Wikipedia

Proteinska kinaza C

Kalpaini su sveprisutna, dobro konzervirana porodica cisteinskih proteaza zavisnih od kalcija. Tipski proteini kalpaina su heterodimeri koji se sastoje od nepromjenjive male podjedinice i varijabilnih velikih podjedinica. Velika katalitska podjedinica ima četiri domena: domen I, N-terminalni regulatorni domen koji se obrađuje nakon aktivacije kalpaina; domen II, domen proteaze; domen III, domen linkera nepoznate funkcije i domen IV, domen sličan kalmodulinu koji vezuje kalcijum. Interfejs heterodimera se pretežno nalazi između domena IV i male podjedinice, koja je takođe domen sličan kalmodulinu koji vezuje kalcij. Ovaj gen kodira veliku podjedinicu. To je atipski kalpain po tome što mu nedostaje domen nalik kalmodulinu koji veže kalcij i umjesto toga ima divergentni C-terminalni domen. Stoga se ne može heterodimerizirati s malom podjedinicom. Po organizaciji je sličan kalpainima 5 i 6. Ovaj gen je povezan sa tipom 2 ili insulin-zavisnim dijabetes melitusom (NIDDM) i nalazi se unutar NIDDM1 regiona. Za ovaj gen opisane su višestruke alternativne varijante transkripta koje kodiraju različite izoforme.

Proteinska kinaza C
Identifikatori
SimbolPKC
CAS broj141436-78-4
Terninalni domen proteinske kinaze C
Identifikatori
SimbolPkinaza-C

U ćelijskoj biologiji, proteinska kinaza C, obično skraćeno na PKC (EC 2.7.11.13), je porodica proteinskih kinaza, enzime koji su uključeni u kontrolu funkcije drugih proteina putem fosforilacija hidroksil grupa serinskih i treoninskih aminokiselinskih ostataka na ovim proteinima, ili članovima ove porodice. PKC enzimi se zauzvrat aktiviraju signalima kao što su povećanje koncentracije diacilglicerola (DAG) ili kalcijevih iona (Ca2+).[1] Stoga PKC enzimi igraju važnu ulogu u nekoliko kaskada transdukcija signala.[2]

U bioheniji, PKC porodica kod ljudi sastoji se od petnaest izozima.[3] Podijeljeni su u tri potporodice, na osnovu njihovih zahtjeva za drugim glasnicima: konvencijske (ili klasične), nove i atipske l.[4] Konvencijski (c)PKC sadrže izoforme α, βI, βII i γ. Za aktivaciju oni zahtijevaju Ca2+, DAG i fosfolipide kao što je fosfatidilserin. Novi (n)PKC uključuju δ, ε, η i θ izoforme i zahtijevaju DAG, ali za aktivaciju ne zahtijevaju Ca2+. Dakle, konvencijski i novi PKC se aktiviraju kroz isti put transdukxciju signala kao fosfolipaza C. S druge strane, atipskii (a)PKC (uključujući proteinsku kinazu Mζ i ι / λ izoforme) ne zahtijevaju ni Ca2+ ni diacilglicerol za aktivaciju. Termin "proteinska kinaza C" obično se odnosi na cijelu porodicu izoformi. Različite klase PKC koje se nalaze u viličastih kičmenjaka potiču od 5 članova porodice PKC predaka (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD) koji su se proširili zbog duplikacije genoma.[5] Šira PKC porodica je drevna i može se naći još u gljivama, što znači da je porodica PKC bila prisutna u poslednjem zajedničkom pretku Opisthokonta.

Ljudski izozimi

uredi

Struktura

uredi
Glavni članak: Proteinska struktura
Također pogledajte: Proteinski domen i Proteinski kinazni domen

Struktura svih PKC-a sastoji se od regulatornog domena i katalitskog domena (aktivno mjesto) povezanih zajedno pomoću zglobnog regiona. Katalitiska regija je visoko konzervirana među različitim Proteinskim izoformama, kao i, u manjoj mjeri, među katalitskim regijama drugih serin/treonin kinaza . Razlike u zahtjevima drugog glasnika u izoformama su rezultat regulatornog regiona, koji su slični unutar klasa, ali se razlikuju među njima. Većina kristalnih struktura katalitske regije PKC nije određena, osim PKC teta i jota. Zbog sličnosti sa drugim kinazama čija je kristalna struktura utvrđena, struktura se može snažno predvidjeti.

