Wikipedia

Transformirajući faktor rasta beta

(Preusmjereno sa Transformirajući faktor rasta-beta)

Transformirajući faktor rasta beta (TGF-β) je multifunkcionalni citokin koji pripada natporodici transformirajućih faktora rasta koja uključuje tri[1] različite sisarske izoforme (TGF-β 1 do 3, HGNC simbola TGFB1, TGFB2, TGFB3) i mnogi drugi signalni proteini] . TGFB proteine proizvode sve loze bijelih krvnih zrnaca.

Kompjuterska grafika TGF-beta. TGF-beta je citokin sa tri različite izoforme, koji regulira mnoge ćelijske funkcije uključujući proliferaciju, diferencijaciju, adheziju i migraciju

Aktivirani TGF-β kompleksi sa drugim faktorima da formiraju kompleks serin/treonin specifična kinaza koji se vezuje za TGF-β receptore. TGF-β receptori sastoje se od receptorskih podjedinica tipa 1 i tipa 2. Nakon vezivanja TGF-β, receptorska kinaza tipa 2 fosforilira i aktivira receptorsku kinazu tipa 1 koja aktivira signalnu kaskadu.[2] Ovo dovodi do aktivacije različitih nizvodnih supstrata i regulatornih proteina, izazivajući transkripciju različitih ciljnih gena koji funkcionišu u diferencijaciji, hemotaksijama, proliferaciji i aktivaciji mnogih imunskih ćelija.[2][3]

TGF-β luče mnogi tipovi ćelija, uključujući makrofage, u latentnom obliku u kojem je kompleksiran sa dva druga polipeptida, latentni TGF-beta vezujući protein (LTBP) i peptid povezan sa latencijom (LAP). Serumske proteinaze kao što je plazmin katalizuju oslobađanje aktivnog TGF-β iz kompleksa. Ovo se često dešava na površini makrofaga gde je latentni TGF-β kompleks vezan za CD36 preko svog liganda, trombospondina-1 (TSP-1). Upalni stimulansi koji aktiviraju makrofage pojačavaju oslobađanje aktivnog TGF-β podsticanjem aktivacije plazmina. Makrofagi također mogu endocitozirati IgG-vezane latentne TGF-β komplekse koje luče plazmaćelije, a zatim oslobađaju aktivni TGF-β u vcanćelijsku tekućinu.[4] Među njegovim ključnim funkcijama je regulacija upalnih procesa, posebno u crijevima.[5] TGF-β također ima ključnu ulogu u diferencijaciji matičnih ćelija, kao i regulaciji i diferencijaciji T-ćelija.[6][7]

Zbog svoje uloge u regulaciji i diferencijaciji imunoskih i matičnih ćelija, on je visoko istražen citokin u oblastima raka, autoimunskih i zaraznih bolesti.

Natporodica TGF-β uključuje endogene proteine koji inhibiraju rast; povećanje ekspresije TGF-β često korelira sa malignošću mnogih karcinoma i defektom u odgovoru inhibicije ćelijskog rasta na TGF-β. Njegove imunosupresivne funkcije tada postaju dominantne, doprinoseći onkogenezi.[8] Disregulacija njegovih imunosupresivnih funkcija je također implicirana u patogenezi autoimunskih bolesti, iako je njihov učinak posredovan okruženjem drugih prisutnih citokina.[5]

Struktura uredi

Primarna tri sisarska tipa su:

Četvrti član, TGF beta 4, identifikovan je kod ptica[15] – TGRB4 (sinonimi: faktor beta-4 povezan s krvarenjem endometrija (EBAF), lefti preprotein, LEFTA, lijevo-desni determinacioni faktor 2, LEFTYA: lijevo-desni determinacioni faktor A, transformacijski faktor rasta Beta-4, protein leLEFTY-2; protein lijevo-desno, -A[16][17][18][19]).[20]

Četvrti član potporodice, TGFB4, identifikovan je kod ptica, a peti, TGFB5, samo kod žaba.

Peptidne strukture izoformi TGF-β su veoma slične (homologije reda 70-80%). Svi su kodirani kao veliki proteinski prekursor; TGF-β1 sadrži 390 aminokiselina, a TGF-β2 i TGF-β3 sadrže po 412 aminokiselina. Svaki od njih ima N-terminal signalni peptid od 20–30 aminokiselina koje su im potrebne za sekreciju iz ćelije, pro-regija zvana peptid povezan sa latencijom (LAP – alias: Pro-TGF beta 1, LAP/ TGF beta 1) i region od 112–114 aminokiselina C-terminal koji postaje zrela TGF-β molekula nakon njegovog oslobađanja iz pro-regije proteolitskkim cijepanjem.[21] Zreli TGF-β protein se dimerizira, kako bi proizveo aktivni protein od 25 KDa s mnogo konzerviranih strukturnih motiva.[22] TGF-β ima devet cisteinskih ostataka koji su konzervirani u svojoj porodici. Osam formira disulfidne veze unutar proteina, kako bi stvorio strukturu cisteinskog čvora karakterističnu za natporodicu TGF-β. Deveti cistein formira disulfidnu vezu sa devetim cisteinom drugog TGF-β proteina kako bi proizveo dimer.[23] Smatra se da mnogi drugi konzervirani ostaci u TGF-β formiraju sekundarnu strukturu putem hidrofobne interakcije. Područje između petog i šestog konzerviranog cisteina sadrži najdivergentnije područje TGF-β proteina koje je izloženo na površini proteina i uključeno je u vezivanje receptora i specifičnost TGF-β.

