Pikahurin

(Preusmjereno sa EGFLAM)

Pikahurin, znan i kao AGRINL (AGRINL) i EGF-liki fibronektin tip-III ili laminin G-liki protein sa domenom (EGFLAM), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom EGFLAM sa hromosoma 5.[5][6][7]

Pikahurin
Identifikatori
AliasiEGFLAM
Vanjski ID-jeviOMIM: 617683 MGI: 2146149 HomoloGene: 65044 GeneCards: EGFLAM
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 5 (čovjek)
Hrom.Hromosom 5 (čovjek)[1]
Hromosom 5 (čovjek)
Genomska lokacija za Pikahurin
Genomska lokacija za Pikahurin
Bend5p13.2-p13.1Početak38,258,409 bp[1]
Kraj38,465,480 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 15 (miš)
Hrom.Hromosom 15 (miš)[2]
Hromosom 15 (miš)
Genomska lokacija za Pikahurin
Genomska lokacija za Pikahurin
Bend15|15 A1Početak7,235,601 bp[2]
Kraj7,427,876 bp[2]
Ontologija gena
Molekularna funkcija glycosaminoglycan binding
calcium ion binding
Ćelijska komponenta extracellular region
basement membrane
međućelijske veze
interstitial matrix
sinapsa
GO:0005578 Vanćelijski matriks
Biološki proces peptide cross-linking via chondroitin 4-sulfate glycosaminoglycan
extracellular matrix organization
positive regulation of cell-substrate adhesion
animal organ morphogenesis
tissue development
Ćelijska migracija
substrate adhesion-dependent cell spreading
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_182801
NM_001205301
NM_152403
NM_182798
NM_182799

NM_001289496
NM_001289498
NM_178748

RefSeq (bjelančevina)

NP_001192230
NP_689616
NP_877950
NP_877953

NP_001276425
NP_001276427
NP_848863

Lokacija (UCSC)Chr 5: 38.26 – 38.47 MbChr 15: 7.24 – 7.43 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Pikahurin je protein distroglikan u interakciji koji ima bitnu ulogu u preciznoj interakciji između fotoreceptora matične sinapse i bipolarnih dendrita.[6] Vezivanje sa distroglikanom (DG) zavisi od nekoliko faktora (glikozilacija DG, prisustvo dvovalentnih kationa, prisustvo drugih proteina).

Netačno vezivanje između pikahurina i DG povezano je s mišićnim distrofijama koje često uključuju abnormalnosti oka.[8]

Aminokiselinska sekvenca

uredi

Dužina polipeptidnog lanca je 1.017 aminokiselina, а molekulska težina 111.271 Da.[9]

1020304050
MDLIRGVLLRLLLLASSLGPGAVSLRAAIRKPGKVGPPLDIKLGALNCTA
FSIQWKMPRHPGSPILGYTVFYSEVGADKSLQEQLHSVPLSRDIPTTEEV
IGDLKPGTEYRVSIAAYSQAGKGRLSSPRHVTTLSQDSCLPPAAPQQPHV
IVVSDSEVALSWKPGASEGSAPIQYYSVEFIRPDFDKKWTSIHERIQMDS
MVIKGLDPDTNYQFAVRAMNSHGPSPRSWPSDIIRTLCPEEAGSGRYGPR
YITDMGAGEDDEGFEDDLDLDISFEEVKPLPATKGGNKKFLVESKKMSIS
NPKTISRLIPPTSASLPVTTVAPQPIPIQRKGKNGVAIMSRLFDMPCDET
LCSADSFCVNDYTWGGSRCQCTLGKGGESCSEDIVIQYPQFFGHSYVTFE
PLKNSYQAFQITLEFRAEAEDGLLLYCGENEHGRGDFMSLAIIRRSLQFR
FNCGTGVAIIVSETKIKLGGWHTVMLYRDGLNGLLQLNNGTPVTGQSQGQ
YSKITFRTPLYLGGAPSAYWLVRATGTNRGFQGCVQSLAVNGRRIDMRPW
PLGKALSGADVGECSSGICDEASCIHGGTCTAIKADSYICLCPLGFKGRH
CEDAFTLTIPQFRESLRSYAATPWPLEPQHYLSFMEFEITFRPDSGDGVL
LYSYDTGSKDFLSINLAGGHVEFRFDCGSGTGVLRSEDPLTLGNWHELRV
SRTAKNGILQVDKQKIVEGMAEGGFTQIKCNTDIFIGGVPNYDDVKKNSG
VLKPFSGSIQKIILNDRTIHVKHDFTSGVNVENAAHPCVRAPCAHGGSCR
PRKEGYDCDCPLGFEGLHCQKECGNYCLNTIIEAIEIPQFIGRSYLTYDN
PDILKRVSGSRSNVFMRFKTTAKDGLLLWRGDSPMRPNSDFISLGLRDGA
LVFSYNLGSGVASIMVNGSFNDGRWHRVKAVRDGQSGKITVDDYGARTGK
SPGMMRQLNINGALYVGGMKEIALHTNRQYMRGLVGCISHFTLSTDYHIS
LVEDAVDGKNINTCGAK

