Wikipedia

Konverzija gena

Konverzija gena je proces kojim jedna sekvenca DNK zamjenjuje homolognu sekvencu tako da nakon toga sekvence postaju identične. Konverzija gena može biti ili alelna, što znači da jedan alel istog gena zamjenjuje drugi alel, ili ektopijska, što znači da jedna paralogna DNK sekvenca pretvara drugu.

Konverzija alelnih gena

uredi

Konverzija alelnog gena dešava se tokom mejoze kada homologna rekombinacija između heterozigotnih lokusa rezultira neslaganjem u sparivanju baza. Ovu neusklađenost zatim prepoznaje i ispravlja ćelijski mehanizam koji uzrokuje da se jedan od alela pretvori u drugi. Ovo može uzrokovati nemendelovsku segregaciju alela u zametnim ćelijama.[1]

Nealelna/ektopijska konverzija gena

uredi

Rekombinacija se dešava ne samo tokom mejoze, već i kao mehanizam za popravku dvolančanih prekida (DSB), uzrokovanih oštećenjem DNK. Ovi DSB-ovi se obično popravljaju pomoću sestrinske hromatide prekinutog dupleksa, a ne homolognog hromosoma, tako da ne bi rezultirali alelnom konverzijom. Rekombinacija se također dešava između homolognih sekvenci prisutnih na različitim genomskim lokusima (paralogne sekvence) koje su posljedica prethodnih duplikacija gena. Pretpostavlja se da je konverzija gena koja se dešava između paralognih sekvenci (ektopijska konverzija gena) odgovorna za usklađenu evoluciju porodica gena.[1][2][3]

Mehanizam

uredi
 
Sadašnji model mejotske rekombinacije, iniciran prekidom ili prazninom dvostrukog lanca, nakon čega slijedi uparivanje s homolognim hromosomom i invazija lanca kako bi se pokrenuo proces rekombinacijske popravke. Popravak jaza može dovesti do krosingovera (CO) ili ne (NCO) bočnih regija. Smatra se da se rekombinacija CO javlja pomoću modela dvistrikoh Holidayovog spoja (DHJ), ilustrovanog na desnoj strani, iznad. Smatra se da se NCO rekombinanti javljaju prvenstveno ovisno o lancima sinteze (SDSA), ilustrovanom na lijevoj strani, gore. Većina događaja rekombinacije je tipa SDSA.

Konverzija jednog alela u drugi često je zbog popravka neusklađenosti baza tokom homologne rekombinacije: ako se jedna od četiri hromatide tokom mejoze upari sa drugom hromatidom, što se može dogoditi zbog homologije ekvence, može doći do prijenosa DNK lanca praćenog popravkom neusklađenosti. Ovo može promijeniti sekvencu jednog od hromosoma, tako da bude identičan drugom.

Mejotska rekombinacija se pokreće formiranjem dvolančanog prekida (DSB). 5' krajevi prekida se zatim razgrađuju, ostavljajući duge 3' krajeve od nekoliko stotina nukleotida. Jedan od ovih 3' jednolančanih DNK segmenata tada napada homolognu sekvencu na homolognom hromosomu, formirajući intermedijer koji se može popraviti različitim putevima, što rezultira ili krosingoverom (CO) ili neukrštanjem (NCO). U različitim koracima procesa rekombinacije, formira se heterodupleksna DNK (dvolančana DNK koja se sastoji od pojedinačnih lanaca iz svakog od dva homologna hromosoma koji mogu, ali ne moraju biti savršeno komplementarni). Kada dođe do neusklađenosti u heterodupleksnoj DNK, sekvenca jednog lanca će biti popravljena da poveže drugi lanac sa savršenom komplementarnošću, što dovodi do konverzije jedne sekvence u drugu. Ovaj proces popravka može pratiti bilo koji od dva alternativna puta kao što je ilustrovano na slici. Jednim putem formira se struktura koja se zove dvostruka Holidayeva spona (DHJ), što dovodi do izmjene DNK lanaca. Drugim putem, koji se naziva sintetsko zavisno aneliranje (SDSA), postoji razmjena informacija, ali ne i fizička razmjena. Konverzija gena će se dogoditi tokom SDSA ako su dvije molekule DNK heterozigotne na mjestu rekombinacijske popravke. Konverzija gena se također može dogoditi tokom rekombinacijske popravke koja uključuje DHJ, a ova konverzija gena može biti povezana s fizičkom rekombinacijom dupleksa DNK na dvije strane DHJ.