Aktivacija uredi

Iako je TGF-β važan u regulaciji ključnih ćelijskih aktivnosti, do sada je poznato samo nekoliko puteva aktiviranja TGF-β, a potpuni mehanizam iza predloženih puteva aktivacije još nije dobro shvaćen. Neki od poznatih puteva aktivacije su specifični za ćelije ili tkiva, dok se neki vide u više tipova ćelija i tkiva.[24][25] Proteaze, integrini, pH i reaktivne vrste kisika su samo neki od sada poznatih faktora koji mogu aktivirati TGF-β, kao što je objašnjeno u nastavku.[26][27][28] Dobro je poznato da poremećaji ovih faktora aktiviranja mogu dovesti do neregulisanih nivoa signalizacije TGF-β koji mogu uzrokovati nekoliko komplikacija uključujući upalu, autoimunske poremećaje, fibrozu, rak i katarakt.[29][30] U većini slučajeva, aktivirani TGF-β ligand će pokrenuti TGF-β signalnu kaskadu, sve dok su TGF-β receptori I i II dostupni za vezivanje. To je zbog visokog afiniteta između TGF-β i njegovih receptora, što sugerira zašto TGF-β signalizacija regrutuje sistem latencije da posreduje u njegovoj signalizaciji.[24]

Signalni putevi uredi

 
Put SMAD
 
Put DAXX

Kanonska signalizacija: SMAD put uredi

Smadovi su klasa unutarćelijskih signalnih proteina i faktora transkripcije za porodicu TGF-β signalnih molekula. Ovaj put konceptno liči na Jak-STAT signalni put transdukcije karakteriziran aktivacijom citokinskih receptora koji su uključeni, naprimjer, u put prebacivanja izotipa B-ćelija. Kao što je prethodno rečeno, vezivanjem TGF-β liganda za TGF-β receptor, kinaza receptora tipa 2 fosforilira i aktivira kinazu receptora tipa 1, koja aktivira signalnu kaskadu. U slučaju Smada, receptor-aktivirani Smadovi se fosforiliraju pomoću TGF-β receptorske kinaze tipa 1, i idu u kompleks s drugim Smadima, koji su u stanju da se translociraju u ćelijsko jedro da izazovu transkripciju različitih efektora.[31]

Tačnije, aktivirani TGF-β kompleksi vezuju se za tip 2 domena TGF-β receptora, koji zatim regrutuje i fosforilira receptor tipa 1. Receptor tipa 1 zatim regrutuje i fosforilira receptorom regulisan SMAD (R-SMAD). R-SMAD se zatim vezuje za zajednički SMAD (koSMAD), SMAD4 i formira heterodimerni kompleks. Ovaj kompleks zatim ulazi u ćelijsko jedro gdje djeluje kao faktor transkripcije za različite gene, uključujući i one za aktiviranje puta mitogen-aktivirane protein kinaze 8, koji pokreće apoptoze. SMAD put je reguliran inhibicijom povratne sprege. SMAD6 i SMAD7 mogu blokirati receptore tipa I.[32] There is also substantial evidence that TGF-β-dependent signaling via the SMAD-3 pathway is responsible for many of the inhibitory functions of TGF-β discussed in later sections and thus it is implicated in oncogenesis.[33]

Smadovi nisu jedini TGF-β-regulisani signalni putevi. Ne-Smad signalni proteini mogu pokrenuti paralelnu signalizaciju koja na kraju sarađuje sa Smads-ima ili preslušavati s drugim glavnim signalnim putevima. Među njima, porodica protein-kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) koja uključuje vanćelijski regulirane kinaze (ERK1 i 2), Jun N-terminalne kinaze (JNKs) i p38 MAPK igraju važnu ulogu u TGF-β signalizaciji.[34] ERK 1 i 2 se aktiviraju putem Raf-Ras-MEK1/2 puta izazvanog mitogenim stimulansima kao što je epidermni faktor rasta,[35] whereas the JNK and p38 MAPK are activated by the MAPK kinase, activated themselves by the TGF-β-activated kinase-1 (TAK1) upon stress stimuli.[36]

Apoptoza pomoću DAXX puta uredi

TGF-β inducira apoptoze, ili programiranu ćelijsku smrt, u ljudskim limfocitima i hepatocitima. Važnost ove funkcije je jasna kod miševa s nedostatkom TGF-β koji doživljavaju hiperproliferaciju i nereguliranu autoimunost. U odvojenom apoptotskom putu od asocijacije proteina 6 asociranog na DEAD (DAXX) sa njegovim receptorom Fas, postoje dokazi o povezanosti i vezivanju između DAXX i TGF-β receptora tipa 2 kinaze, pri čemu se DAXX vezuje za C-terminalni region TGF-β receptora tipa 2.[37] Tačan molekulski mehanizam nije poznat, ali kao opći pregled, DAXX se zatim fosforilira pomoću proteinske kinaze 2 (HIPK2) u interakciji s homeodomenom, koja zatim aktivira kinazu 1 koja inducira signal apoptoze (ASK1), koja se nastavlja da aktivira Jun amino-terminalne kinaze (JNK) put i time apoptozu kao što se vidi na lijevom panelu susjedne slike.[38][39]