Regulatorni

uredi

Regulatorni domen ili amino-terminal PKC-a sadrži nekoliko zajedničkih podregija. C1 domen, prisutan u svim izoformama PKC, ima vezujuće mjesto za DAG, kao i nehidrolizirane, nefiziološke analoge zvane forbol-esteri. Ovaj domen je funkcionalan i sposoban da veže DAG iu konvencijskim i u novim izoformama, međutim, C1 domen u atipskim PKC-ima nije sposoban da se veže za DAG ili forbol-estere. C2 domen djeluje kao Ca2+ senzor i prisutan je u konvenciiskim i novim izoformama, ali funkcionira kao Ca2+ senzor samo u konvencijskim . Regija pseudosupstrata, koja je prisutna u sve tri klase PKC, je mala sekvenca aminokiselina koje oponašaju supstrat i vezuju šupljinu koja se vezuje za supstrat u katalitskom domenu, nemaju kritične ostatke serina, treoninskih fosfoakceptora, zadržavajući enzim neaktivan. Kada su Ca2+ i DAG prisutni u dovoljnim koncentracijama, oni se vezuju za C2 i C1 domen, i regrutuju PKC na membranu. Ova interakcija s membranom rezultira oslobađanjem pseudosupstrata sa katalitskog mjesta i aktivacijom enzima. Međutim, da bi se ove alosterne interakcije dogodile, PKC mora prvo biti pravilno presavijen i u ispravnoj konformaciji koja dozvoljava katalitsko djelovanje. Ovo zavisi od fosforilacija katalitske regije, o kojoj se govori u nastavku.

Katalitski

uredi

Katalitska regija ili jezgro kinaze PKC-a omogućava obradu različitih funkcija; PKB (također poznat kao Akt) i PKC kinaze sadrže približno 40% aminokiselinske sličnosti sekvenci. Ova sličnost se povećava na ~ 70% među PKC-ovima, a čak i više kada se poredi unutar klasa. Naprimjer, dvije atipske PKC izoforme, ζ i ι/λ, su 84% identične (Selbie et al., 1993). Od preko 30 struktura proteinskih kinaze čija je kristalna struktura otkrivena, sve imaju istu osnovnu organizaciju. [[[Oni su dvorežnjevite strukture sa β folijom koja se sastoji od N-terminalnog režnja i α spirale koja čini C-terminalni režanj. I ATP-vezujući protein (ATP)- i supstrat-mjesto vezanja nalaze se u rascjepu formiranom od ova dva terminalna režnja. Ovo je također mesto gdje se vezuje pseudosupstratni domen regulatornog regiona.

Još jedna karakteristika PKC katalitske regije koja je bitna za održivost kinaze je njena fosforilacija. Konvencijski i novi PKC-i imaju tri mjesta fosforilacije, nazvana: aktivacijska petlja, okretanje motiv i hidrofob nimotiv. Atipskii PKC su fosforilirani samo na aktivacijskoj petlji i na motivu okreta. Fosforilacija hidrofobnog motiva je nepotrebna zbog prisustva glutanata umjesto serina, koji, kao negativni naboj, djeluje slično fosforilisanom ostatku. Ovi događaji fosforilacije su neophodni za aktivnost enzima, a 3-fosfoinozitid zavisna protein kinaza-1 (PDPK1) je uzvodna kinaza odgovorna za pokretanje procesa transfosforilacijom aktivacijske petlje.[6]

Konsenzusna sekvenca enzima protein kinaze C je slična onoj protein kinaza A, budući da sadrži osnovne aminokiseline bliske Ser/Thr koji se fosforilišu. Njihovi supstrati su, npr. MARCKS proteino, MAP- kinaza, inhibitor transkripcionog faktora IκB, vitamin D3 receptor [[receptor vitamina D|VDR] ], Raf kinaza, kalpain i receptor epidermnog faktora rasta.

Aktivacija

uredi

Nakon aktivacije, enzimi proteinske kinaze C se prenose u plazmbmembranu pomoću RACK-proteina (membranski vezan receptor za aktivirane proteinske kinaze C). Enzimi protein kinaze C poznati su po svojoj dugotrajnoj aktivaciji: ostaju aktivirani nakon što originalni aktivacijski signal ili Ca2+-talas nestane. Pretpostavlja se da se to postiže proizvodnjom diacilglicerola iz fosfatidilinozitola pomoću fosfolipaza; masne kiseline također mogu imati ulogu u dugotrajnoj aktivaciji. Kritični dio aktivacije PKC je translokacija u ćelijsku membranu. Zanimljivo je da je ovaj proces poremećen u mikrogravitacijams, što uzrokuje inmunodeficiju astronauta.[7]

