Wikipedia

Glipikan

Glipikani čine jednu od dvije glavne porodice heparan-sulfatnih proteoglikana, a druga velika porodica su sindekani . Šest glipikana je identificirano kod sisara, i nazivaju se GPC1 do GPC6.[1][2] U Drosophila dva glipikani su identificirani, a oni se nazivaju dally (podjela abnormalno odgođena) i dally-liki. Jedan glipikan je identificiran u C. elegans.[3] Čini se da glipikani imaju vitalnu ulogu u razvojnoj morfogenezi i predloženi su kao regulatori za Wnt[4][5][6] i signalne puteveve ježevih ćelija. Dodatno su predloženi kao regulatori za faktor rasta fibroblasta i signalizaciju koštanog morfogenog proteina.[2]

Glipikan
C-terminalno skraćeni ljudski glipikan-1. PDB 4acr
Identifikatori
SimbolGlipikan

Struktura

uredi

Dok je šest glipikana identificirano kod sisara, nekoliko karakteristika ostaje konzistentno između ovih različitih proteina. Prvo, jezgro proteina svih glipikana je slične veličine, otprilike u rasponu između 60 i 70 kDa.[7] Dodatno, u smislu sekvence aminokiselina, konzervirana je lokacija četrnaest cisteinskih ostataka; međutim, istraživači opisuju da glipikani imaju umjerenu sličnost u sveukupnoj aminokiselinskoj sekvenci.[3] Ipak, smatra se da četrnaest konzerviranih cisteinskih ostataka ima vitalnu ulogu u određivanju trodimenzijskog oblika, što ukazuje na postojanje veoma slične trodimenzijske strukture.[7] Sve u svemu, GPC3 i GPC5 imaju vrlo slične primarne strukture sa 43% sličnosti sekvence. S druge strane, GPC1, GPC2, GPC4 i GPC6 imaju između 35% i 63% sličnosti sekvenci. Dakle, GPC3 i GPC5 se često nazivaju jednom potporodicom glipikana, pri čemu GPC1, GPC2, GPC4 i GPC6 čine drugu grupu.[3] Između potporodica glipikana, postoji oko 25% sekvence sličnost.[2] Nadalje, aminokiselinska sekvenca i struktura svakog glipikana je dobro konzervirana među vrstama; svi glipikani kičmenjaka su slični više od 90% bez obzira na vrstu.[3]

Za sve članove porodice glipikana, C-kraj proteina je kovalentno vezan za ćelijsku membranu, preko glikozilfosfatidilinozitolnog (GPI) sidra. Da bi se omogućilo dodavanje GPI sidra, glipikani imaju hidrofobni domen na C-terminalu proteina. Unutar 50 aminokiselina ovog GPI sidra, lanci heparan-sulfata vežu se za proteinsko jezgro. Stoga, za razliku od sindekana, lanci glikozaminoglikana heparan-sulfata vezani za glipikane nalaze se prilično blizu ćelijske membrane.[7] Glipikani pronađeni u kičmenjacima, Drosophila i C. elegans svi imaju N-terminalnu signalnu sekvencu.[3]

Funkcija

uredi

Glipikani su kritično uključeni u razvojnu morfogenezu i uključeni su kao regulatori u nekoliko ćelijskih signalnih puteva.[3] Ovo uključuje Wnt i ježeve signalne puteve, kao i signalizaciju faktora rasta fibroblasta i koštanih morfogenih proteina. Regulacijski procesi koje obavljaju glipikani mogu ili stimulirati ili inhibirati specifične ćelijske procese.[2] Mehanizmi pomoću kojih glipikani regulišu ćelijske puteve nisu sasvim jasni. Jedan uobičajeno predložen mehanizam sugerira da se glipikani ponašaju kao koreceptori koji vezuju i ligand i receptor. Wnt prepoznaje strukturu heparan-sulfata na GPC3, koji sadrži IdoA2S i GlcNS6S, i da 3-O-sulfatacija u GlcNS6S3S pojačava vezivanje Wnt za heparan-sulfatni glipikan.[5] Identificirano je da domen bogat cisteinom na N-režnju GPC3 formira hidrofobni žlijeb koji se vezuje za Wnt, uključujući fenilalanin-41 koji je u interakciji sa Wnt.[6] Glipikani su eksprimirani u različitim količinama u zavisnosti od tkiva, a takođe su izraženi u različitim stepenima tokom različitih faza razvoja.[8] Mutanti Drosophila Dally imaju nepravilna krila, antenu, genitalije i razvoj moždane ganglije.[2]