Inhibitori TGFβ receptora uredi

RepSox je selektivni inhibitor TGFβRI/ALK5, inhibitor koji koči vezivanje ATP-a za TGFβRI i naknadnu fosforilaciju TGFβRI, čime inhibira TGF-β signalizaciju.[40] Also SB-431542[41] i A83-01[42] inhibit TGFβRI/ALK5 and the type I receptor ALK4/7. Galunisertib je selektivni i moćni inhibitor TGFβRI kinaze.[43]

Efekti na imunske ćelije uredi

T-limfociti uredi

TGF-β1 ima ulogu u indukciji iz CD4+ T ćelija obje inducirane Treg ćelije (iTreg ćelije), koje imaju regulatornu funkciju i Th17 ćelije, koje luče proupalne citokine.[44][45]

Sam TGF-β1 ubrzava ekspresiju FOXP3 i Treg diferencijacije iz aktiviranih T-pomoćnih ćelija, a mehanizam za ovu diferencijaciju je nepoznat kako za indukovane T-regulatorne ćelije, tako i za prirodne T-regulatorne ćelije. U modelima miševa, efekat TGF-β1 izgleda da zavisi od starosti.[46]

Istraživanja pokazuju da neutralizacija TGF-β1 in vitro inhibira diferencijaciju pomoćnih T ćelija u Th17 ćelije. Uloga TGF-β1 u stvaranju Th17 ćelija je u suprotnosti sa njegovom dominantnom konceptom kao antiupalnog citokina; međutim, zajednički zahtjev između upalnih i protivupalnih imunskih ćelija sugerira da neravnoteža između ova dva tipa ćelija može biti važna veza za autoimunost.[44] Koaktivacija IL-6 iz aktivirane dendritske ćelije, koji služi za aktiviranje faktora transkripcije STAT3, potreban je pored TGF-β1 za diferencijaciju Th17 ćelija. Međutim, molekulski mehanizam diferencijacije Th17 nije dobro shvaćen.[46] Budući da se Th17 ćelije diferenciraju od Th1 i Th2 linija po tome što se pokazalo da su sposobne za regulatorne funkcije, ovo je dodatni dokaz regulatorne funkcije TGF-β1 u imunoskom sistemu.[47]

B-limfociti uredi

TGF-β ima uglavnom inhibitorne efekte na B-limfocite. TGF-β inhibira proliferaciju B-ćelija. Tačan mehanizam nije poznat, ali postoje dokazi da TGF-β inhibira B ćelijsku ]proliferaciju, indukujući faktor transkripcije Id3, izazivajući ekspresiju inhibitora kinaze zavisne od ciklina 21 (regulator progresije ćelijskog ciklusa u G1 i S fazi) i potiskivanje drugih ključnih regulatornih gena kao što su c-myc i ATM.[48][49] CD40, ključna površinska molekula u aktivaciji urođenog imunoskog odgovora, može inducirati ekspresiju Smad7 da preokrene inhibiciju rasta B-ćelija izazvanu TGF-β.[50] TGF-β također blokira aktivaciju B-ćelija i promoviše promjenu klase IgA u ljudskim i mišjim B-ćelijama i inače ima inhibitornu funkciju za proizvodnju antitijela.[48]

TGF-β također inducira apoptoze nezrelih B ćelija u mirovanju; mehanizam je nepoznat, ali se može preklapati s njegovim putem protiv proliferacije. Pokazalo se da TGF-β snižava c-myc kao što to čini u inhibiciji proliferacije B-ćelija. Također je poznato da indukuje NF-κB inhibitor IKBa, inhibirajući aktivaciju NF-κB.[51] NF-κB je faktor transkripcije koji reguliše proizvodnju citokina poput IL-1, TNF-a i defenzina, iako njegova funkcija u apoptozi može biti odvojena od ove funkcije.

Makrofagi uredi

Opći konsenzus u literaturi je da TGF-β stimulira monocite u mirovanju i inhibira aktivirane makrofage. Za monocite, pokazalo se da TGF-β funkcionira kao hemoatraktant, kao i kao regulator upalnog odgovora.[52] Međutim, pokazalo se da TGF-β smanjuje proizvodnju upalnih citokina u monocitima i makrofagima, vjerovatno već spomenutom inhibicijom NF-κB.[53] This contradiction may be due to the fact that the effect of TGF-β has been shown to be highly context-dependent.[54]

Smatra se da TGF-β ima ulogu u alternativnoj aktivaciji makrofaga koja se vidi kod mršavih miševa, a ovi makrofagi održavaju protivupalni fenotip. Ovaj fenotip se gubi kod gojaznih miševa, koji ne samo da imaju više makrofaga od mršavih miševa, već i klasično aktiviranih makrofaga koji oslobađaju TNF-α i druge proupalne citokine koji doprinose hronično proupalnom miljeu.[55]

Ćelijski ciklus uredi

Glavni članak: Ćelijski ciklus

TGF-β ima ključnu ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa tako što blokira napredak kroz G1 fazu. TGF-β izaziva sintezu proteina p15 i p21, koji blokiraju ciklin:CDK kompleks odgovoran za fosforilaciju retinoblastomskog proteina (Rb). Dakle, TGF-β blokira napredovanje kroz G1 fazu ciklusa.[56] In doing so, TGF-β suppresses expression of c-myc, a gene which is involved in G1 cell cycle progression.[56]

