Xeroderma pigmentosum, komplementacijska grupa C, znana i kao XPC, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom XPC sa p kraka hromosoma 3. XPC je uključen u prepoznavanje glomaznih DNK adukata u popravkama putem ekscizije nukleotida.[4] It is located on chromosome 3.[5]

XPC
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2A4J, 2GGM, 2OBH, 2RVB

Identifikatori
AliasiXPC
Vanjski ID-jeviOMIM: 613208 MGI: 103557 HomoloGene: 3401 GeneCards: XPC
Lokacija gena (miš)
Hromosom 6 (miš)
Hrom.Hromosom 6 (miš)[1]
Hromosom 6 (miš)
Genomska lokacija za XPC
Genomska lokacija za XPC
Bend6|6 D1Početak91,466,287 bp[1]
Kraj91,492,870 bp[1]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija vezivanje sa DNK
heteroduplex DNA loop binding
bubble DNA binding
single-stranded DNA binding
oštećeno vezivanje sa DNK
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
GO:0032403 protein-containing complex binding
Ćelijska komponenta citoplazma
ćelijska membrana
nukleoplazma
XPC complex
Jedarce
nucleotide-excision repair factor 2 complex
jedro
mitohondrija
intracellular membrane-bounded organelle
nucleotide-excision repair complex
Biološki proces Popravak ekscizijom nukleotida
regulation of mitotic cell cycle phase transition
nucleotide-excision repair, DNA damage recognition
mitotic intra-S DNA damage checkpoint signaling
cellular response to DNA damage stimulus
global genome nucleotide-excision repair
response to auditory stimulus
Popravak neusklađenosti DNK
response to UV-B
UV-damage excision repair
GO:0100026 Popravka DNK
nucleotide-excision repair, preincision complex assembly
nucleotide-excision repair, DNA duplex unwinding
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_001145769
NM_004628

NM_009531

RefSeq (bjelančevina)

NP_004619
NP_001341655
NP_001341656
NP_001341658
NP_001341659

NP_033557

Lokacija (UCSC)n/aChr 6: 91.47 – 91.49 Mb
PubMed pretraga[2][3]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 940 aminokiselina, a molekulska težina 105.953 Da.[4]

1020304050
MARKRAAGGEPRGRELRSQKSKAKSKARREEEEEDAFEDEKPPKKSLLSK
VSQGKRKRGCSHPGGSADGPAKKKVAKVTVKSENLKVIKDEALSDGDDLR
DFPSDLKKAHHLKRGATMNEDSNEEEEESENDWEEVEELSEPVLGDVRES
TAFSRSLLPVKPVEIEIETPEQAKTRERSEKIKLEFETYLRRAMKRFNKG
VHEDTHKVHLLCLLANGFYRNNICSQPDLHAIGLSIIPARFTRVLPRDVD
TYYLSNLVKWFIGTFTVNAELSASEQDNLQTTLERRFAIYSARDDEELVH
IFLLILRALQLLTRLVLSLQPIPLKSATAKGKKPSKERLTADPGGSSETS
SQVLENHTKPKTSKGTKQEETFAKGTCRPSAKGKRNKGGRKKRSKPSSSE
EDEGPGDKQEKATQRRPHGRERRVASRVSYKEESGSDEAGSGSDFELSSG
EASDPSDEDSEPGPPKQRKAPAPQRTKAGSKSASRTHRGSHRKDPSLPAA
SSSSSSSKRGKKMCSDGEKAEKRSIAGIDQWLEVFCEQEEKWVCVDCVHG
VVGQPLTCYKYATKPMTYVVGIDSDGWVRDVTQRYDPVWMTVTRKCRVDA
EWWAETLRPYQSPFMDREKKEDLEFQAKHMDQPLPTAIGLYKNHPLYALK
RHLLKYEAIYPETAAILGYCRGEAVYSRDCVHTLHSRDTWLKKARVVRLG
EVPYKMVKGFSNRARKARLAEPQLREENDLGLFGYWQTEEYQPPVAVDGK
VPRNEFGNVYLFLPSMMPIGCVQLNLPNLHRVARKLDIDCVQAITGFDFH
GGYSHPVTDGYIVCEEFKDVLLTAWENEQAVIERKEKEKKEKRALGNWKL
LAKGLLIRERLKRRYGPKSEAAAPHTDAGGGLSSDEEEGTSSQAEAARIL
AASWPQNREDEEKQKLKGGPKKTKREKKAAASHLFPFEQL