Lokacija

uredi

GPC5 i GPC6 su kod ljudi jedan pored drugog na hromosomu 13, sekvenca q32. GPC3 i GPC4 se također nalaze jedan pored drugog i nalaze se na ljudskom hromosomu Xq26.[3] Neki sugeriraju da ovo implicira da su ovi glipikani nastali zbog događaja duplikacije gena.[8] Gen za GPC1 se nalazi na hromozomu 2q36. Obližnji geni uključuju ZIC2, ZIC3, COL4A1/2 i COL4A3/4.[3]

Simpson-Golabi-Behmelov sindrom

uredi

Od 1996. godine poznato je da pacijenti sa Simpson-Golabi-Behmelovim sindromom (SGBS) imaju mutacije u GPC3. Budući da je ovo X-vezani sindrom, u većoj mjeri pogađa muškarce nego žene. Dok fenotip povezan s ovim stanjem može varirati od blagog do smrtonosnog, uobičajeni simptomi uključuju makroglosiju, rascjep nepca, sindaktiliju, polidaktiliju, cistaste i displazijske bubrege, urođene srčane mane i izrazit izgled lica. Dodatni simptomi/karakteristike su također zabilježeni. Sve u svemu, ovi simptomi/karakteristike se razlikuju po preneonatuanom i postneonatusnom prekomjernom rastu. Tipski, pacijenti identificirani sa SGBS imaju tačkaste mutacije ili mikrodelecije u genu koji kodira GPC3, a mutacije se mogu pojaviti na više različitih lokacija gena. Nije uočena korelacija između lokacije GPC3 mutacije i fenotipske manifestacije ove bolesti. Stoga se zaključuje da SGBS nastaje zbog nefunkcionalnog GPC3 proteina. Istraživači trenutno spekulišu da je GPC3 negativan regulator ćelijske proliferacije, i to bi objasnilo zašto pacijenti sa SGBS doživljavaju prekomerni rast.[2]

Implikacije u raku

uredi

Abnormalna ekspresija glipikana je zabilježena kod više tipova karcinoma, uključujući ljudskii hepatoćelijski karcinom, rak jajnika, mezoteliom, rak gušterače, gliom, rak dojke i nedavno GPC2 u neuroblastomu.[9] Većina istraživanja koja uključuju odnos između glipikana i raka fokusirana su na GPC1[10][11] i GPC3.[1]

Korelacija između nivoa ekspresije GPC3 i različitih tipova raka;[1] Da sumiramo ove nalaze, općenito se može reći da tkiva koja normalno eksprimiraju GPC3 pokazuju smanjenje ekspresije GPC3 tokom progresije tumora. Slično, odgovarajući karcinomi tkiva koji normalno ne pokazuju ekspresiju GPC3 često eksprimiraju GPC3. Štaviše, često se ekspresija GPC3 javlja tokom embrionskog razvoja u ovim tkivima, a zatim se ponovo ekspresuje tokom progresije tumora.[8] Ekspresija GPC3 se može detektovati u normalnim ćelijama jajnika; međutim, nekoliko ćelijskih linija raka jajnika ne eksprimiraju GPC3.[12][13] S druge strane, ekspresija GPC3 se ne može detektirati u zdravim odraslim ćelijama jetre, dok se ekspresija GPC3 javlja u većini ljudskih hepatočelijskih karcinoma.[1] Slična korelacija je pronađena i kod kolorektumskih tumora. GPC3 je onkofetusni protein i u jetri i u crijevima, jer se GPC3 obično eksprimira samo tokom embrionskog razvoja, ali se također nalazi u kanceroznim tumorima.[8]