Klinički značaj uredi

Kancer uredi

U normalnim ćelijama, TGF-β, djelujući putem svog signalnog puta, zaustavlja ćelijski ciklus u fazi G1 kako bi zaustavio proliferaciju, inducirao diferencijaciju ili promovirao apoptozu. U mnogim ćelijama raka, dijelovi TGF-β signalnog puta su mutirani, a TGF-β više ne kontrolira ćeliju. Ove ćelije raka se razmnožavaju. Okolne stromne ćelije (fibroblasti) također proliferiraju. Obje ćelije povećavaju proizvodnju TGF-β. Ovaj TGF-β djeluje na okolne stromne ćelije, imunske ćelije, endotelne ćelije i ćelije glatkih mišića. Uzrokuje imunosupresiju i angiogenezu, što rak čini invazivnijim.[57] TGF-β1 je ukljujlčen u proces aktivacije jetrenih zvezdastih ćelija (HSC) pri čemu je veličina fibroze jetre proporcionalna povećanju nivoa TGF β. Studije su pokazale da je ACTA2 povezan s TGF β, putem koji poboljšava kontraktilna svojstva HSC-a, što dovodi do fibroze jetre.[58] TGF-β također pretvara efektorske T-ćelije, koje normalno napadaju rak sa upalnom (imunskom) reakcijom, u regulatorne (supresorske) T-ćelije, koje isključuju iupalnu reakciju.

Normalni integritet tkiva je konzerviran povratnim interakcijama između različitih tipova ćelija koje eksprimiraju adhezijske molekule i luče citokine. Poremećaj ovih mehanizama povratne sprege kod raka oštećuje tkivo. Kada TGF-β signalizacija ne uspije da kontroliše aktivnost NF-κB u ćelijama raka, to ima najmanje dva potencijalna efekta: prvo, omogućava da maligni tumor perzistira u prisustvu aktiviranih imunskih ćelija, i drugo, ćelija raka nadživljava imunske ćelije, jer opstaje u prisustvu apoptotskih i protivupalnih medijatora.[59]

Nadalje, protein viljuškaste kutije 3 (FOXP3) kao faktor transkripcije je esencijalni molekulski marker regulatornih Treg ćelija. Polimorfizam FOXP3 (rs3761548) može biti uključen u progresiju raka poput raka želuca putem utjecaja na funkciju Tregs i lučenje imunomodulatornih citokina kao što su IL-10, IL-35 i TGF-β.[60]

Tuberkuloza uredi

Pokazalo se da infekcija Mycobacterium tuberculosis ili tuberkuloza dovodi do povećanja nivoa aktivnog TGF-β u plućima.[61][62] Zbog širokog spektra supresivnih efekata TGF-β na imunske ćelije, kompjutersko modeliranje je predvidjelo da blokada TGF-β može poboljšati imunski odgovor i ishod infekcije.[63] Istraživanja na životinjskim modelima su dalje pokazala da TGF-β narušava imunski odgovor, a eliminacija TGF-β signalizacije rezultira i pojačanim odgovorom T-ćelija i manjim bakterijskim opterećenjem.[64][65][66] Stoga, terapije koje blokiraju TGF-β mogu imati potencijal da poboljšaju terapiju za tuberkulozu.

Bolesti srca uredi

Jedna studija na životinjama sugerira da holesterol potiskuje reakciju kardiovaskularnih ćelija na TGF-β i njegove zaštitne kvalitete, čime se omogućava razvoj ateroskleroze i srčane bolesti, dok statini, lijekovi koji snižavaju nivo holesterola, mogu poboljšati odgovor kardiovaskularnih ćelija na zaštitna dejstva TGF-β.[67]

TGF-β je uključen u regeneraciju srca zebrice.

Marfanov sindrom uredi

TGF-β signalizacija također vjerovatno ima glavnu ulogu u patogenezi Marfanovog sindroma,[68] bolest koju karakterizira nesrazmjerna visina, arahnodaktilija, ektopija lentis i srčane komplikacije kao što su prolaps mitralnog zaliska i povećanje aorte koje povećavaju vjerovatnoću disekcije aorte. Dok je osnovni defekt Marfanovog sindroma pogrešna sinteza glikoproteina fibrilina I, obično važne komponente elastičnih vlakana, pokazalo se da se fenotip Marfanovog sindroma može ublažiti dodavanjem antagonista TGF-β kod oboljelih miševa.[69] Ovo sugerira da, iako se simptomi Marfanovog sindroma mogu činiti u skladu s poremećajem vezivnog tkiva, mehanizam je vjerojatnije povezan sa smanjenom sekvestracijom TGF-β fibrilinom.[70]

Loeys–Dietzov sindrom uredi

TGF-β signalizacija je također poremećena kod Loeys-Dietz sindrom koji je uzrokovan mutacijama u TGF-β receptoru.

Gojaznost i dijabetes uredi

TGF-β/SMAD3 signalni put je važan u regulaciji glukoze i energetske homeostaze i može imati ulogu u dijabetesnoj nefropatiji.

