VEZT
VEZT je ljudski gen na hromosomu 12 koji kodira protein vezatin. Vezatin je glavna komponenta kompleksa kadherin-katenin koja je kritična za stvaranje i održavanje adherensne međućelijske veze.[4] Protein se eksprimira u većini epitelnih ćelija i ključan je za stvaranje ćelijskih kontaktnih veza. Mutacije gena mogu dovesti do povećane ili smanjene regulacije proteina, što može imati štetne učinke na fiziološke sisteme, posebno one uključene u razvoj.
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 779 aminokiselina, a molekulska težina 88.665 Da.[5].
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MTPEFDEEVV | FENSPLYQYL | QDLGHTDFEI | CSSLSPKTEK | CTTEGQQKPP | ||||
TRVLPKQGIL | LKVAETIKSW | IFFSQCNKKD | DLLHKLDIGF | RLDSLHTILQ | ||||
QEVLLQEDVE | LIELLDPSIL | SAGQSQQQEN | GHLPTLCSLA | TPNIWDLSML | ||||
FAFISLLVML | PTWWIVSSWL | VWGVILFVYL | VIRALRLWRT | AKLQVTLKKY | ||||
SVHLEDMATN | SRAFTNLVRK | ALRLIQETEV | ISRGFTLVSA | ACPFNKAGQH | ||||
PSQHLIGLRK | AVYRTLRANF | QAARLATLYM | LKNYPLNSES | DNVTNYICVV | ||||
PFKELGLGLS | EEQISEEEAH | NFTDGFSLPA | LKVLFQLWVA | QSSEFFRRLA | ||||
LLLSTANSPP | GPLLTPALLP | HRILSDVTQG | LPHAHSACLE | ELKRSYEFYR | ||||
YFETQHQSVP | QCLSKTQQKS | RELNNVHTAV | RSLQLHLKAL | LNEVIILEDE | ||||
LEKLVCTKET | QELVSEAYPI | LEQKLKLIQP | HVQASNNCWE | EAISQVDKLL | ||||
RRNTDKKGKP | EIACENPHCT | VVPLKQPTLH | IADKDPIPEE | QELEAYVDDI | ||||
DIDSDFRKDD | FYYLSQEDKE | RQKREHEESK | RVLQELKSVL | GFKASEAERQ | ||||
KWKQLLFSDH | AVLKSLSPVD | PVEPISNSEP | SMNSDMGKVS | KNDTEEESNK | ||||
SATTDNEISR | TEYLCENSLE | GKNKDNSSNE | VFPQGAEERM | CYQCESEDEP | ||||
QADGSGLTTA | PPTPRDSLQP | SIKQRLARLQ | LSPDFTFTAG | LAAEVAARSL | ||||
SFTTMQEQTF | GGEEEEQIIE | ENKNEIEEK |
- Simboli
Interakcije
urediUloga u adherensnim vezama
urediPokazalo se da protein vezatin ima ključnu ulogu u održavanju i stvaranju adherenskih ili čvrstih veza u mnogim epitelnim ćelijama. Adherensne (čvrste) veze se uglavnom sastoje od E-kadherina, alfa i beta katenina i drugih proteina, kao što su aktin i miozin. Formirani spojevi od vitalnog su značaja za stvaranje kontakata ćelija-ćelija i to čine interakcijom svih različitih komponenti. E-kadherini na odvojenim ćelijama koriste interakcije na bazi kalcija za vezivanje, dok se katenini vezuju kadherine na aktinski citoskelet svake ćelije, stvarajući tako kompleks kadherin-katenin. Vezatin se lokalizira s E-kadherinom na ovim ćelijsko-ćelijskim vezamama, što sugerira da je zapravo uključen u adherenske veze.[4] E-kadherin je važna transmembranska molekula u stvaranju i olakšavanju adhensnih spojeva, posebno u epitelnim ćelijama. Nadalje, vezatin se ne pojavljuje na mjestima fokusne adhezije i ne lokalizira se s dezmogleinima, molekulama u dezmosomima, što sugerira da je on isključivo odgovoran za interakcije unutar adherensnog spoja.[4] Dodatno , u ćelijama kojima nedostaje E-kadherin i stoga nisu u stanju da formiraju kontakte ćelija-ćelija, vezatin je pokazao citoplazmatsku distribuciju.[4]
Druga ključna komponenta ovog spoja je protein miozin VIIA i prvenstveno njegova interakcija s vezatinom. Miozini su mehanohemijski proteini koji stupaju u interakciju s aktinima i enzimski pretvaraju ATP u ADP, kako bi olakšali motornu funkciju.[6] Miozin VIIA je nekonvencionalan član porodice miozina i jako je izražen unutar trepljastog epitela, poput onog u nosu i uhu. Ima sličnu strukturu kao i svi drugi miozini, s motorom, vratom i domenom koji veže aktin, ali je jedinstvena zbog domena kratkog repa.[6] Pokazano je da vezatin stupa u interakciju s ovim domenom repa zbog kolokalizacije obje molekule u epitelnim ćelijama unutarnjeg mišjeg uha miša.[4] Međutim, ova interakcija je primijećena samo tokom veza ćelija-ćelija, inače se proteini raspršuju kroz citoplazmu u pojedinim ćelijama.[4] Ovi rezultati zajedno ukazuju na to da vezatin ima ključnu ulogu u kompleksu kadherin-katenin, koji je neophodan za adheziju ćelija-ćelija.