Funkcija

uredi

PKC-u je pripisano mnoštvo funkcija. Teme koje se ponavljaju su da je PKC uključen u desenzibilizaciju receptora, u modulaciju događaja u strukturi membrane, u regulaciji transkripcije, u posredovanju imunskih odgovora, u regulaciji rasta ćelijaa, te u učenju i pamćenju. Ove funkcije se postižu PKC-posredovanom fosforilacijom drugih proteina. PKC ima važnu ulogu u imunskom sistemu kroz fosforilaciju CARD domensk protein i naknadnu aktivaciju NF-κB.[8] Međutim, supstratni proteini prisutni za fosforilaciju variraju, budući da je ekspresija proteina različita između različitih vrsta ćelija. Dakle, efekti PKC-a su specifični za tip ćelije.

Patologija

uredi

Protein kinaza C, aktivirana tumorskim promotorom forbol -ester, može fosforilirati moćne aktivatore transkripcije i na taj način dovesti do povećane ekspresije onkogena, podsticanja progresije raka,[9] ili ometaju druge pojave. Međutim, produženo izlaganje forbol esteru pospješuje smanjenje regulacije Protein kinaze C. Mutacije gubitka funkcije ili ometaju druge pojave. Međutim, produženo izlaganje forbol esteru pospješuje smanjenje regulacije Protein kinaze C. Mutacije gubitka funkcije [10] i nizak nivo PKC proteina [11] 12-O-Tetradekanoilforbol-13-acetat (PMA ili TPA) je mimikat diacilglicerol koji može aktivirati klasične PKC. Često se koristi zajedno sa jonomicinom koji obezbjeđuje signale ovisne o kalcijumu potrebne za aktivaciju nekih PKC.

Enzimi protein kinaze C važni su posrednici vaskularne permeabilnosti i uključeni su u razne vaskularne bolesti uključujući poremećaje povezane s hiperglikemijom kod dijabetes melitusa, kao i ozljede [[[endotel]]]a i oštećenja tkiva povezana s dimom cigareta. Aktivacija PKC niskog nivoa je dovoljna da preokrene ćelijuk hiralnost putem ph.<osfatidilinozitol 3-kinaze/AKT signalizacije i mijenja spojnu organizaciju proteina između stanica sa suprotnom hiralnošću, što dovodi do neočekivane značajne promjene u endotelnoj permeabilnosti, što često dovodi do upale i bolesti.[12]

Inhibitori

uredi

Inhibitori protein kinaze C, kao što je ruboksistaurin, mogu potencijalno biti korisni kod periferne dijabetesks nefropatije.[13]

Cheleritrin je prirodni selektivni PKC inhibitor. Drugi prirodni PKCI su mijabenol C, miricitrin, gosipol.

Ostali PKCI : Verbaskozid, BIM-1, Ro31-8220.

Tamoksifen je PKC inhibitor.[14]

Aktivatori

uredi

Aktivator protein kinaze C ingenol-mebutat, izveden iz biljke Euphorbia peplus, odobren je od strane FDA za liječenje aktinske keratoze.[15][16]

Briostatin 1 može djelovati kao PKCe aktivator i od 2016. se istražuje za Alzheimmerovu bolest.[17]

12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (PMA or TPA) is a diacylglycerol mimic that can activate the classical PKCs. It is often used together with ionomycin which provides the calcium-dependent signals needed for activation of some PKCs.