Kao što je gore navedeno, gubitak TGF-β signalizacije kod gojaznosti je jedan od faktora koji doprinose upalnom miljeu koji se stvara u slučaju gojaznosti.[55]

Multipla skleroza uredi

Indukovane T-regulatorne ćelije (iTreg), stimulisane TGF-β u prisustvu IL-2, potisnule su razvoj eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE), životinjskog modela multiple skleroze (MS) putem FOXP3 i IL-10 posredovanog odgovora. Ovo sugerira moguću ulogu TGF-β i iTreg u regulaciji i liječenju MS.[71]

Uočeni su sniženi nivoi TGF-β kod pacijenata sa dijagnozom multiple skleroze.[72] Its role in multiple sclerosis can be explained due to TGF-β role in regulating apoptosis of Th17 cells.[72] Kada se nivoi TGF-β smanje, nisu u stanju da induciraju apoptoze Th17 ćelija.[72] Th17 ćelije luče TNF-α, koji indukuje demijelinizaciju oligodendroglija preko TNF receptora 1.[73] Smanjeni nivoi TGF-β dovode do povećanja Th17 ćelija, a potom i do povećanja nivoa TNFα.[72] Kao rezultat, dolazi do demijelinizacije neurona.[72] Također je zapaženo da TGF-β inducira rast oligodendrocita (mijelinski omotač ćelija koje proizvode).[72] Dakle, smanjeni nivoi TGF-β tokom MS-a mogu takođe sprečiti remijelinizaciju neurona.[72]