Uloga u morfogenezi blastocista
urediMorfogeneza blastocista ovisi o formiranju trofektoderme, prvog epitelnog sloja.[7] Kao i svi drugi epiteli, trofektoderma sastoji se od polariziranih ćelija s visoko specijaliziranim adhezijskim kompleksima duž bočnih strana ćelija.[7] Ovaj sloj ćelija je od vitalnog značaja za implantaciju embriona u maternicu i stvara većinu vanembrionskih tkiva.[7] Da bi se postigla pravilna fiziološka funkcija ovih ćelija i na kraju pravilan razvoj embriona, adherensne veze između njih moraju biti pravilno razvijene.[8]
VEZT kodira protein vezatin koji je esencijalni protein u regulaciji i održavanju ovih spojeva. Međutim, većina gena i kasnije oslobađanje proteina određeni su kombinacijom miješanja očeve i majčine DNK. U slučaju ranog embrija, posebno prije nego što je došlo do zbijanja, većina kontrola se vrši putem majčinog genoma. Pokazalo se da se vezatin pojavio u blastocistu miša već u 2-ćelijskim stadiju embrija, što ukazuje na to da je ovaj protein u stvari pod kontrolom majčinog genoma.[9] Dvije izoforme proteina su, međutim, kasnije dokazane u 8-ćelijskoj fazi, što sugerira da je gen tada pod kontrolom samog embrija.[8][9] Nadalje, pokazalo se da je ekspresija vezatina povezan s onom E-kadherina. Poremećaj sinteze vezatina u ranom embriju ne samo da dovodi do nedostatka formiranja adherenske (čvrste) veze, već rezultira i snažnim smanjenjem prisutnog proteina E-kadherina.[8] Vezatin bi mogao biti uključen u regulaciju transkripcije E-kadherina, kako se vidi u jedru ranih embrionskih ćelija.[9] Iako postoji nekoliko transkripcijskih faktora koji su povezani s potiskivanjem E-kadherina, nije poznato koji je novi cilj koji ga aktivira i kada je vezatin inhibiran.
Uloga u oplodnji
urediProces spermatogeneze odvija se kod muških sisara unutar sjemenika.[10] Ovo je proces stvaranja zaobljenih spermatocita koji se razvijaju u izdužene spermatozoide sa bičem.[10] Spermatogeneza ima dvije uzastopne faze, jedna je spermiogeneza unutar Sertolijevih ćelija testisa, a druga sazrijevanje unutar epididimisa. Adheresne veze u Sertolijevim ćelijama jedan su od rijetkih epitelnih ćelijskih spojeva kojima nedostaje ekspresija vezatina. Nadalje, bazne međućelijske veze Sertoli-Sertoli i apikalni spojevi ćelija Sertoli-germinativne ćelije sadrže miozin VIIA, ali im nedostaje odgovarajući parnjak vezatin.[11] Miozin VIIA se gotovo uvijek eksprimira vezatinom, ali odsustvo ovog partnerstva unutar testisa tek treba u potpunosti razumjeti.