GPC3 mutacije se ne javljaju u kodirajućoj sekvenci ovog proteina. Ćelijske linije raka jajnika ne eksprimiraju GPC3 zbog hipermetilacija promotora GPC3. Nakon uklanjanja ovih metilnih grupa, autori su obnovili ekspresiju GPC3.[12] Ćelijske linije mezotelioma sadrže promotor GPC3 koji je pogrešno metiliran.[13] Ponovno uspostavljanje ekspresije GPC3 je spriječeno formiranje kolonija putem kancerogenih ćelija.[12][13]

GPC1 Implikacije kod raka

uredi

Osim GPC3, GPC1 je također bio uključen u progresiju tumora, posebno kod raka gušterače, glioma i raka dojke.[2] Ekspresija GPC1 je jako visoka u ćelijama adenokarcinoma duktusnog pankreasa, a rezultati pokazuju da je ekspresija GPC1 povezana s progresijom raka, uključujući rast tumora, angiogenezu i metastaze. Osim prekomjerne ekspresije GPC1 na plazmamembrani ćelija adenokarcinoma duktusnog pankreasa, ove ćelije oslobađaju GPC1 u mikrookruženje tumora. Budući da glipikani imaju ulogu u vezivanju faktora rasta, istraživači su spekulirali da povećani nivoi GPC1 u mikrookruženju tumora mogu funkcionirati za skladištenje faktora rasta za ćelije raka.[2] Smanjenjem nivoa GCP1 u ćelijama adenokarcinoma pankreasa, rast ovih ćelija je bio ometan. Smanjenjem nivoa eksprimiranih GCP1 imunokompromitovanih miševa, usporio je rast tumora i smanjio angiogenezu i metastaze u poređenju sa kontrolnim GCP1 miševima. GPC1 je visoko eksprimiran u endotelnim ćelijama krvnih sudova ljudskog glioma. Nadalje, povećanje nivoa GPC1 u endotelnim ćelijama mišjeg mozga rezultira rastom ćelija i stimuliše mitozu kao odgovor na angiogeni faktor, FGF2. Ovo sugerira da GPC1 djeluje kao regulator progresije ćelijskog ciklusa.[14] Ekspresija GPC1 je znatno iznad normalne kod karcinoma dojke kod ljudi, dok je ekspresija GPC1 niska u zdravom tkivu dojke. Nadalje, ekspresija nije značajno povećana za bilo koji drugi glipikan. GPC1 ima ulogu u vezivanju heparina i progresiji ćelijskog ciklusa u tkivu dojke.[15]

Implikacije GPC2 u raku

uredi

Glipikan-2 (GPC2) je površinski heparan-sulfatni proteoglikan koji je važan za adheziju neuronskih ćelija i rast neurita. GPC2 protein je visoko eksprimiran u oko polovine slučajeva neuroblastoma, a visoka ekspresija GPC2 korelira sa lošim ukupnim preživljavanjem u poređenju sa pacijentima sa niskom ekspresijom GPC2, što sugerira da je GPC2 terapijski cilj kod neuroblastoma.[9][16] Utišavanje GPC2 pomoću CRISPR/Cas9 dovodi do inhibicije rasta tumorskih ćelija neuroblastoma. Utišavanje GPC2 inaktivira Wnt/β-kateninsku signalizaciju i smanjuje ekspresiju ciljnog gena N-Myc, onkogenog pokretača tumorigeneze neuroblastoma.[9] Imunotoksini i himerni antigeni receptor (CAR) T-ćelija koje ciljaju GPC2 imaju razvijen oblik za liječenje neuroblastoma i drugih GPC2 pozitivnih karcinoma. Tretman imunotoksinom inhibira rast neuroblastoma kod miševa. CAR T-ćelije koje ciljaju GPC2 mogu eliminirati tumore u mišjem modelu metastatskog neuroblastoma.[9] GPC2 usmjeren konjugat antitijelo-lijek (ADC) sposoban je da ubije ćelije neuroblastoma koje eksprimiraju GPC2.