Reference uredi

  1. ^ Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J.; Lan, Hui Yao (juni 2016). "TGF-β: the master regulator of fibrosis". Nature Reviews Nephrology. 12 (6): 325–338. doi:10.1038/nrneph.2016.48. PMID 27108839. S2CID 25871413.
  2. ^ a b Massagué J (oktobar 2012). "TGFβ signalling in context". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 13 (10): 616–30. doi:10.1038/nrm3434. PMC 4027049. PMID 22992590.
  3. ^ Nakao A, Afrakhte M, Morén A, Nakayama T, Christian JL, Heuchel R, et al. (oktobar 1997). "Identification of Smad7, a TGFbeta-inducible antagonist of TGF-beta signalling". Nature. 389 (6651): 631–5. Bibcode:1997Natur.389..631N. doi:10.1038/39369. PMID 9335507. S2CID 4311145.
  4. ^ "AfCS signaling gateway - data center - ligand description". Arhivirano s originala, 24. 9. 2015. Pristupljeno 15. 3. 2022.
  5. ^ a b Letterio JJ, Roberts AB (april 1998). "Regulation of immune responses by TGF-beta". Annual Review of Immunology. 16 (1): 137–61. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.137. PMID 9597127.
  6. ^ Massagué J, Xi Q (juli 2012). "TGF-β control of stem cell differentiation genes". FEBS Letters. 586 (14): 1953–8. doi:10.1016/j.febslet.2012.03.023. PMC 3466472. PMID 22710171.
  7. ^ Li MO, Flavell RA (august 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell. 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
  8. ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (oktobar 2000). "TGFbeta signaling in growth control, cancer, and heritable disorders". Cell. 103 (2): 295–309. doi:10.1016/S0092-8674(00)00121-5. PMID 11057902. S2CID 15482063.
  9. ^ OMIM: 190180
  10. ^ Šablon:UniProt Full
  11. ^ OMIM: 190220
  12. ^ Šablon:UniProt Full
  13. ^ OMIM: 190230
  14. ^ Šablon:UniProt Full
  15. ^ Roberts, Anita B.; Kim, Seong-Jin; Noma, Takafumi; Glick, Adam B.; Lafyatis, Robert; Lechleider, Robert; Jakowlew, Sonia B.; Geiser, Andrew; O'Reilly, Michael A.; Danielpour, David; Sporn, Michael B. (2007). "Multiple Forms of TGF-β: Distinct Promoters and Differential Expression". Ciba Foundation Symposium 157 - Clinical Applications of TGF-β. Novartis Foundation Symposia. 157. str. 7–28. doi:10.1002/9780470514061.ch2. ISBN 978-0-470-51406-1. PMID 1906395.
  16. ^ Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Clarice Weinberg, et al. (juli 2010). "Maternal genes and facial clefts in offspring: a comprehensive search for genetic associations in two population-based cleft studies from Scandinavia". PLOS ONE. 5 (7): e11493. Bibcode:2010PLoSO...511493J. doi:10.1371/journal.pone.0011493. PMC 2901336. PMID 20634891. Greška u vankuverskom stilu: name u nazivu 6 (pomoć)
  17. ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE, et al. (novembar 2010). "A large-scale candidate gene association study of age at menarche and age at natural menopause". Human Genetics. 128 (5): 515–27. doi:10.1007/s00439-010-0878-4. PMC 2967297. PMID 20734064.
  18. ^ Otsuki T, Ota T, Nishikawa T, Hayashi K, Suzuki Y, Yamamoto J, et al. (2005). "Signal sequence and keyword trap in silico for selection of full-length human cDNAs encoding secretion or membrane proteins from oligo-capped cDNA libraries". DNA Research. 12 (2): 117–26. doi:10.1093/dnares/12.2.117. PMID 16303743.
  19. ^ Cornet PB, Galant C, Eeckhout Y, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P (februar 2005). "Regulation of matrix metalloproteinase-9/gelatinase B expression and activation by ovarian steroids and LEFTY-A/endometrial bleeding-associated factor in the human endometrium". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2): 1001–11. doi:10.1210/jc.2004-1277. PMID 15536155.
  20. ^ Tabibzadeh S, Kothapalli R, Buyuksal I (juli 1997). "Distinct tumor specific expression of TGFB4 (ebaf)*, a novel human gene of the TGF-beta superfamily". Frontiers in Bioscience. 2: a18-25. doi:10.2741/a158. PMID 9230066.
  21. ^ Khalil N (decembar 1999). "TGF-beta: from latent to active". Microbes and Infection. 1 (15): 1255–63. doi:10.1016/S1286-4579(99)00259-2. PMID 10611753.
  22. ^ Herpin A, Lelong C, Favrel P (maj 2004). "Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans". Developmental and Comparative Immunology. 28 (5): 461–85. doi:10.1016/j.dci.2003.09.007. PMID 15062644.
  23. ^ Daopin S, Piez KA, Ogawa Y, Davies DR (juli 1992). "Crystal structure of transforming growth factor-beta 2: an unusual fold for the superfamily". Science. 257 (5068): 369–73. Bibcode:1992Sci...257..369D. doi:10.1126/science.1631557. PMID 1631557.
  24. ^ a b Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (januar 2003). "Making sense of latent TGFbeta activation". Journal of Cell Science. 116 (Pt 2): 217–24. doi:10.1242/jcs.00229. PMID 12482908.
  25. ^ ten Dijke P, Hill CS (maj 2004). "New insights into TGF-beta-Smad signalling". Trends in Biochemical Sciences. 29 (5): 265–73. doi:10.1016/j.tibs.2004.03.008. PMID 15130563.
  26. ^ Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). "Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis". Annual Review of Cell Biology. 9: 541–73. doi:10.1146/annurev.cb.09.110193.002545. PMID 8280471.
  27. ^ Barcellos-Hoff MH, Dix TA (septembar 1996). "Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1". Molecular Endocrinology. 10 (9): 1077–83. doi:10.1210/me.10.9.1077. PMID 8885242.
  28. ^ Wipff PJ, Hinz B (septembar 2008). "Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship". European Journal of Cell Biology. 87 (8–9): 601–15. doi:10.1016/j.ejcb.2008.01.012. PMID 18342983.
  29. ^ Yu Q, Stamenkovic I (januar 2000). "Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis". Genes & Development. 14 (2): 163–76. PMC 316345. PMID 10652271.
  30. ^ Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (januar 1994). "Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein". The Journal of Cell Biology. 124 (1–2): 171–81. doi:10.1083/jcb.124.1.171. PMC 2119892. PMID 8294500.