Međutim, pokazalo se da se vezatin eksprimira unutar akrosomske regije stvarnih spermatozoida.[11] Vezatin se ne nalazi u ranoj spermatidi, već se pojavljuje tek kada se formiranje akrosoma dogodi kasnije u procesu spermatogeneze.[11] Sam akrosom podijeljen je u dva funkcionalna domena, unutrašnju akrosomnu membranu koja gleda prema jedru i vanjsku akrosomnu membranu koja je u dodiru s vanjskim površinama sperme. Ova podjela funkcija je od vitalnog značaja za fuziju sperme s jajnom ćelijom jer je vanjsk iakrosomni domen taj koji inicira reakciju akrosoma, omogućavajući spajanje sperme. Vezatin je prisutan u oba ova domena, ali njegova translokacija iz unutrašnje u vanjsku membranu nije poznata. Nadalje, vezatin se ne eksprimira u epididimskim ćelijama, pa se ne može dodati vanjskoj membrani tokom sazrijevanja spermatozoida.[11] Međutim, znanje o lokalizaciji vezatina u ovoj vanjskoj membrani i njegovoj poznatoj ulozi u adherensnim vezama sugerira da ima ulogu u fuziji sisarskih gameta tokom oplodnje.[11]
Uloga u endometriozi
urediEndometrioza je ginekološki poremećaj koji u svijetu pogađa 1/10 žena u reproduktivnim godinama.[12] Do ovog poremećaja dolazi kada tkivo endometrijmaternične a koje raste unutar sluznice raste na vanjskoj površini maternice.[13] Prevladavajući simptomi ovoga su bol u karlici i neplodnost, međutim 25% žena koje su pogođene ovom bolešću ne mogu pokazati niti jedan od ovih simptoma.[13] Iako bolest obično nije smrtonosno, može imati produžene društvene i psihološke učinke na žene i na taj način pogoršati njihov kvalitet života.[12] Iako su uzroci bolesti još uvijek nejasni, određeni broj gena povezan je kao faktor koji doprinosi pojavi bolesti. Od toga su mutacije u genu VEZT identificirane različitim studijama o asocijaciji na cijeli egnom (GWAS).[13][14][15] Gen VEZT je složen gen,ali poznato je da je jednonukleotidnib polimorfizam (SNP) rs10859871 na lokusu 12q22 u velikoj mjeri povezan s genetičkim uzrokom endometrioze.<ef name = Meola2010/>[15] SNP je jednostavno varijacija koja se javlja u jednom nukleotidu u specifičnoj regiji gena. Vezatin, protein kodiran genom VEZT, obilno se vidi u tkivu endometrija i miometrija, pri čemu je lokalizacija proteina i citoplazmatska i jedarna.[15] Ovaj rezultat bio je istovremen s prethodnom literaturom u kojoj se navodi istaknuta uloga vezatina u regulacija i održavanje adherens spojeva.[14] Dokazano je da ovaj specifični SNP uzrokuje povećanje ekspresije vezatina unutar ćelija endometrija, predstavljajući se kao faktor rizika u patogenezi endometrioze.[14][15] Ekspresija vezatina je takođe veća u ektopiijakom endometriju, za razliku od eutopijskog.[14] Nadalje, ekspresija vezatina je značajno povećana u žljezdanom endometriju tokom sekrecijske faze menstruacijskg ciklusa. Ovaj rezultat zajedno sa otkrićem da i druge adhezivne komponente međućelijske veze tako đer povećavaju ekspresiju sugerira da se ovaj proces može dogoditi u odgovoru do refluktuirajućih nivoa progesterona.[15] Međutim, mehanizam povećane ekspresije vezatina koji dovodi do stvaranja ektopijskog tkiva endometrija je nepoznat. Nadalje, potrebno je mnogo više znanstvenih studija za izravno povezivanje mutacija u genu VEZT s izravnim uzrokom endometrioze.
Reference
uredi- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036099 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c d e f Küssel-Andermann P, El-Amraoui A, Safieddine S, Nouaille S, Perfettini I, Lecuit M, Cossart P, Wolfrum U, Petit C (novembar 2000). "Vezatin, a novel transmembrane protein, bridges myosin VIIA to the cadherin-catenins complex". The EMBO Journal. 19 (22): 6020–9. doi:10.1093/emboj/19.22.6020. PMC 305826. PMID 11080149.
- ^ "UniProt, Q9HBM0". Pristupljeno 9. 8. 2021.
- ^ a b Hasson, Tama; Skowron, Joseph F.; Gilbert, Debra J.; Avraham, Karen B.; Perry, William L.; Bement, William M.; Anderson, Blake L.; Sherr, Elliott H.; Chen, Zheng-Yi; Greene, Lloyd A.; Ward, David C.; Corey, David P.; Mooseker, Mark S.; Copeland, Neal G.; Jenkins, Nancy A. (1996). "Mapping of Unconventional Myosins in Mouse and Human". Genomics. 36 (3): 431–439. doi:10.1006/geno.1996.0488. ISSN 0888-7543. PMID 8884266.
- ^ a b c Eckert, Judith J.; Velazquez, Miguel A.; Fleming, Tom P. (2015). "Cell Signalling During Blastocyst Morphogenesis". Cell Signaling During Mammalian Early Embryo Development. Advances in Experimental Medicine and Biology. 843. New York, NY: Springer New York. str. 1–21. doi:10.1007/978-1-4939-2480-6_1. ISBN 978-1-4939-2479-0. PMID 25956293.