Otkriće i nomenklatura

uredi

Pikahurin je sličan vanćelijskomatriksnom mrežnjačnom proteinu I koji su prvi put otkrili 2008. Shigeru Sato et al. u Japanu i nazvan po Pikachu, tipu franšize Pokémon.[6] Naziv ovog "okretnog" proteina inspirisan je pikahuovim "munjevitim potezima" i šokantnim električnim efektima".[10]

Pikahurin je inicijalno identifikovan u mikročipnoj analizi profila ekspresije gena na mrežnjačama divljeg tipa i Otx2 nokaut-miševa. Da se potvrdi da Otx2 regulira ekspresiju, korištena je RT-PCR analiza pikahurina, što je bilo poznato jer je nije bilo ekspresije pikahurina u retini miševa Otx2, što ukazuje da Otx2 regulira pikahurin. Lokalizacija pikahurina u sinaptsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce određena je pomoću fluorescentnih antitijela. Ciljanje tkiva zbog poremećaja pikahurinskog gena korišteno je za editiranje kada je ovaj protein neophodan za pravilan prijenos sinapsnog signala i funkciju vida. Pokazano je da α-distroglikan stupa u interakciju s pikahurinom, putem imunoprecipitacije.[6]

Interakcija pikahurin-distroglikan

uredi

Distroglikanski ligand sa drugim proteinima je neophodan. Glikozilacija distroglikana je neophodna za njegovu vezujuću aktivnost. Mutacije enzima glikoziltransferaze uzrokuju abnormalnu glikozilaciju distroglikana. Ova hipoglikozilacija povezana je s manjim vezanjem s drugim proteinima i uzrokuje urođenu mišićnu distrofiju. Pikahurin je posljednji identificirani protein distroglikanskih liganda i lokaliziran je u sinapsnoj pukotini u sinapsama fotoreceptorske vrpce. Vezivanje između distroglikana i pikahurina zahtijeva dvovalentne katione. Najjače vezivanje ima Ca2+; Mn2+ proizvodi samo slaba vezivanja, a nema vezivanja samo sa Mg2+. Distroglilan ima različite domene koji omogućuju više mjesta Ca2+ da formiraju stabilnu vezu pikahurin-distroglikan. Ovo pokazuje da pikahurin može formirati oligomerne strukture i sugerira da mogućnost grupiranja može biti važna u moduliranju interakcija pikahurin–distroglikan.

Pritom treba uzeti u obzir je da prisustvo NaCl (0,5M) snažno inhibira interakciju između DG i drugih proteinskih liganda, ali ima umjeren inhibitorni učinak s ligandom pikahurin-DG. Ovo pokazuje da postoje razlike između vezivanja pikahurin-DG i DG-vezivanja sa drugim proteinima.

Čini se da pikahurin ima više domena koji se vežu za DG od drugih proteina. Naprimjer, eksperimenti u konkurenciji liganda pokazuju da prisustvo pikahurina inhibira vezivanje laminina-111 s DG, ali visoke koncentracije laminina-111 ne inhibiraju vezivanje pikahurina za DG.[8]

Funkcija

uredi

U vrpčanim sinapsama, protein je kolokaliziran sa distrofinom i distroglikan.

U vanćelijskom prostoru, pikahurin se, zajedno sa lamininom, perlekanom, agrinom, neureksinom, veže α-distroglikan. Kao takav, pikahurin, kao i drugi prethodno pomenuti proteini, neophodan je za pravilno funkcioniranje distroglikana. Neophodan je i za postavljanje presinapsnih i postsinapsnih završetaka u vrpčastojsinapsi; delecija gena za pikahurin uzrokuje nenormalan elektroretinogram, slično deleciji nestina.[11]

Odnosi vrpčaste sinapse

uredi
 
Vrpčasta sinapsasa položajem pikahurina

Formiranje sinapse je ključno za pravilno funkcioniranje CNS-a sisara (centralni nervni sistem). Mrežnjačini fotoreceptori završavaju na aksonskom terminalu koji čini specijaliziranu strukturu, vrpčanu sinapsu, koja posebno povezuje sinapsne terminale fotoreceptora s bipolarnim i vodoravnim ćelijskim terminalima u vanjskom pleksiformnom sloju (OPL) mrežnjače.[6] Jasno je da je pikahurin, mrežnjačin vanćelijski protein sličan matriksu, lokaliziran u sinapsnoj pukotini u sinapsi fotoreceptorske vrpce.[12] Pokazano je da s nedostatkom pikahurina dolazi do nepravilnog postavljanja dendritskih vrhova bipolarne ćelije na fotoreceptore vrpčanih sinapsa, što rezultira promjenama u prijenosu sinapsnog signala i vizualnoj funkciji. Funkcija pikahurina ostaje nepoznata, ali je činjenica da je kritično uključen u normalno stvaranje sinapse fotoreceptorske vrpce, kao i u fiziološke funkcije vizualne percepcije.[13]

Klinički značaj: mišićne distrofije

uredi

Kongenitalne mišićne distrofije (CMD) poput bolesti mišića-oka-mozga, uzrokovane su neispravnom glikozilacijom α-distroglikana (α-DG) koji ima defektnu sinapsnu funkciju fotoreceptora. Pikahurin ima bitnu ulogu u CMD-u. Precizne interakcije između sinapse fotoreceptorske vrpce i bipolarnih dendrita, koje se ostvaruju zahvaljujući pikahurinu, mogu unaprijediti razumijevanje molekulnih mehanizama koji su u osnovi elektrofizioloških abnormalnosti retine, uočenih kod pacijenata s mišićnom distrofijom. Distrofija mišića-oka-mozga uzrokovana je mutacijama u POMGnT1 ili LARGE. Ova dva gena posreduju u posttranlacijskim modifikacijama O-manoza, bitnih za vezivanje pikahurina za distroglikan, pa ljudi koji pate od bolesti mišića i oka imaju hipoglikozilaciju interakcija pikahurin-α-distroglikan.[13]

Terapijske aplikacije

uredi

Budući da da pikahurin pruža bolju oštrinu vida, Sato et al. sa Osaka Bioscience Institute vjeruju da bi se protein mogao koristiti za razvoj liječenja retinitis pigmentosa i drugih očnih poremećaja.[6][14]

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164318 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000042961 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: EGF-like".
  6. ^ a b c d e f Sato S, Omori Y, Katoh K, Kondo M, Kanagawa M, Miyata K, Funabiki K, Koyasu T, Kajimura N, Miyoshi T, Sawai H, Kobayashi K, Tani A, Toda T, Usukura J, Tano Y, Fujikado T, Furukawa T (august 2008). "Pikachurin, a dystroglycan ligand, is essential for photoreceptor ribbon synapse formation". Nature Neuroscience. 11 (8): 923–31. doi:10.1038/nn.2160. PMID 18641643. S2CID 5921645.
  7. ^ Gu XH, Lu Y, Ma D, Liu XS, Guo SW (oktobar 2009). "[Model of aberrant DNA methylation patterns and its applications in epithelial ovarian cancer.]". Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi (jezik: kineski). 44 (10): 754–9. PMID 20078962.
  8. ^ a b Kanagawa M, Omori Y, Sato S, Kobayashi K, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S, Endo T, Furukawa T, Toda T (oktobar 2010). "Post-translational maturation of dystroglycan is necessary for pikachurin binding and ribbon synaptic localization". The Journal of Biological Chemistry. 285 (41): 31208–16. doi:10.1074/jbc.M110.116343. PMC 2951195. PMID 20682766.
  9. ^ "UniProt, Q63HQ2" (jezik: engleski). Pristupljeno 19. 10. 2021.
  10. ^ Levenstein, Steve (24. 7. 2008). "Lightning-Fast Vision Protein Named After Pikachu". Inventor Spot. Arhivirano s originala, 11. 7. 2017. Pristupljeno 29. 7. 2008.
  11. ^ Satz JS, Philp AR, Nguyen H, Kusano H, Lee J, Turk R, Riker MJ, Hernández J, Weiss RM, Anderson MG, Mullins RF, Moore SA, Stone EM, Campbell KP (oktobar 2009). "Visual impairment in the absence of dystroglycan". The Journal of Neuroscience. 29 (42): 13136–46. doi:10.1523/JNEUROSCI.0474-09.2009. PMC 2965532. PMID 19846701.
  12. ^ Satz JS, Campbell KP (august 2008). "Unraveling the ribbon synapse". Nature Neuroscience. 11 (8): 857–9. doi:10.1038/nn0808-857. PMID 18660835. S2CID 205429626.
  13. ^ a b Hu H, Li J, Zhang Z, Yu M (februar 2011). "Pikachurin interaction with dystroglycan is diminished by defective O-mannosyl glycosylation in congenital muscular dystrophy models and rescued by LARGE overexpression". Neuroscience Letters. 489 (1): 10–5. doi:10.1016/j.neulet.2010.11.056. PMC 3018538. PMID 21129441.
  14. ^ "Researchers: 'Pikachurin' protein linked with kinetic vision". Yomiuri Shimbun. 22. 7. 2008. Arhivirano s originala, 27. 7. 2008. Pristupljeno 22. 7. 2008.

Vanjski linkovi

uredi