  31. ^ Derynck R, Zhang Y, Feng XH (decembar 1998). "Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses". Cell (jezik: engleski). 95 (6): 737–40. doi:10.1016/S0092-8674(00)81696-7. PMID 9865691. S2CID 17711163.
  32. ^ Derynck R, Zhang YE (oktobar 2003). "Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling". Nature. 425 (6958): 577–84. Bibcode:2003Natur.425..577D. doi:10.1038/nature02006. PMID 14534577. S2CID 4419607.
  33. ^ Letterio JJ (august 2005). "TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia". Oncogene. 24 (37): 5701–12. doi:10.1038/sj.onc.1208922. PMID 16123803.
  34. ^ Zhang YE (februar 2017). "Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 9 (2): a022129. doi:10.1101/cshperspect.a022129. PMC 5287080. PMID 27864313.
  35. ^ Roskoski R (august 2012). "ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation". Pharmacological Research. 66 (2): 105–43. doi:10.1016/j.phrs.2012.04.005. PMID 22569528.
  36. ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (juli 2015). "Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation". Scientific Reports. 5: 12300. Bibcode:2015NatSR...512300C. doi:10.1038/srep12300. PMC 4507259. PMID 26189595.
  37. ^ Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (juni 1997). "Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis". Cell (jezik: engleski). 89 (7): 1067–76. doi:10.1016/S0092-8674(00)80294-9. PMC 2989411. PMID 9215629.
  38. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (august 2001). "TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation". Nature Cell Biology. 3 (8): 708–14. doi:10.1038/35087019. PMID 11483955. S2CID 20435808.
  39. ^ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (decembar 2003). "HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells". Cancer Research. 63 (23): 8271–7. PMID 14678985.
  40. ^ Tu, Wan-zhi; Fu, Yan-bin; Xie, Xin (decembar 2019). "RepSox, a small molecule inhibitor of the TGFβ receptor, induces brown adipogenesis and browning of white adipocytes". Acta Pharmacologica Sinica. 40 (12): 1523–1531. doi:10.1038/s41401-019-0264-2. PMC 7471457. PMID 31235818.
  41. ^ Inman, Gareth J.; Nicolás, Francisco J.; Callahan, James F.; Harling, John D.; Gaster, Laramie M.; Reith, Alastair D.; Laping, Nicholas J.; Hill, Caroline S. (1. 7. 2002). "SB-431542 Is a Potent and Specific Inhibitor of Transforming Growth Factor-β Superfamily Type I Activin Receptor-Like Kinase (ALK) Receptors ALK4, ALK5, and ALK7". Molecular Pharmacology. 62 (1): 65–74. doi:10.1124/mol.62.1.65. PMID 12065756.
  42. ^ Tojo, Masayoshi; Hamashima, Yoshio; Hanyu, Aki; Kajimoto, Tetsuya; Saitoh, Masao; Miyazono, Kohei; Node, Manabu; Imamura, Takeshi (novembar 2005). "The ALK-5 inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-beta". Cancer Science. 96 (11): 791–800. doi:10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x. PMID 16271073. S2CID 3105729.
  43. ^ Yingling, Jonathan M.; McMillen, William T.; Yan, Lei; Huang, Huocong; Sawyer, J. Scott; Graff, Jeremy; Clawson, David K.; Britt, Karen S.; Anderson, Bryan D.; Beight, Douglas W.; Desaiah, Durisala; Lahn, Michael M.; Benhadji, Karim A.; Lallena, Maria J.; Holmgaard, Rikke B.; Xu, Xiaohong; Zhang, Faming; Manro, Jason R.; Iversen, Philip W.; Iyer, Chandrasekar V.; Brekken, Rolf A.; Kalos, Michael D.; Driscoll, Kyla E. (23. 1. 2018). "Preclinical assessment of galunisertib (LY2157299 monohydrate), a first-in-class transforming growth factor-β receptor type I inhibitor". Oncotarget. 9 (6): 6659–6677. doi:10.18632/oncotarget.23795. PMC 5805504. PMID 29467918.
  44. ^ a b Eisenstein EM, Williams CB (maj 2009). "The T(reg)/Th17 cell balance: a new paradigm for autoimmunity". Pediatric Research. 65 (5 Pt 2): 26R–31R. doi:10.1203/PDR.0b013e31819e76c7. PMID 19218879. S2CID 1778541.
  45. ^ Morishima N, Mizoguchi I, Takeda K, Mizuguchi J, Yoshimoto T (august 2009). "TGF-beta is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23". Biochemical and Biophysical Research Communications. 386 (1): 105–10. doi:10.1016/j.bbrc.2009.05.140. PMID 19501566.
  46. ^ a b Li MO, Flavell RA (august 2008). "TGF-beta: a master of all T cell trades". Cell (jezik: engleski). 134 (3): 392–404. doi:10.1016/j.cell.2008.07.025. PMC 3677783. PMID 18692464.
  47. ^ O'Connor W, Zenewicz LA, Flavell RA (juni 2010). "The dual nature of T(H)17 cells: shifting the focus to function". Nature Immunology. 11 (6): 471–6. doi:10.1038/ni.1882. PMID 20485275. S2CID 2980102.
  48. ^ a b Li MO, Wan YY, Sanjabi S, Robertson AK, Flavell RA (1. 1. 2006). "Transforming growth factor-beta regulation of immune responses". Annual Review of Immunology. 24 (1): 99–146. doi:10.1146/annurev.immunol.24.021605.090737. PMID 16551245.
  49. ^ Roes J, Choi BK, Cazac BB (juni 2003). "Redirection of B cell responsiveness by transforming growth factor beta receptor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (12): 7241–6. Bibcode:2003PNAS..100.7241R. doi:10.1073/pnas.0731875100. PMC 165860. PMID 12773615.
  50. ^ Patil S, Wildey GM, Brown TL, Choy L, Derynck R, Howe PH (decembar 2000). "Smad7 is induced by CD40 and protects WEHI 231 B-lymphocytes from transforming growth factor-beta -induced growth inhibition and apoptosis". The Journal of Biological Chemistry. 275 (49): 38363–70. doi:10.1074/jbc.M004861200. PMID 10995749.
  51. ^ Arsura M, Wu M, Sonenshein GE (juli 1996). "TGF beta 1 inhibits NF-kappa B/Rel activity inducing apoptosis of B cells: transcriptional activation of I kappa B alpha". Immunity (jezik: engleski). 5 (1): 31–40. doi:10.1016/S1074-7613(00)80307-6. PMID 8758892.
  52. ^ Kubiczkova L, Sedlarikova L, Hajek R, Sevcikova S (septembar 2012). "TGF-β - an excellent servant but a bad master". Journal of Translational Medicine (jezik: engleski). 10 (1): 183. doi:10.1186/1479-5876-10-183. PMC 3494542. PMID 22943793.
  53. ^ Smythies LE, Sellers M, Clements RH, Mosteller-Barnum M, Meng G, Benjamin WH, et al. (januar 2005). "Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity". The Journal of Clinical Investigation. 115 (1): 66–75. doi:10.1172/JCI19229. PMC 539188. PMID 15630445.