Molekulska biologija

uredi

Glipikani mogu modificirati signalne puteve ćelija i doprinijeti ćelijskoj proliferaciji i rastu tkiva. Kod Drosophila, glipikanski dally pomaže difuziju morfogena koji podstiče rast iz porodice BMP dekapentaplegija u krilu u razvoju, dok halteri u razvoju nedostaje dally i ostaje mala.[17] Vanćelijska lokalizacija drugog glipikana u Drosophila, sličnog dallyju, takođe je potrebna za odgovarajući nivo ježebe signalizacija u krilu u razvoju.[18]

Klinički značaj

uredi

Kod ljudi, glipikan-1 je prekomjerno izražen u dojkama [15] i karcinomima mozga (gliomi),[19] while glypican-3 is overexpressed in liver cancers.[1][20] Glipikan-2 je prekomjerno eksprimiran u neuroblastomu.[9]

Mutacije ovog gena su takođe povezane sa žučnom atrezijom.[21]

Reference

uredi
  1. ^ a b c d e Ho M, Kim H (februar 2011). "Glypican-3: a new target for cancer immunotherapy". European Journal of Cancer. 47 (3): 333–8. doi:10.1016/j.ejca.2010.10.024. PMC 3031711. PMID 21112773.
  2. ^ a b c d e f g h Filmus J, Capurro M, Rast J (2008). "Glypicans". Genome Biology. 9 (5): 224. doi:10.1186/gb-2008-9-5-224. PMC 2441458. PMID 18505598.
  3. ^ a b c d e f g h De Cat B, David G (april 2001). "Developmental roles of the glypicans". Seminars in Cell & Developmental Biology. 12 (2): 117–25. doi:10.1006/scdb.2000.0240. PMID 11292377.
  4. ^ Gao, Wei; Ho, Mitchell (2011). "The role of glypican-3 in regulating Wnt in hepatocellular carcinomas". Cancer Reports. 1 (1): 14–19. PMC 3343874. PMID 22563565.
  5. ^ a b Gao, Wei; Xu, Yongmei; Liu, Jian; Ho, Mitchell (17. 5. 2016). "Epitope mapping by a Wnt-blocking antibody: evidence of the Wnt binding domain in heparan sulfate". Scientific Reports. 6: 26245. Bibcode:2016NatSR...626245G. doi:10.1038/srep26245. ISSN 2045-2322. PMC 4869111. PMID 27185050.
  6. ^ a b Li, Na; Wei, Liwen; Liu, Xiaoyu; Bai, Hongjun; Ye, Yvonne; Li, Dan; Li, Nan; Baxa, Ulrich; Wang, Qun; Lv, Ling; Chen, Yun (oktobar 2019). "A Frizzled-Like Cysteine-Rich Domain in Glypican-3 Mediates Wnt Binding and Regulates Hepatocellular Carcinoma Tumor Growth in Mice". Hepatology. 70 (4): 1231–1245. doi:10.1002/hep.30646. ISSN 1527-3350. PMC 6783318. PMID 30963603.
  7. ^ a b c Filmus J, Selleck SB (august 2001). "Glypicans: proteoglycans with a surprise" (PDF). The Journal of Clinical Investigation. 108 (4): 497–501. doi:10.1172/JCI13712. PMC 209407. PMID 11518720.
  8. ^ a b c d Filmus J (mart 2001). "Glypicans in growth control and cancer". Glycobiology. 11 (3): 19R–23R. doi:10.1093/glycob/11.3.19r. PMID 11320054.
  9. ^ a b c d e Li N, Fu H, Hewitt SM, Dimitrov DS, Ho M (august 2017). "Therapeutically targeting glypican-2 via single-domain antibody-based chimeric antigen receptors and immunotoxins in neuroblastoma". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (32): E6623–E6631. doi:10.1073/pnas.1706055114. PMC 5559039. PMID 28739923.
  10. ^ Pan, Jiajia; Ho, Mitchell (1. 11. 2021). "Role of glypican-1 in regulating multiple cellular signaling pathways". American Journal of Physiology. Cell Physiology. 321 (5): C846–C858. doi:10.1152/ajpcell.00290.2021. ISSN 1522-1563. PMC 8616591 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 34550795 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  11. ^ Pan, Jiajia; Li, Nan; Renn, Alex; Zhu, Hu; Chen, Lu; Shen, Min; Hall, Matthew D.; Qian, Min; Pastan, Ira; Ho, Mitchell (1. 6. 2022). "GPC1-Targeted Immunotoxins Inhibit Pancreatic Tumor Growth in Mice via Depletion of Short-lived GPC1 and Downregulation of Wnt Signaling". Molecular Cancer Therapeutics. 21 (6): 960–973. doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0778. ISSN 1538-8514. PMC 9167738 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID 35312769 Provjerite vrijednost parametra |pmid= (pomoć).