Evolucijski značaj

uredi

Adaptacijska funkcija rekombinacije

uredi

Studije konverzije gena pridonijele su boljem razumijevanju adaptivne funkcije mejotske rekombinacije. Uobičajeni obrazac segregacije para alela (Aa) među četiri proizvoda mejoze je 2A:2a. Detekcija rijetkih događaja pretvorbe gena (npr. obrasci segregacije 3:1 ili 1:3 tokom pojedinačnih mejoza) daje uvid u alternativne puteve rekombinacije koji vode do ukrštenih ili neukrštanih kromosoma. Smatra se da događaji konverzije gena nastaju tamo gdje se aleli A i a nalaze blizu točne lokacije događaja molekulske rekombinacije. Stoga je moguće izmjeriti učestalost s kojom su događaji konverzije gena povezani s kombinovanjem ili nekombinovanjem hromosomskih regija u blizini neposrednog događaja konverzije, ali izvan njega. Provedene su brojne studije konverzije gena u raznim gljivama (koje su posebno pogodne za takve studije), a nalaze tih studija pregledao je Whitehouse.[4] Iz ovog pregleda jasno je da većina događaja konverzije gena nije povezana s vanjskom razmjenom markera. Dakle, većina događaja konverzije gena u nekoliko različitih proučavanih gljiva povezana je s nekrižanjem vanjskih markera. Događaji konverzije gena koji nisu ukršteni uglavnom su proizvedeni izduživanjem ovisnom od sinteze (SDSA).[5] Ovaj proces uključuje ograničenu razmjenu informacija, ali ne i fizičku razmjenu DNK, između dva sudjelujuća homologna hromosoma na mjestu događaja konverzije, a proizvode se male genetičke varijacije. Stoga se objašnjenja za adaptivnu funkciju mejotske rekombinacije koja se usredotočuju isključivo na adaptivnu korist od stvaranja novih genetičkih varijacija ili fizičke razmjene čine neadekvatna za objašnjenje većine događaja rekombinacije tokom mejoze. Međutim, većina događaja mejotske rekombinacije može se objasniti prijedlogom da su oni prilagodba za popravak oštećenja u DNK koja se prenosi na gamete.[6]

Od posebnog su interesa, s gledišta da je rekombinacija prilagodba za popravak DNK, studije na kvascima koje pokazuju da se konverzija gena u mitotskim ćelijama povećava UV[7][8] i ionizirajuće zračenje.[9]