Funkcija

uredi

Ovaj gen kodira komponentu (NER) puta popravka nukleotidne ekscizijske. Postoji više komponenti uključenih u NER put, uključujući Xeroderma pigmentosum (XP) A-G i V, Cockayneov sindrom (CS) A i B, i trihotiodistrofijsku (TTD) grupu A, itd. Ova komponenta, XPC, ima važnu ulogu u ranim koracima globalnog genoma NER, posebno u prepoznavanju oštećenja, formiranju otvorenog kompleksa i popravljanju formiranja kompleksa proteina.[4]

Kompleks XPC-RAD23B je početni faktor prepoznavanja oštećenja u globalnoj popravci ekscizijom genomskih nukleotida (GG-NER)).[6] XPC-RAD23B prepoznaje širok spektar lezija koje termodinamički destabiliziraju DNK duplekse, uključujući UV-inducirane fotoproizvode (ciklopirimidinski dimeri i 6-4 fotoproizvodi), adukte formirane mutagenima iz okoliša kao što su benzo[a]piren ili različiti aromatski amini, određene oksidativne endogene lezije kao što su ciklopurini i adukti formirani hemoterapijskim lijekovima protiv raka kao što je cisplatin. Prisustvo XPC-RAD23B je potrebno za sklapanje drugih jedarnih faktora NER i progresiju kroz NER put i in vitro i in vivo.[7] Iako je većina studija sprovedena sa XPC-RAD23B, on je dio trimernog kompleksa sa centrinom-2, proteinom koji vezuje kalcij iz porodice kalmodulina.[7]

Klinički značaj

uredi

Mutacije ovog gena ili nekih drugih komponenti NER-a rezultiraju bolešću Xeroderma pigmentosum, rijetkim autosomno recesivnim poremećajem koji karakterizira povećana osjetljivost na sunčevu svjetlost s razvojem karcinoma u ranoj dobi.[4]

Čini se da je oštećenje DNK primarni uzrok kancera,[8] a nedostaci gena za popravak DNK vjerovatno su u osnovi mnogih oblika raka.[9][10] Ako je popravak DNK nedovoljan, oštećenje DNK ima tendenciju da se akumulira. Takvo prekomjerno oštećenje DNK može povećati mutacije zbog sklonosti greškama translezijskim sintezama. Prekomjerno oštećenje DNK također može povećati epigenetičke promjene zbog grešaka tokom popravka DNK.[11][12] Takve mutacije i epigenetičke promjene mogu dovesti do raka.

Smanjenje ekspresije gena za popravak DNK (obično uzrokovano epigenetičkim promjenama kao što je hipermetilacija promotora) vrlo je česta pojava kod karcinoma i obično je mnogo češća od mutacijskih defekata u genima za popravak DNK kod karcinoma. Tabela ispod pokazuje da je ekspresija XPC često epigenetički smanjena kod raka mokraćne bešike, kao i kod raka pluća nemalih ćelija, a također pokazuje da je XPC češće smanjen u naprednijim fazama ovih bolesti.

Učestalost smanjene ekspresije XPC kod karcinoma, sa stadijima koji su posebno naznačeni
Kancer Učestalost Referenca
Rak mokraćne bešike 50% [13]
Papilarna urotelna neoplazma niskog malignog potencijala 35% [13]
Papilarni karcinom mokraćne bešike niskog stepena 42% [13]
Papilarni rak mokraćne bešike visokog stepena 65% [13]
Nemaloćelijski rak pluća (NSCLC) 70% [14]
Stadij NSCLC 62% [14]
Stadij NSCLCII-III 77% [14]

Dok se pokazalo da je epigenetička hipermetilacija promotorskog regiona "XPC" gena povezana sa niskom ekspresijom XPC,[13] drugi način epigenetičke represije "XPC" također se može pojaviti prekomjernom ekspresijom mikroRNK miR-890.[15]