  12. ^ a b c Lin H, Huber R, Schlessinger D, Morin PJ (februar 1999). "Frequent silencing of the GPC3 gene in ovarian cancer cell lines". Cancer Research. 59 (4): 807–10. PMID 10029067.
  13. ^ a b c Murthy SS, Shen T, De Rienzo A, Lee WC, Ferriola PC, Jhanwar SC, Mossman BT, Filmus J, Testa JR (januar 2000). "Expression of GPC3, an X-linked recessive overgrowth gene, is silenced in malignant mesothelioma". Oncogene. 19 (3): 410–6. doi:10.1038/sj.onc.1203322. PMID 10656689.
  14. ^ Qiao D, Yang X, Meyer K, Friedl A (juli 2008). "Glypican-1 regulates anaphase promoting complex/cyclosome substrates and cell cycle progression in endothelial cells". Molecular Biology of the Cell. 19 (7): 2789–801. doi:10.1091/mbc.E07-10-1025. PMC 2441674. PMID 18417614.
  15. ^ a b Matsuda K, Maruyama H, Guo F, Kleeff J, Itakura J, Matsumoto Y, Lander AD, Korc M (juli 2001). "Glypican-1 is overexpressed in human breast cancer and modulates the mitogenic effects of multiple heparin-binding growth factors in breast cancer cells". Cancer Research. 61 (14): 5562–9. PMID 11454708.
  16. ^ Bosse KR, Raman P, Zhu Z, Lane M, Martinez D, Heitzeneder S, Rathi KS, Kendsersky NM, Randall M, Donovan L, Morrissy S, Sussman RT, Zhelev DV, Feng Y, Wang Y, Hwang J, Lopez G, Harenza JL, Wei JS, Pawel B, Bhatti T, Santi M, Ganguly A, Khan J, Marra MA, Taylor MD, Dimitrov DS, Mackall CL, Maris JM (septembar 2017). "Identification of GPC2 as an Oncoprotein and Candidate Immunotherapeutic Target in High-Risk Neuroblastoma". Cancer Cell. 32 (3): 295–309.e12. doi:10.1016/j.ccell.2017.08.003. PMC 5600520. PMID 28898695.
  17. ^ Crickmore MA, Mann RS (januar 2007). "Hox control of morphogen mobility and organ development through regulation of glypican expression". Development. 134 (2): 327–34. doi:10.1242/dev.02737. PMID 17166918.
  18. ^ Gallet A, Staccini-Lavenant L, Thérond PP (maj 2008). "Cellular trafficking of the glypican Dally-like is required for full-strength Hedgehog signaling and wingless transcytosis". Developmental Cell. 14 (5): 712–25. doi:10.1016/j.devcel.2008.03.001. PMID 18477454.
  19. ^ Su G, Meyer K, Nandini CD, Qiao D, Salamat S, Friedl A (juni 2006). "Glypican-1 is frequently overexpressed in human gliomas and enhances FGF-2 signaling in glioma cells". The American Journal of Pathology. 168 (6): 2014–26. doi:10.2353/ajpath.2006.050800. PMC 1606624. PMID 16723715.
  20. ^ Pang RW, Joh JW, Johnson PJ, Monden M, Pawlik TM, Poon RT (april 2008). "Biology of hepatocellular carcinoma". Annals of Surgical Oncology. 15 (4): 962–71. doi:10.1245/s10434-007-9730-z. PMID 18236113. S2CID 20684585.
  21. ^ Cui S, Leyva-Vega M, Tsai EA, EauClaire SF, Glessner JT, Hakonarson H, Devoto M, Haber BA, Spinner NB, Matthews RP (maj 2013). "Evidence from human and zebrafish that GPC1 is a biliary atresia susceptibility gene". Gastroenterology. 144 (5): 1107–1115.e3. doi:10.1053/j.gastro.2013.01.022. PMC 3736559. PMID 23336978.