Genetičke bolesti ljudi

uredi
 
Tipovi konverzije gena

U raspravama o genetičkim bolestima kod ljudi, pseudogenski posredovane konverzije gena koje uvode patogene mutacije u funkcionalne gene je dobro poznat mehanizam mutacija. Nasuprot tome, moguće je da bi pseudogeni mogli poslužiti kao predlošci. Tokom evolucije, funkcionalni izvorni geni koji su potencijalno korisni su izvedeni iz više kopija u njihovom jednom izvornom genu. Promjene predloška pseudogenima mogle bi na kraju postati fiksirane sve dok nisu imale štetne učinke. Dakle, zapravo, pseudogeni mogu djelovati kao izvori varijanti sekvence koje se mogu prenijeti na funkcionalne gene u nove kombinacije i na njih se može djelovati prirodno odabiranje. Lektin 11 (SIGLEC11), ljudski imunoglobulin koji se veže na sijalnu kiselinu, može se smatrati primjerom takvog događaja konverzije gena koji je imao značajnu ulogu u evoluciji. Uspoređujući homologne gene ljudskih SIGLEC11 i njegovog pseudogena kod čimpanzi, bonoboa, gorile i orangutana, čini se da je došlo do konverzije gena sekvence 5' uzvodne regije i egzonima koji kodiraju domen prepoznavanja sijalne kiseline, otprilike 2 kbp od bliskog bočnog pseudogena hSIGLECP16 (Hayakawa i sur., 2005.). Tri dokaza o ovom događaju zajedno sugeriraju da je to adaptivna promjena koja je evolucijski vrlo važna u rodu Homo. To uključuje da se samo u ljudskoj lozi dogodila ova konverzija gena, moždana kora je stekla važnu ekspresiju SIGLEC11, posebno u ljudskoj lozi, i da je pokazala promjenu u vezivanju supstrata u ljudskoj lozi u usporedbi s onom kod čimpanzi. Naravno, učestalost doprinosa ovog pseudogenom posredovanog mehanizma konverzije gena funkcionalnim i adaptivnim promjenama u evoluciji čovjeka još je nepoznata i do sada je jedva istražena.[10] Unatoč tome, uvođenje pozitivno selektivnih genetičkih promjena takvim mehanizmom može se iznijeti na razmatranje na primjeru SIGLEC11. Ponekad, zbog interferencije transpozonskih elemenata u neke članove porodice gena, to uzrokuje varijacije među njima i na kraju također može zaustaviti stopu konverzije gena zbog nedostatka sličnosti sekvence što dovodi do divergentne evolucije.

Genomska analiza

uredi

Iz analiza različitih genoma, zaključeno je da se dvolančani prekidi (DSB) mogu popraviti putem homologne rekombinacije na najmanje dva različita, ali srodna puta.[11] U slučaju glavnog puta, koriste se homologne sekvence s obje strane DSB-a, što se čini analognim konzervativnom modelu popravka DSB-a [12] koji je izvorno predložen za mejotsku rekombinaciju u kvascima[13] pri čemu je kraći put ograničen samo na jednu stranu DSB-a kao što je postulirano nekonzervativnim jednostranim modelom invazije.[14] Međutim, u oba slučaja sekvenca rekombinacijskih partnera bit će apsolutno konzervirana. Zbog visokog stupnja homologije, nove kopije gena koje su nastale nakon umnožavanja gena, prirodno imaju tendenciju ili nejednakog križanja ili jednosmjernih događaja konverzije gena. U potonjem procesu postoje sekvence akceptora i donora i akceptorska sekvenca će biti zamijenjena sekvencom kopiranom od donora, dok sekvenca donora ostaje nepromijenjena.[10]

