Wikipedia

Psoralen

Psoralen je matični spoj u porodici organskih spojeva koji se javljaju u prirodi, poznatih kao linearni furanokumarini. Strukturno je povezan sa kumarinskim dodatkom spojenog furanskog prstena i može se smatrati derivatom umbelliferona. Psoralen se prirodno nalazi u sjemenkama Psoralea corylifolia, kao i u običnoj smokvi, celeru, peršunu, zapadnoindijskom satenkom drvetu I u svim agrumima. Široko se koristi u PUVA (psoralen + UVA) tretmanu za psorijazu, ekcem, vitiligo i kožni T-ćelijski limfom; ove primjene su obično putem upotrebe lijekova kao što je metoksalen. Mnogi furanokumarini su izuzetno toksični za ribe, a neki se talože u potocima u Indoneziji kako bi se lovila riba.[1]

Psoralen
Općenito
Hemijski spojPsoralen
Druga imena7H-Furo[3,2-g][1]benzopiran-7-on
Molekularna formulaC11H6O3
SMILESO=C1Oc2cc3occc3cc2C=C1
Osobine1
Molarna masa186,16 g/mol
Tačka topljenja158 do 161
1 Gdje god je moguće korištene su SI jedinice. Ako nije drugačije naznačeno, dati podaci vrijede pri standardnim uslovima.

Upotreba

uredi

Psoralen je mutagen i koristi se u tu svrhu u istraživanju u oblasti molekulske biologije. Psoralen interkalira u DNK i pri izlaganju ultraljubičastom (UVA) zračenju može formirati monoadukte i kovalentne međulančane umrežene veze (ICL) sa timinom, prvenstveno na mestima 5'-TpA u genomu, izazivajući apoptoze. Psoralen plus UVA (PUVA) terapija može se koristiti za liječenje hiperproliferativnih poremećaja kože kao što su psorijaza i određeni tipovi karcinoma kože.[2] Unfortunately, PUVA treatment itself leads to a higher risk of skin cancer.[3]

Važna upotreba psoralena je u PUVA tretmanu za kožne probleme kao što su psorijaza i, u manjoj mjeri, ekcem i vitiligo. Ovo koristi prednost visoke UV apsorpcije psoralena. Psoralen se prvo nanosi za senzibilizaciju kože, a zatim se nanosi UVA svjetlo za čišćenje problema s kožom. Psoralen se također preporučuje za liječenje alopecije.[4] Psoraleni se također koriste u fotoferezi, gdje se miješaju sa ekstrahovanim leukocitima prije primjene UV zračenja.

Uprkos fotokarcinogenim svojstvima psoralena,[5][6] koristio se kao aktivator teniranja u kremama za sunčanje do 1996.[7] Psoraleni se koriste u akceleratorima tamnjenja, jer povećavaju osjetljivost kože na svjetlost. Neki pacijenti su imali ozbiljan gubitak kože nakon sunčanja sa aktivatorima tamnjenja koji sadrže psoralen.[8] Pacijenti sa svjetlijom bojom kože pate četiri puta više od svojstava psoralena koji stvaraju melanom nego oni s tamnijom kožom.[7] Kratkotrajne nuspojave psoralena uključuju mučninu, povraćanje, eritem, pruritus, kserozu, bol u koži zbog fototoksičnog oštećenja dermnog živca i mogu uzrokovati maligne kožne i genitalne kožne bolesti.[9]

Dodatna upotreba optimiziranih psoralena je za inaktivaciju patogena u krvnim proizvodima. Sintetski amino-psoralen, amotosalen HCl, razvijen je za inaktivaciju infektivnih patogena (bakterija, virusa, protozoa) u komponentama krvnih trombocita i plazme pripremljenim za transfuzijsku podršku pacijenata. Prije kliničke upotrebe, trombociti tretirani amotosalenom testirani su i utvrđeno je da nisu kancerogeni kada se koristi uspostavljen model p53 nokaut-miša.[10] Tehnologija je već u rutinskoj upotrebi u određenim evropskim krvnim centrima i nedavno je odobrena u SAD-u.[11][12][13][14]

Hemija

uredi

Psoralen interkalira u dvostruku spiralu DNK gdje je idealno pozicioniran da formira jedan ili više adukta sa susjednim bazama pirimidina, prvenstveno timinom, nakon ekscitacije ultraljubičastim fotonom.