Vanjski linkovi

uredi
 
N-vezana proteinska glikozilacija (N-glikozilacija N glikana) na Asn ostatku (Asn-x-Ser/Thr motivi) u glikoproteinima

Glikoproteini su složene bjelančevine koje, uz proteinsku komponentu, sadrže i oligosaharidne lance (glikane). Šećerna komponenta se kovalentno veže za bočne polipeptidne lance. Ta veza se ostvaruje tokom kotranslacijskih ili posttranslacijskih modifikacija. Ovaj proces se označava terminom glikozilacija, kroz koju često prolaze izlučevinski ekstracelularni proteini. Vanjski segmenti proteina čiji su segmenti u ekstracelularnom prostoru su također glikozirani.

N-glikolizacija i O-glikolizacija

uredi

Postoje dva tipa glikolizacije:

Monosaharidi

uredi
 
Osam uobičajenih šećera u glikoproteinima

Monosaharidi koji se obično nalaze u eukariotskim glikoproteinima:[1]

Glavni šećeri u glikoproteinima čovjeka[2]
Šećer Tip Skraćenica
β-D-Glukoza Heksoza Glc
β-D-Galaktoza Heksoza Gal
β-D-Manoza Heksoza Man
α-L-Fukoza Deoksiheksoza Fuc
N-Acetilgalaktozamin Aminoheksoza GalNAc
N-Acetilglukozamin Aminoheksoza GlcNAc
N-Acetilneuraminska kiselina Aminononulosonska kiselina
(Sijalinska kiselina) 		NeuNAc
Ksiloza Pentoza Xyl

Šećerna grupa ili grupe pomažu savijanje ili održavanje stabilnosti proteina.

Glikoproteini su široko rasprostranjeni u žjezdanim tkivima životinja koja sintetiziraju sekrete i ekskrete.[3] Osobito značajne integracijske membranski komponente, koje učestvuju u međućelijskim interakcijama. Formiraju se i u citosolu, ali su njihove funkcije i način formiraja, kao i moguće modifikacije manje poznati. Komponente su mnogih tkivnih antigen]a ((krvnih grupa, npr.)

Reference

uredi
  1. ^ Murray R. K., Granner D. K., Rodwell V. W. (2006): Harper's Illustrated Biochemistry 27th Ed. McGraw–Hill, New York.
  2. ^ Glycan classification Arhivirano 27. 10. 2012. na Wayback Machine SIGMA
  3. ^ Sofradžija A., Šoljan D., Hadžiselimović R. (1996): Biologija 1, Svjetlost, Sarajevo, ISBN 9958-10-686-8.

Također pogledajte

uredi
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Glipikan&oldid=3513628"