Učinkovita homologija između interakcijskih sekvenci čini konverzije gena uspješnim. Dodatno, učestalost konverzije gena obrnuto je proporcionalna udaljenosti između interakcijskih sekvenci u cis položaju,[11][15] a stopa konverzije gena obično je izravno proporcionalna dužini neprekinutog sekvencijskog trakta u pretpostavljenoj konverzijskoj regiji. Čini se da su traktovi konverzije koji prate krosingover duži (srednja dužina = ∼460 bp) od trakta konverzije bez krosingovera (srednja dužina = 55–290 bp).[16] U studijama ljudskih globulinskih gena, dugo je potvrđeno konverzije gena ili događaji migracije grana mogu podstaknuti ili inhibirati specifičnim motivima koji postoje u blizini sekvence DNK (Papadakis i Patrinos, 1999).[11] Druga osnovna klasifikacija događaja konverzije gena je interlokus (također se naziva nealelna) i međualelna konverzija gena. Događaji konverzije cis ili trans nealelnih ili međulokusnih gena događaju se između kopija nealelnih gena koje se nalaze na sestrinskim hromatidama ili homolognim kromosomima, a, u slučaju interalelnih, događaji konverzije gena odvijaju se između alela koji se nalaze na homolognim hromosomima (prilagođeno prema Chen et al., (2007).[10][11] Ako se usporede događaji konverzije gena u interlokusima, često će se otkriti da oni pokazuju pristranu usmjerenost. Ponekad, kao u slučaju ljudskuh gena za globin (Papadakis i Patrinos, 1999.),[11] smjer konverzije gena korelira s relativnim razinama ekspresije gena koji sudjeluju u događaju, s genom izraženim na višoj razini, zvanom domaćinski gen, pretvarajući ga s nižom ekspresijom, nazvan 'robov' gen. Izvorno formulirano u evolucijskom kontekstu, pravilo 'gospodar/robovski gen' treba objašnjavati s oprezom. Zapravo, povećanje u transkripciji pokazuje ne samo povećanje vjerovatnoće da će se koristiti kao donor nego i kao akceptor.[11][17]

Efekt

uredi

Normalno, organizam koji je naslijedio različite kopije gena od svakog od svojih roditelja naziva se heterozigotnim. Ovo je općenito predstavljeno kao genotip Aa (tj. jedna kopija varijante (alela) 'A' i jedna kopija alela 'a'). Kada heterozigot, u mejozi stvara gamete, aleli se normalno dupliraju i završavaju u omjeru 2:2 u rezultirajuće četiri ćelije koje su izravni produkti mejoze. Međutim, u konverziji gena, uočen je omjer drugačiji od očekivanog 2A:2a, u kojem su A i a dva alela. Primjeri su 3A:1a i 1A:3a. Drugim riječima, može, naprimjer, biti tri puta više A alela nego a alela izraženih u kćerinskim ćelijama, kao što je slučaj u 3A:1a.

Medicinski značaj

uredi

Konverzija gena koja rezultira mutacijom gena CYP21A2 čest je temeljni genetički uzrok kongenitalne adrenalne hiperplazije. Somatska pretvorba gena jedan je od mehanizama koji može rezultirati porodičnimim retinoblastomom, kongenitalnim karcinomom mrežnjače, a teoretizira se da konverzija gena može imati ulogu i u razvoju Huntingtonove bolesti.