  54. ^ Wahl SM (februar 2007). "Transforming growth factor-beta: innately bipolar". Current Opinion in Immunology. 19 (1): 55–62. doi:10.1016/j.coi.2006.11.008. PMID 17137775.
  55. ^ a b Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (april 2011). "Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis". Science. 332 (6026): 243–7. Bibcode:2011Sci...332..243W. doi:10.1126/science.1201475. PMC 3144160. PMID 21436399.
  56. ^ a b Hanahan D, Weinberg RA (januar 2000). "The hallmarks of cancer". Cell. 100 (1): 57–70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931. S2CID 1478778.
  57. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (maj 2000). "Role of transforming growth factor beta in human disease". The New England Journal of Medicine. 342 (18): 1350–8. doi:10.1056/NEJM200005043421807. PMID 10793168.
  58. ^ Hassan, Sobia; Shah, Hussain; Shawana, Summayya (2020). "Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis". Pakistan Journal of Medical Sciences. 36 (4): 782–787. doi:10.12669/pjms.36.4.1845. PMC 7260937. PMID 32494274.
  59. ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (august 2015). "Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment". Cytokine & Growth Factor Reviews. 26 (4): 389–403. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMC 4526340. PMID 26119834.
  60. ^ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A (februar 2021). "Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients". Cytokine. 138: 155351. doi:10.1016/j.cyto.2020.155351. ISSN 1043-4666. PMID 33127257.
  61. ^ Bonecini-Almeida, M. Glória; Ho, John L.; Boéchat, Neio; Huard, Richard C.; Chitale, Sadhana; Doo, Howard; Geng, Jiayuan; Rego, Lorena; Lazzarini, Luiz Claudio Oliveira; Kritski, Afrânio L.; Johnson, Warren D.; McCaffrey, Timothy A.; Silva, José R. Lapa e (maj 2004). "Down-Modulation of Lung Immune Responses by Interleukin-10 and Transforming Growth Factor β (TGF-β) and Analysis of TGF-β Receptors I and II in Active Tuberculosis". Infection and Immunity. 72 (5): 2628–2634. doi:10.1128/IAI.72.5.2628-2634.2004. PMC 387880. PMID 15102771.
  62. ^ Rook, Graham A. W.; Lowrie, Douglas B.; Hernàndez-Pando, Rogelio (15. 7. 2007). "Immunotherapeutics for Tuberculosis in Experimental Animals: Is There a Common Pathway Activated by Effective Protocols?". The Journal of Infectious Diseases. 196 (2): 191–198. doi:10.1086/518937. PMID 17570105.
  63. ^ Warsinske, Hayley C.; Pienaar, Elsje; Linderman, Jennifer J.; Mattila, Joshua T.; Kirschner, Denise E. (20. 12. 2017). "Deletion of TGF-β1 Increases Bacterial Clearance by Cytotoxic T Cells in a Tuberculosis Granuloma Model". Frontiers in Immunology. 8: 1843. doi:10.3389/fimmu.2017.01843. PMC 5742530. PMID 29326718.
  64. ^ Gern, Benjamin H.; Adams, Kristin N.; Plumlee, Courtney R.; Stoltzfus, Caleb R.; Shehata, Laila; Moguche, Albanus O.; Busman-Sahay, Kathleen; Hansen, Scott G.; Axthelm, Michael K.; Picker, Louis J.; Estes, Jacob D.; Urdahl, Kevin B.; Gerner, Michael Y. (mart 2021). "TGFβ restricts expansion, survival, and function of T cells within the tuberculous granuloma". Cell Host & Microbe. 29 (4): 594–606.e6. doi:10.1016/j.chom.2021.02.005. PMID 33711270. S2CID 232217715.
  65. ^ Jayaswal, Shilpi; Kamal, Md. Azhar; Dua, Raina; Gupta, Shashank; Majumdar, Tanmay; Das, Gobardhan; Kumar, Dhiraj; Rao, Kanury V. S. (15. 4. 2010). "Identification of Host-Dependent Survival Factors for Intracellular Mycobacterium tuberculosis through an siRNA Screen". PLOS Pathogens. 6 (4): e1000839. doi:10.1371/journal.ppat.1000839. PMC 2855445. PMID 20419122. S2CID 1769658.
  66. ^ Rosas-Taraco, Adrian G.; Higgins, David M.; Sánchez-Campillo, Joaquín; Lee, Eric J.; Orme, Ian M.; González-Juarrero, Mercedes (januar 2011). "Local pulmonary immunotherapy with siRNA targeting TGFβ1 enhances antimicrobial capacity in Mycobacterium tuberculosis infected mice". Tuberculosis. 91 (1): 98–106. doi:10.1016/j.tube.2010.11.004. PMC 7238550. PMID 21195670.
  67. ^ Understanding Heart Disease: Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease Arhivirano 12. 11. 2007. na Wayback Machine
  68. ^ Entrez Gene (2007). "TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II" (Entrez gene entry). Pristupljeno 11. 1. 2007.
  69. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. (april 2006). "Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome". Science. 312 (5770): 117–21. Bibcode:2006Sci...312..117H. doi:10.1126/science.1124287. PMC 1482474. PMID 16601194.
  70. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C, Collod-Béroud G, Booms P, De Paepe A, et al. (oktobar 2006). "The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders". Journal of Medical Genetics. 43 (10): 769–87. doi:10.1136/jmg.2005.039669. PMC 2563177. PMID 16571647.
  71. ^ Selvaraj RK, Geiger TL (mart 2008). "Mitigation of experimental allergic encephalomyelitis by TGF-β induced FOXP3+ regulatory T cells through the induction of anergy and infectious tolerance". Journal of Immunology. 180 (5): 2830–8. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2830. PMID 18292504.
  72. ^ a b c d e f g Dobolyi A, Vincze C, Pál G, Lovas G (juli 2012). "The neuroprotective functions of transforming growth factor beta proteins". International Journal of Molecular Sciences. 13 (7): 8219–58. doi:10.3390/ijms13078219. PMC 3430231. PMID 22942700.
  73. ^ Nakahara J, Maeda M, Aiso S, Suzuki N (februar 2012). "Current concepts in multiple sclerosis: autoimmunity versus oligodendrogliopathy". Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 42 (1): 26–34. doi:10.1007/s12016-011-8287-6. PMID 22189514. S2CID 21058811.

Dopunska literatura uredi

Vanjski linkovi uredi


Šablon:Signal transduction

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Transformirajući_faktor_rasta_beta&oldid=3496875"