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). "Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism". The Biochemical Journal. 466 (2): 379–90. doi:10.1042/BJ20140881. PMID 25422863.
  2. ^ Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1863 (9): 2135–46. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.05.006. PMID 27178543.
  3. ^ Mellor H, Parker PJ (Jun 1998). "The extended protein kinase C superfamily". The Biochemical Journal. 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi:10.1042/bj3320281. PMC 1219479. PMID 9601053.
  4. ^ Nishizuka Y (Apr 1995). "Protein kinase C and lipid signaling for sustained cellular responses". FASEB Journal. 9 (7): 484–96. doi:10.1096/fasebj.9.7.7737456. PMID 7737456. S2CID 31065063.
  5. ^ Garcia-Concejo A, Larhammar D (2021). "Protein kinase C family evolution in jawed vertebrates". Dev Biol. 479: 77–90. doi:10.1016/j.ydbio.2021.07.013. PMID 34329618 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  6. ^ Balendran A, Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A, Deak M, Alessi DR (Jul 2000). "A 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1) docking site is required for the phosphorylation of protein kinase Czeta (PKCzeta ) and PKC-related kinase 2 by PDK1". The Journal of Biological Chemistry. 275 (27): 20806–13. doi:10.1074/jbc.M000421200. PMID 10764742. S2CID 27535562.
  7. ^ Hauschild, Swantje; Tauber, Svantje; Lauber, Beatrice; Thiel, Cora S.; Layer, Liliana E.; Ullrich, Oliver (1. 11. 2014). "T cell regulation in microgravity – The current knowledge from in vitro experiments conducted in space, parabolic flights and ground-based facilities". Acta Astronautica. 104 (1): 365–377. doi:10.1016/j.actaastro.2014.05.019. ISSN 0094-5765. Pristupljeno 3. 11. 2021.
  8. ^ Staal, Jens; Driege, Yasmine; Haegman, Mira; Kreike, Marja; Iliaki, Styliani; Vanneste, Domien; Lork, Marie; Afonina, Inna S.; Braun, Harald; Beyaert, Rudi (13. 8. 2020). "Defining the combinatorial space of PKC::CARD-CC signal transduction nodes". The FEBS Journal. 288 (5): 1630–1647. doi:10.1111/febs.15522. ISSN 1742-4658. PMID 32790937. S2CID 221123226.
  9. ^ Yamasaki T, Takahashi A, Pan J, Yamaguchi N, Yokoyama KK (mart 2009). "Phosphorylation of Activation Transcription Factor-2 at Serine 121 by Protein Kinase C Controls c-Jun-mediated Activation of Transcription". The Journal of Biological Chemistry. 284 (13): 8567–81. doi:10.1074/jbc.M808719200. PMC 2659215. PMID 19176525.
  10. ^ Antal CE, Hudson AM, Kang E, Zanca C, Wirth C, Stephenson NL, Trotter EW, Gallegos LL, Miller CJ, Furnari FB, Hunter T, Brognard J, Newton AC (januar 2015). "Cancer-associated protein kinase C mutations reveal kinase's role as tumor suppressor". Cell. 160 (3): 489–502. doi:10.1016/j.cell.2015.01.001. PMC 4313737. PMID 25619690.
  11. ^ Baffi TR, Van AN, Zhao W, Mills GB, Newton AC (mart 2019). "Protein Kinase C Quality Control by Phosphatase PHLPP1 Unveils Loss-of-Function Mechanism in Cancer". Molecular Cell. 74 (2): 378–392.e5. doi:10.1016/j.molcel.2019.02.018. PMC 6504549. PMID 30904392.
  12. ^ Fan J, Ray P, Lu Y, Kaur G, Schwarz J, Wan L (24. 10. 2018). "Cell chirality regulates intercellular junctions and endothelial permeability". Science Advances. 4 (10): eaat2111. Bibcode:2018SciA....4.2111F. doi:10.1126/sciadv.aat2111. PMC 6200360. PMID 30397640.
  13. ^ Anderson PW, McGill JB, Tuttle KR (Sep 2007). "Protein kinase C beta inhibition: the promise for treatment of diabetic nephropathy". Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 16 (5): 397–402. doi:10.1097/MNH.0b013e3281ead025. PMID 17693752. S2CID 72887329.
  14. ^ Zarate, Carlos A.; Manji, Husseini K. (2009). "Inhibitori protein kinaze C: Obrazloženje upotrebe i potencijal u liječenju bipolarnog poremećaja". CNS medicanents. 23 (7): 569–582. doi:10.2165/000232000-2009-2009. ISSN 1172-7047. PMC 2802274. PMID 19552485.
  15. ^ Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (Feb 2009). "PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study". The Australasian Journal of Dermatology. str. 16–22. doi:10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID 19178487. S2CID 19308099. Parametar |url= nedostaje ili je prazan (pomoć)
  16. ^ "FDA Approves Picato® (ingenol mebutate) Gel, the First and Only Topical Actinic Keratosis (AK) Therapy With 2 or 3 Consecutive Days of Once-Daily Dosing". eMedicine. Yahoo! Finance. 25. 1. 2012. Arhivirano s originala, 10. 2. 2012. Pristupljeno 14. 2. 2012.
  17. ^ Amended FDA Protocol Submitted for Phase 2b Trial of Advanced Alzheimer’s Therapy. Aug 2016

Vanjsji linkovi

uredi
 
Commons logo
Commons ima datoteke na temu: PKC activators

Eukaryotic Linear Motif resource motif class MOD_LATS_1

Šablon:Serin/treonin-specifične proteinske kinaze

 Portal Biologijs
 Portal Hemija
 Portal Nauka
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteinska_kinaza_C&oldid=3535698"