Reference

uredi
  1. ^ a b Galtier N, Piganeau G, Mouchiroud D, Duret L (oktobar 2001). "GC-content evolution in mammalian genomes: the biased gene conversion hypothesis". Genetics. 159 (2): 907–11. doi:10.1093/genetics/159.2.907. PMC 1461818. PMID 11693127.
  2. ^ Duret L, Galtier N (2009). "Biased gene conversion and the evolution of mammalian genomic landscapes". Annu Rev Genom Hum Genet. 10: 285–311. doi:10.1146/annurev-genom-082908-150001. PMID 19630562.
  3. ^ Harpak, Arbel; Lan, Xun; Gao, Ziyue; Pritchard, Jonathan K. (28. 11. 2017). "Frequent nonallelic gene conversion on the human lineage and its effect on the divergence of gene duplicates". Proceedings of the National Academy of Sciences (jezik: engleski). 114 (48): 12779–12784. doi:10.1073/pnas.1708151114. ISSN 0027-8424. PMC 5715747. PMID 29138319.
  4. ^ Whitehouse, HLK (1982). Genetic Recombination: understanding the mechanisms. Wiley. str. 321 & Table 38. ISBN 978-0471102052.
  5. ^ McMahill MS, Sham CW, Bishop DK (novembar 2007). "Synthesis-dependent strand annealing in meiosis". PLOS Biol. 5 (11): e299. doi:10.1371/journal.pbio.0050299. PMC 2062477. PMID 17988174.
  6. ^ Bernstein, Harris; Bernstein, Carol; Michod, Richard E. (2011). "19. Meiosis as an Evolutionary Adaptation for DNA Repair". u Kruman, Inna (ured.). DNA Repair. 2011: InTech. doi:10.5772/25117. ISBN 978-953-307-697-3.CS1 održavanje: lokacija (link)
  7. ^ Ito T, Kobayashi K (oktobar 1975). "Studies on the induction of mitotic gene conversion by ultraviolet irradiation. II. Action spectra". Mutat. Res. 30 (1): 43–54. doi:10.1016/0027-5107(75)90251-1. PMID 1101053.
  8. ^ Hannan MA, Calkins J, Lasswell WL (1980). "Recombinagenic and mutagenic effects of sunlamp (UV-B) irradiation in Saccharomyces cerevisiae". Mol. Gen. Genet. 177 (4): 577–80. doi:10.1007/bf00272666. PMID 6991864. S2CID 31023471.
  9. ^ Raju MR, Gnanapurani M, Stackler B, et al. (septembar 1971). "Induction of heteroallelic reversions and lethality in Saccharomyces cerevisiae exposed to radiations of various LET ( 60 Co rays, heavy ions and — mesons) in air and nitrogen atmospheres". Radiat. Res. 47 (3): 635–43. doi:10.2307/3573356. JSTOR 3573356. PMID 5119583.
  10. ^ a b c Chen, Jian-Min; Cooper, David N.; Chuzhanova, Nadia; Férec, Claude; Patrinos, George P. (2007). "Gene conversion: mechanisms, evolution and human disease". Nature Reviews Genetics. 8 (10): 762–775. doi:10.1038/nrg2193. ISSN 1471-0056. PMID 17846636. S2CID 205484180.
  11. ^ a b c d e f Chen, Jain-Min (2001). Gene Conversion in Evolution and Disease. Wiley. ISBN 9780470015902.
  12. ^ Szostak JW, Orr-Weaver TL, Rothstein RJ, Stahl FW (1983). "The double-strand-break repair model for recombination". Cell. 33 (1): 25–35. doi:10.1016/0092-8674(83)90331-8. PMID 6380756. S2CID 39590123.
  13. ^ Ota T, Nei M (januar 1995). "Evolution of immunoglobulin VH pseudogenes in chickens". Mol. Biol. Evol. 12 (1): 94–102. doi:10.1093/oxfordjournals.molbev.a040194. PMID 7877500.
  14. ^ Belmaaza A, Chartrand P (maj 1994). "One-sided invasion events in homologous recombination at double-strand breaks". Mutat. Res. 314 (3): 199–208. doi:10.1016/0921-8777(94)90065-5. PMID 7513053.
  15. ^ Schildkraut, E. (2005). "Gene conversion and deletion frequencies during double-strand break repair in human cells are controlled by the distance between direct repeats". Nucleic Acids Research. 33 (5): 1574–1580. doi:10.1093/nar/gki295. ISSN 1362-4962. PMC 1065255. PMID 15767282.
  16. ^ Jeffreys AJ, May CA (Feb 2009). "Intense and highly localized gene conversion activity in human meiotic crossover hot spots". Nature Genetics. 36 (2): 151–156. doi:10.1038/ng1287. PMID 14704667.
  17. ^ Schildkraut, E.; Miller, C. A.; Nickoloff, J. A. (2006). "Transcription of a Donor Enhances Its Use during Double-Strand Break-Induced Gene Conversion in Human Cells". Molecular and Cellular Biology. 26 (8): 3098–3105. doi:10.1128/MCB.26.8.3098-3105.2006. ISSN 0270-7306. PMC 1446947. PMID 16581784.

Vanjski linkovi

uredi

Šablon:Genetička rekombinacija Šablon:Ponovljena sekvenca Šablon:Molekularna evolucija

Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Konverzija_gena&oldid=3567721"