Nekoliko fizičko-hemijskih metoda je korišteno da bi se izvele konstante vezivanja za interakcije psoralen-DNK. Klasično, dvije komore psoralena i pufferirani rastvori DNK podijeljeni su polupropusnom membranom; afinitet psoralena za DNK je direktno povezan sa koncentracijom psoralena u DNK komori, nakon ravnoteže. Rastvorljivost u vodi je važna iz dva razloga: farmakokinetika koja se odnosi na rastvorljivost lijeka u krvi i zahtijeva upotrebu organskih rastvarača (npr. DMSO). Psoraleni se također mogu aktivirati zračenjem UV svjetlom duge talasne dužine. Dok je UVA svjetlosni opseg klinički standard, istraživanja da je UVB efikasnija u formiranju fotoadukta sugerira da njegova upotreba može dovesti do veće efikasnosti i kraćeg vremena liječenja.[15]

Fotohemijski reaktivna mjesta u psoralenima su dvostruke veze ugljik-ugljik slične alkenu u furanskom prstenu (petočlani prsten) i pironskom prstenu (šestočlani prsten). Kada je na odgovarajući način interkalirana uz pirimidinsku bazu, reakcija fotocikloadicije sa četiri centra može dovesti do stvaranja bilo kojeg od dva monoadukta ciklobutilnog tipa. Obično se monoadukti na strani furana formiraju u većem udjelu. Monoadukt furana može apsorbirati drugi UVA foton što dovodi do drugog fotocikloadicije s četiri centra na pironskom kraju molekule i stoga formiranja dijadukta ili poprečne veze. Piron monoadukti ne apsorbuju u UVA opsegu i stoga ne mogu formirati poprečne veze sa daljim UVA zračenjem.[16]

Još jedna važna karakteristika ove klase spojeva je njihova sposobnost da generiraju jednostruki kisik, iako je ovaj proces u direktnoj konkurenciji sa formiranjem adukta i može biti alternativni put za disipaciju energije pobuđenog stanja.

Istraživanja psoralena su se povijesno fokusirala na interakcije s DNK i RNK (posebno na formiranje ICL). Međutim, pokazalo se da psoralen blokira signalizaciju ErbB2 receptora koji je pretjerano eksprimiran kod određenih agresivnih tipova raka dojke.[17] Sintetski derivat bergapten, 5-(4-fenoksibutoksi)psoralen, obećava kao imunosupresiv tako što inhibira specifičan kalijski kanal. Njegova struktura sprječava interkalaciju u DNK, a vrlo slabo proizvodi jednostruki kisik, uglavnom smanjujući neželjenu toksičnost i mutagenost in vivo. Ovo ima implikacije za liječenje različitih autoimunskih bolesti (npr. multipla skleroza, dijabetes tipa 1 i reumatoidni artritis).[18] Dok su modifikacija ćelijske površine i blokiranje onskih kanala dva novootkrivena mehanizma djelovanja, ostaje još mnogo istraživanja.

Struktura

uredi

Većina furanokumarina može se smatrati derivatima ili psoralena ili angelicina. Psoralen i njegovi derivati se često nazivaju "linearnim furanokumarinom", jer imaju linearnu hemijsku strukturu. Važni linearni furanokumarini uključuju ksantotoksin (takođe zvani metoksalen), bergapten, imperatorin i nodakenetin.

 
Strukture angelicina, ksantotoksina, bergaptena i nodekenetina

Struktura psoralena prvobitno je izvedena identifikacijom proizvoda njegovih reakcija razgradnje. Pokazuje normalne reakcije laktonskog kumarina, kao što je otvaranje prstena alkalijom da bi se dobila kumarinska kiselina ili kumaratni derivat. Kalij-permanganat uzrokuje oksidaciju furanskog prstena, dok druge oksidacije proizvode furan-2,3-karboksilnu kiselinu.

Sinteza

uredi

Psoralen je teško sintetizirati jer se umbelliferon podvrgava supstituciji na poziciji 8, a ne na željenoj poziciji 6. Benzofuran preferirano reaguje u furanskom, a ne u benzenskom prstenu. Međutim, 7-hidroksi derivat 2,3-dihidrobenzofurana (koji se također naziva kumaran) podvrgava se supstituciji na željenoj poziciji 6, što omogućava sljedeću sintezu kumarinskog sistema putem Gattermann-Kochove reakcije nakon čega slijedi Perkinova kondenzacija, upotrebom anhidrida acetatne kiseline. Sinteza se zatim završava dehidrogenacijom petočlanog prstena, kako bi se dobio furanski prsten.