- ^ a b c Hyenne, V.; Harf, J. C; Latz, M.; Maro, B.; Wolfrum, U.; Simmler, M.-C. (1. 3. 2007). "Vezatin, a ubiquitous protein of adherens cell-cell junctions, is exclusively expressed in germ cells in mouse testis". Reproduction. 133 (3): 563–574. doi:10.1530/rep-06-0271. ISSN 1470-1626. PMID 17379651.
- ^ a b c Hyenne, Vincent; Louvet-Vallée, Sophie; El-Amraoui, Aziz; Petit, Christine; Maro, Bernard; Simmler, Marie-Christine (2005). "Vezatin, a protein associated to adherens junctions, is required for mouse blastocyst morphogenesis". Developmental Biology. 287 (1): 180–191. doi:10.1016/j.ydbio.2005.09.004. ISSN 0012-1606. PMID 16199027.
- ^ a b Chocu, Sophie; Calvel, Pierre; Rolland, Antoine D.; Pineau, Charles (12. 7. 2012). "Spermatogenesis in mammals: proteomic insights". Systems Biology in Reproductive Medicine. 58 (4): 179–190. doi:10.3109/19396368.2012.691943. ISSN 1939-6368. PMID 22788530. S2CID 41586908.
- ^ a b c d e Hyenne, Vincent; Souilhol, Céline; Cohen-Tannoudji, Michel; Cereghini, Silvia; Petit, Christine; Langa, Francina; Maro, Bernard; Simmler, Marie-Christine (2007). "Conditional knock-out reveals that zygotic vezatin-null mouse embryos die at implantation". Mechanisms of Development. 124 (6): 449–462. doi:10.1016/j.mod.2007.03.004. ISSN 0925-4773. PMID 17452094. S2CID 7753543.
- ^ a b Bulletti, Carlo; Coccia, Maria Elisabetta; Battistoni, Silvia; Borini, Andrea (25. 6. 2010). "Endometriosis and infertility". Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 27 (8): 441–447. doi:10.1007/s10815-010-9436-1. ISSN 1058-0468. PMC 2941592. PMID 20574791.
- ^ a b c Meola, Juliana; Rosa e Silva, Júlio César; Dentillo, Daniel Blassioli; da Silva, Wilson Araújo; Veiga-Castelli, Luciana Caricati; de Souza Bernardes, Luciano Angelo; Ferriani, Rui Alberto; de Paz, Cláudia Cristina Paro; Giuliatti, Silvana; Martelli, Lúcia (2010). "Differentially expressed genes in eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis". Fertility and Sterility. 93 (6): 1750–1773. doi:10.1016/j.fertnstert.2008.12.058. ISSN 0015-0282. PMID 19200988.
- ^ a b c d Nyholt, Dale R; Low, Siew-Kee; Anderson, Carl A; Painter, Jodie N; Uno, Satoko; Morris, Andrew P; MacGregor, Stuart; Gordon, Scott D; Henders, Anjali K; Martin, Nicholas G; Attia, John; Holliday, Elizabeth G; McEvoy, Mark; Scott, Rodney J; Kennedy, Stephen H; Treloar, Susan A; Missmer, Stacey A; Adachi, Sosuke; Tanaka, Kenichi; Nakamura, Yusuke; Zondervan, Krina T; Zembutsu, Hitoshi; Montgomery, Grant W (28. 10. 2012). "Genome-wide association meta-analysis identifies new endometriosis risk loci". Nature Genetics. 44 (12): 1355–1359. doi:10.1038/ng.2445. ISSN 1061-4036. PMC 3527416. PMID 23104006.
- ^ a b c d e Holdsworth-Carson, Sarah J.; Fung, Jenny N.; Luong, Hien T.T.; Sapkota, Yadav; Bowdler, Lisa M.; Wallace, Leanne; Teh, Wan Tinn; Powell, Joseph E.; Girling, Jane E.; Healey, Martin; Montgomery, Grant W.; Rogers, Peter A.W. (22. 3. 2016). "Endometrial vezatin and its association with endometriosis risk". Human Reproduction. 31 (5): 999–1013. doi:10.1093/humrep/dew047. ISSN 0268-1161. PMID 27005890.
Dopunska literatura
uredi- Blaschuk OW, Rowlands TM (2003). "Plasma membrane components of adherens junctions (Review)". Molecular Membrane Biology. 19 (2): 75–80. doi:10.1080/09687680210132467. PMID 12126233. S2CID 28101444.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (oktobar 1997). "Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library". Gene. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Maruyama K, Sugano S (januar 1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.