11 povećana.[15] Prisutna je fluktuacija između povećanja i smanjenja duž granične hromsomske regije 8p12–8p21.[15] Utvrđen je obrazac koji uključuje tri slične regije poremećenog rasta i četiri regije pojačanog rasta, počevši od telomere i završava na centromeri.[15]
Uloga u kanceru
urediGen ZNF703 općenito ima aktivnu ulogu u tumorskim ćelijama lumenskog kancera B koje se nalaze u mliječnim kanalima.[6] Obično je ekspresija ZNF703 veća kada su tumori estrogenih receptora pozitivni, za razliku od negativnih estrogenih receptora.[6] ZNF703 je koekspresprimiran u jedarnom kompleksu koji sadrži gene DCAF7, NCRO2 i PHB2.[6] ZNF703 stvara jedarni protein odgovoran za represiju proteina povezanih s receptorima estrogena. Ekspresija gena iz matičnih ćelija aktivira se kada gen ZNF703 postane nadeksprimiran u kompleksu.[6] Kao posljedica toga, brzo se povećava obilnost i običnih i matičnih ćelija raka.[6] Nadekspresija ZNF703 uzrokuje i razvoj primarnih i sekundarnih tumora, uz pojačanu proizvodnju CD49F-pozitivnih ćelija povezanih s rakom debelog crijeva.[6] ZNF703 također doživljava ciljanu regulaciju ćelija raka putem transkripcije RNK SPRY4-It1.[16] RNK SPRY4-IT1 je nekodirajući gen odgovoran za sprječavanje apoptoza i stvaranje velikih tumora.[16]
Istraživači su nedavno ustanovili vezu između gena okidača ZNF703 i aktivacije putanje Akt/mTOR uključene u ćelijski ciklus, što dovodi do stvaranja tumora pluća.[17]
Prognoza
urediŽivotni vijek pogođenih kolorektumskim karcinomom i lumenskim karcinomom ima različite prognoze, ovisno o količini ekspresije gena ZNF703.[12] Niski nivoi transkripcije ZNF703 obično dovode do zdravije prognoze od osoba koje imaju više nivoe transkripcije onkogena.[12] ZNF703 je cilj terapijskih lijekova jer se stopa preživljavanja povećava kako se stopa transkripcije smanjuje.[12]
Otpornost na lijekove
urediLijek Tamoxifen je lijek koji se obično daje za liječenje lumenskog karcinoma.[13] Polovina pacijenata liječenih Tamoxifenom otporna je na lijek.[13] Prekomjerna ekspresija ZNF703 povezana je s rezistencijom na Tamoxifen.[13] Kako transkripcija gena ZNF703 dostiže značajne razine, umjesto da blokira proliferaciju ćelija, utvrđeno je da Tamoxifen povećava diobu kancerskih ćelija.[13] Tamoxifen se može davati samo u malim dozama, a pacijenti se svakodnevno prate, kako bi se izbjegao rast tumora.[13]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000183779 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000085795 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 17. 10. 2013. Pristupljeno 17. 9. 2021.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)
- ^ a b c d e f g h Sircoulomb F, Nicolas N, Ferrari A, et al. (februar 2011). "ZNF703 gene amplification at 8p12 specifies luminal B breast cancer". EMBO Molecular Medicine. 3 (3): 153–166. doi:10.1002/emmm.201100121. PMC 3395112. PMID 21328542.
- ^ a b "BBC News - Key breast cancer 'driver' gene found". 18. 2. 2011. Pristupljeno 18. 2. 2011.
- ^ Kwek SS, Roy R, Zhou H, et al. (april 2009). "Co-amplified genes at 8p12 and 11q13 in breast tumors cooperate with two major pathways in oncogenesis". Oncogene. 28 (17): 1892–903. doi:10.1038/onc.2009.34. PMC 2722962. PMID 19330026.
- ^ a b c d e f YANG, GONGLI; MA, FENG; ZHONG, MUXIAO; FANG, LIN; PENG, YAO; XIN, XIAOMING; ZHONG, JIETAO; YUAN, FANGFANG; GU, HONGXIANG (2014). "ZNF703 acts as an oncogene that promotes progression in gastric cancer". Oncology Reports. 31 (4): 1877–1882. doi:10.3892/or.2014.2997. PMID 24481460.
- ^ Nakamura, Mako; Choe, Seong-Kyu; Runko, Alexander P.; Gardner, Paul D.; Sagerström, Charles G. (12. 11. 2008). "Nlz1/Znf703 acts as a repressor of transcription". BMC Developmental Biology. 8: 108. doi:10.1186/1471-213x-8-108. ISSN 1471-213X. PMC 2588584. PMID 19014486.
- ^ Holland, Daniel (Feb 2011). "ZNF703 is a common Luminal B breast cancer oncogene that differentially regulates luminal and basal progenitors in human mammary epithelium". EMBO Molecular Medicine. 3 (3): 167–80. doi:10.1002/emmm.201100122. PMC 3395113. PMID 21337521.
- ^ a b c d MA, FENG; BI, LIHONG; YANG, GONGLI; ZHANG, MENGNAN; LIU, CUIPING; ZHAO, YINGYING; WANG, YADONG; WANG, JIDE; BAI, YANG (2014). "ZNF703 promotes tumor cell proliferation and invasion and predicts poor prognosis in patients with colorectal cancer". Oncology Reports. 32 (3): 1071–1077. doi:10.3892/or.2014.3313. PMID 25017610.
- ^ a b c d e f Zhang, Xi; Mu, Xin; Huang, Ou; Xie, Zuoquan; Jiang, Min; Geng, Meiyu; Shen, Kunwei (26. 8. 2013). "Luminal Breast Cancer Cell Lines Overexpressing ZNF703 Are Resistant to Tamoxifen through Activation of Akt/mTOR Signaling". PLOS ONE. 8 (8): e72053. doi:10.1371/journal.pone.0072053. ISSN 1932-6203. PMC 3753350. PMID 23991038.
- ^ "UniProt, Q9H7S9" (jezik: engleski). Pristupljeno 17. 9. 2021.
- ^ a b c Gelsi-Boyer, Véronique; Orsetti, Béatrice; Cervera, Nathalie; Finetti, Pascal; Sircoulomb, Fabrice; Rougé, Carole; Lasorsa, Laurence; Letessier, Anne; Ginestier, Christophe (1. 12. 2005). "Comprehensive Profiling of 8p11-12 Amplification in Breast Cancer". Molecular Cancer Research. 3 (12): 655–667. doi:10.1158/1541-7786.mcr-05-0128. PMID 16380503.
- ^ a b Shi, Yongguo; Li, Juan; Liu, Yangchen; Ding, Jie; Fan, Yingrui; Tian, Yun; Wang, Li; Lian, Yifan; Wang, Keming (22. 2. 2015). "The long noncoding RNA SPRY4-IT1 increases the proliferation of human breast cancer cells by upregulating ZNF703 expression". Molecular Cancer. 14: 51. doi:10.1186/s12943-015-0318-0. ISSN 1476-4598. PMC 4350857. PMID 25742952.
- ^ Baykara, Onur; Dalay, Nejat; Kaynak, Kamil; Buyru, Nur (1. 10. 2016). "ZNF703 Overexpression may act as an oncogene in non-small cell lung cancer". Cancer Medicine (jezik: engleski). 5 (10): 2873–2878. doi:10.1002/cam4.847. ISSN 2045-7634. PMC 5083741. PMID 27650486.