 
Sinteza psoralena iz 6-hidroksikumarana

Biosinteza

uredi

Psoralen potiče od kumarina u shikamatnom putu; njegova biosinteza prikazana je na donjoj slici. Aromatski prsten u 6 se aktivira na položajima orto u odnosu na hidroksilnu grupu i alkiluje se sa 5, sredstvom za alkilaciju. Dimetilalil grupa u 7 zatim prolazi kroz ciklizaciju sa fenolnom grupom da se dobije 8. Ovu transformaciju katalizira monooksigenaza zavisna od citohroma P-45017 (psoralen 5-monooksigenaza), i kofaktori (NADPH) i molekulski kisik.[19]

Biosintetski put u kojem nastaje psoralen prikazan je na donjoj slici. Drugi P-450 ovisni enzim monooksigenaza (psoralen-sintaza) zatim odcjepljuje 10 (u obliku 11) od 8 da bi se dobilo 1. Ovaj put ne uključuje nikakav hidroksilirani intermedijer , a pretpostavlja se da je cijepanje inicirano radikalnom reakcijom.[19]

 
Sinteza psoralena iz 6-hidroksikumarana

Biljni izvori

uredi

Ficus carica (smokva) je vjerovatno najzastupljeniji izvor psoralena. U malim količinama nalaze se i u Ammi visnaga (bisnaga), Pastinaca sativa (pastrnjak), Petroselinum crispum (peršun), Levisticum officinale (ljubavka), Foeniculum vulgare (plodovi, tj. sjemenke komorača), Daucus carota (mrkva) , Psoralea corylifolia (babači), Apium graveolens (celer), bergamotovo ulje (bergapten, bergamotin).[20]

Popravka psoralen DNK adukata

uredi

PUVA tretman proizvodi i DNK međulančana umrežavanja (ICL) i monoadukte. ICL koje uvodi psoralen su visoko genotoksični za ćelije koje se aktivno repliciraju. Kovalentna veza ometa napredovanje replikacijske viljuške. Stoga je odvajanje ICL-a potrebno prije nego što se replikacija može nastaviti. Početni koraci u popravci obično uključuju rezove u jednoj matičnoj niti na obje strane umrežavanja.[21] Nakon toga, popravak lezije može se dogoditi tačnim ili netačnim postupkom.

Tačan proces za popravku poprečnih veza je homolognorekombinacijski popravak (HRR). Ovo uključuje zamjenu oštećenih informacija, korištenjem netaknutih informacija iz drugog homolognog hromosoma u istoj ćeliji. Ćelije Escherichia coli sa nedostatkom HRR su visoko osjetljive na PUVA, u poređenju sa ćelijama divljeg tipa.[22] Čini se da je HRR efikasan. U E. coli, iako su jedna ili dvije nepopravljene poprečne veze dovoljne da inaktiviraju ćeliju, ćelija divljeg tipa može popraviti i stoga oporaviti od 53 do 71 psoralensko umrežavanje.[22] U kvascu Saccharomyces cerevisiae HRR je glavni put za precizno uklanjanje psoralen-umrežavajućih veza.[23] Kod divljeg tipa kvasca, događaji rekombinacije povezani sa uklanjanjem umrežavanja pomoću HRR pretežno su događaji koji nisu umreženi konverzijom gena. Čini se da se umrežavanje psoralena u DNK virusa uklanja rekombinacijskim procesom popravka, kao što se događa u ćelijama inficiranim virusom SV40,[24] i u ćelijama koje su inficiran virusom herpes simplex.[25]

Jedan netačan proces popravljanja psoralenskih umrežavajućih veza koristi DNK polimerazu da popuni prazninu formiranu u lancu sa dva reza. Ovaj proces je netačan jer komplementarni neurezani lanac još uvijek zadržava dio poprečne veze i stoga ne može poslužiti kao adekvatan šablon za preciznu sintezu popravka. Neprecizna sinteza popravke može uzrokovati mutacije. Monoadukti psoralena u šablonskom lancu DNK mogu također uzrokovati neprecizan premosnik replikacije (translezijske sinteze) koji može dovesti do mutacije. U fagu T4, utvrđeno je da povećanje mutacije uočeno nakon PUVA tretmana odražava sintezu translezije pomoću DNK polimeraze divljeg tipa, vjerovatno zbog nesavršene sposobnosti očitavanja dokaza.

Analiza strukture nukleinskih kiselina

uredi

Psoraleni mogu reverzibilno umrežiti nukleinske kiseline sa dvostrukim spiralama, i stoga su se intenzivno koristili za analizu interakcija i struktura DNK i RNK.[26][27]

Reference

uredi
  1. ^ Dean, F. M. (1963). Naturally occurring oxygen ring compounds. London: Butterworths.
  2. ^ Wu Q, Christensen LA, Legerski RJ, Vasquez KM (juni 2005). "Mismatch repair participates in error-free processing of DNA interstrand crosslinks in human cells". EMBO Rep. 6 (6): 551–7. doi:10.1038/sj.embor.7400418. PMC 1369090. PMID 15891767.
  3. ^ Momtaz K, Fitzpatrick TB (april 1998). "The benefits and risks of long-term PUVA photochemotherapy". Dermatol Clin. 16 (2): 227–34. doi:10.1016/S0733-8635(05)70005-X. PMID 9589196.
  4. ^ "Alopecia Areata: Psoralen With Ultraviolet A Light (PUVA) Therapy-Topic Overview". WebMD (jezik: engleski). Pristupljeno 10. 11. 2016.
  5. ^ M. J. Ashwood-Smith; G. A. Poulton; M. Barker; M. Mildenberger E (1980). "5-Methoxypsoralen, an ingredient in several suntan preparations, has lethal, mutagenic and clastogenic properties". Nature. 285 (5): 407–9. Bibcode:1980Natur.285..407A. doi:10.1038/285407a0. PMID 6991953. S2CID 4345680.
  6. ^ Zajdela F, Bisagni E (1981). "5-Methoxypsoralen, the melanogenic additive in suntan preparations, is tumorigenic in mice exposed to 365 nm UV radiation". Carcinogenesis. 2 (2): 121–7. doi:10.1093/carcin/2.2.121. PMID 7273295.
  7. ^ a b Autier P.; Dore J.-F.; Cesarini J.-P. (1997). "Should subjects who used psoralen suntan activators be screened for melanoma?". Annals of Oncology. 8 (5): 435–7. doi:10.1023/A:1008205513771. PMID 9233521.
  8. ^ Nettelblad H, Vahlqvist C, Krysander L, Sjöberg F (decembar 1996). "Psoralens used for cosmetic sun tanning: an unusual cause of extensive burn injury". Burns. 22 (8): 633–5. doi:10.1016/S0305-4179(96)00028-9. PMID 8982544.
  9. ^ Shenoi, Shrutakirthi D.; Prabhu, Smitha; Indian Association of Dermatologists, Venereologists and Leprologists (novembar 2014). "Photochemotherapy (PUVA) in psoriasis and vitiligo". Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology. 80 (6): 497–504. doi:10.4103/0378-6323.144143. ISSN 0973-3922. PMID 25382505.
  10. ^ Ciaravino V, McCullough T, Dayan AD: Pharmacokinetic and toxicology assessment of INTERCEPT (S-59 and UVA treated)platelets. Human Exp Toxicol 2001;20:533–550
  11. ^ Osselaer; et al. (2009). "Universal adoption of pathogen inactivation of platelet components: impact on platelet and red blood cell component use". Transfusion. 49 (7): 1412–1422. doi:10.1111/j.1537-2995.2009.02151.x. PMID 19389022. S2CID 25477437.
  12. ^ Cazenave; et al. (2010). "An active hemovigilance program characterizing the safety profile of 7,483 transfusions with plasma components prepared with amotosalen and UVA photochemical treatment". Transfusion. 50 (6): 1210–1219. doi:10.1111/j.1537-2995.2009.02579.x. PMID 20113450. S2CID 32119458.
  13. ^ "FDA approves first pathogen reduction system to treat plasma". www.fda.gov. Arhivirano s originala, 25. 12. 2014.
  14. ^ "FDA approves pathogen reduction system to treat platelets". www.fda.gov. Arhivirano s originala, 25. 12. 2014.
  15. ^ Alexandru D. Buhimschi; Francis P. Gasparro (septembar 2013). "UVA and UVB-Induced 8-Methoxypsoralen Photoadducts and a Novel Method for their Detection by Surface-Enhanced Laser Desorption Ionization Time-of-Flight Mass Spectrometry (SELDI-TOF MS)". Journal of Photochemistry and Photobiology. 90 (1): 241–246. doi:10.1111/php.12171. PMID 24102188. S2CID 206270126.
  16. ^ Gasparro, editor, Francis P. (1988). Gasparro, Francis (ured.). Psoralen DNA photobiology. Boca Raton, Fl.: CRC Press. ISBN 978-0-8493-4379-7.CS1 održavanje: dodatni tekst: authors list (link)
  17. ^ Wenle Xia; David Gooden; Leihua Liu; Sumin Zhao; Erik J. Soderblom; Eric J. Toone; Wayne F. Beyer Jr; Harold Walder; Neil L. Spector (14. 2. 2014). Cheng, Jin (ured.). "Photo-Activated Psoralen Binds the ErbB2 Catalytic Kinase Domain, Blocking ErbB2 Signaling and Triggering Tumor Cell Apoptosis". PLOS ONE. 9 (2): e88983. Bibcode:2014PLoSO...988983X. doi:10.1371/journal.pone.0088983. PMC 3925176. PMID 24551203.
  18. ^ Alexander Schmitz; Ananthakrishnan Sankaranarayanan; Philippe Azam; Kristina Schmidt-Lassen; Daniel Homerick; Wolfram Hänsel; Heike Wulff (novembar 2005). "Design of PAP-1, a selective small molecule Kv1.3 blocker, for the suppression of effector memory T cells in autoimmune diseases". Molecular Pharmacology. 68 (5): 1254–1270. doi:10.1124/mol.105.015669. PMID 16099841. S2CID 6931552.
  19. ^ a b Dewick, P.M. (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (3rd izd.). Wiley. str. 164–5. ISBN 978-0-471-49641-0.
  20. ^ "Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases". U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service. Pristupljeno 6. 10. 2018.
  21. ^ Cole RS, Levitan D, Sinden RR (1976). "Removal of psoralen interstrand cross-links from DNA of Escherichia coli: mechanism and genetic control". J. Mol. Biol. 103 (1): 39–59. doi:10.1016/0022-2836(76)90051-6. PMID 785009.
  22. ^ a b Sinden RR, Cole RS (1978). "Repair of cross-linked DNA and survival of Escherichia coli treated with psoralen and light: effects of mutations influencing genetic recombination and DNA metabolism". J. Bacteriol. 136 (2): 538–47. doi:10.1128/JB.136.2.538-547.1978. PMC 218577. PMID 361714.
  23. ^ Saffran WA, Ahmed A, Binyaminov O, Gonzalez C, Gupta A, Fajardo MA, Kishun D, Nandram A, Reyes K, Scalercio K, Senior CW (2014). "Induction of direct repeat recombination by psoralen-DNA adducts in Saccharomyces cerevisiae: defects in DNA repair increase gene copy number variation". DNA Repair (Amst.). 21: 87–96. doi:10.1016/j.dnarep.2014.05.011. PMID 24969513.
  24. ^ Hall JD (1982). "Repair of psoralen-induced crosslinks in cells multiply infected with SV40". Mol. Gen. Genet. 188 (1): 135–8. doi:10.1007/bf00333007. PMID 6294477. S2CID 5843939.
  25. ^ Hall JD, Scherer K (1981). "Repair of psoralen-treated DNA by genetic recombination in human cells infected with herpes simplex virus". Cancer Res. 41 (12 Pt 1): 5033–8. PMID 6272987.
  26. ^ Cimino GD, Gamper HB, Isaacs ST, Hearst JE (1985). "Psoralens as Photoactive Probes of Nucleic Acid Structure and Function: Organic Chemistry, Photochemistry, and Biochemistry". Annual Review of Biochemistry. 54: 1151–1193. doi:10.1146/annurev.bi.54.070185.005443. PMID 2411210.
  27. ^ Lu Z, Zhang QC, Lee B, Flynn RA, Smith MA, Robinson JT, Davidovich C, Gooding AR, Goodrich KJ, Mattick JS, Messirov JP, Cech TR, Chang HY (2016). "RNA Duplex Map in Living Cells Reveals Higher-Order Transcriptome Structure". Cell. 165 (5): 1267–1279. doi:10.1016/j.cell.2016.04.028. PMC 5029792. PMID 27180905.

Dopunska literatura

uredi
  1. Dean, F.M. (1963). Naturally Occurring Oxygen Ring Compounds. London: Butterworths.
  2. The Merck Index (7th izd.). Rahway NJ: Merck. 1960.

Vanjski linkovi

uredi
 
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: Psoralen


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Psoralen&oldid=3408639"