Interakcije

uredi

Pokazano je da XPC (gen) reaguje sa ABCA1,[16] CETN2[17] i XPB.[18]

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030094 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ a b c d "Entrez Gene: XPC xeroderma pigmentosum, complementation group C".
  5. ^ "OMIM Entry - # 278720 - XERODERMA PIGMENTOSUM, COMPLEMENTATION GROUP C; XPC". Pristupljeno 12. 12. 2014.
  6. ^ Sugasawa K, Ng JM, Masutani C, Iwai S, van der Spek PJ, Eker AP, Hanaoka F, Bootsma D, Hoeijmakers JH (1998). "Xeroderma pigmentosum group C protein complex is the initiator of global genome nucleotide excision repair". Mol. Cell. 2 (2): 223–32. doi:10.1016/s1097-2765(00)80132-x. PMID 9734359.
  7. ^ a b Schärer OD (Oct 2013). "Nucleotide excision repair in eukaryotes". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (10): a012609. doi:10.1101/cshperspect.a012609. PMC 3783044. PMID 24086042.
  8. ^ Kastan MB (2008). "DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture". Mol. Cancer Res. 6 (4): 517–24. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
  9. ^ Harper JW, Elledge SJ (2007). "The DNA damage response: ten years after". Mol. Cell. 28 (5): 739–45. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.
  10. ^ Dietlein F, Reinhardt HC (2014). "Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy". Clin. Cancer Res. 20 (23): 5882–7. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. PMID 25451105.
  11. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLOS Genetics. 4 (8): e1000155. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
  12. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (Jul 2007). "DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation". PLOS Genetics. 3 (7): e110. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.
  13. ^ a b c d e Yang J, Xu Z, Li J, Zhang R, Zhang G, Ji H, Song B, Chen Z (2010). "XPC epigenetic silence coupled with p53 alteration has a significant impact on bladder cancer outcome". J. Urol. 184 (1): 336–43. doi:10.1016/j.juro.2010.03.044. PMID 20488473.
  14. ^ a b c Yeh KT, Wu YH, Lee MC, Wang L, Li CT, Chen CY, Lee H (2012). "XPC mRNA level may predict relapse in never-smokers with non-small cell lung cancers". Ann. Surg. Oncol. 19 (3): 734–42. doi:10.1245/s10434-011-1992-9. PMID 21861227. S2CID 19154489.
  15. ^ Hatano K, Kumar B, Zhang Y, Coulter JB, Hedayati M, Mears B, Ni X, Kudrolli TA, Chowdhury WH, Rodriguez R, DeWeese TL, Lupold SE (2015). "A functional screen identifies miRNAs that inhibit DNA repair and sensitize prostate cancer cells to ionizing radiation". Nucleic Acids Res. 43 (8): 4075–86. doi:10.1093/nar/gkv273. PMC 4417178. PMID 25845598.
  16. ^ Shimizu Y, Iwai S, Hanaoka F, Sugasawa K (januar 2003). "Xeroderma pigmentosum group C protein interacts physically and functionally with thymine DNA glycosylase". EMBO J. 22 (1): 164–73. doi:10.1093/emboj/cdg016. PMC 140069. PMID 12505994.
  17. ^ Araki M, Masutani C, Takemura M, Uchida A, Sugasawa K, Kondoh J, Ohkuma Y, Hanaoka F (juni 2001). "Centrosome protein centrin 2/caltractin 1 is part of the xeroderma pigmentosum group C complex that initiates global genome nucleotide excision repair". J. Biol. Chem. 276 (22): 18665–72. doi:10.1074/jbc.M100855200. PMID 11279143.
  18. ^ Yokoi M, Masutani C, Maekawa T, Sugasawa K, Ohkuma Y, Hanaoka F (mart 2000). "The xeroderma pigmentosum group C protein complex XPC-HR23B plays an important role in the recruitment of transcription factor IIH to damaged DNA". J. Biol. Chem. 275 (13): 9870–5. doi:10.1074/jbc.275.13.9870. PMID 10734143.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi