USH1G
Protein Usherovog sindroma tip-1G je protein koji je kod ljudi kodiran genom USH1G.[5][6]
Ovaj gen kodira protein koji sadrži tri ankirinska domena, PDZ-vezu motiva klase i sterilni alfa motiv. Kodirani protein u interakciji je s harmoninom, koji je povezan sa Usherovim sindromom tip 1C.
Ovaj protein ima ulogu u razvoju i održavanju slušnog i vizuelnog sistema i funkcionira u koheziji snopova treplji formiranih od senzornih ćelija unutrašnjeg uha. Mutacije u ovom genu povezane su s Usherovim sindromom tipa 1G (USH1G).[6]
Mišja regija ovog gena pokazuje sintetsku homologiju sa regijom ljudskog hromosoma 17, na kojoj je mapiran loger Usherovog sindroma tipa IG (USH1G) (17q24-q25). Analizom sekvence, Weil et al. (2003) identificirali su SANS na hromosomu 17 između sekvenci D17S1807 i D17S1839. Utvrdili su da se ljudski gen SANS proteže preko 7,2 kb i sadrži tri egzona, od kojih su dva kodirajuća.
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 461 aminokiselina, a molekulska težina 51.489 Da.[7].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MNDQYHRAAR | DGYLELLKEA | TRKELNAPDE | DGMTPTLWAA | YHGNLESLRL | ||||
| IVSRGGDPDK | CDIWGNTPLH | LAASNGHLHC | LSFLVSFGAN | IWCLDNDYHT | ||||
| PLDMAAMKGH | MECVRYLDSI | AAKQSSLNPK | LVGKLKDKAF | REAERRIREC | ||||
| AKLQRRHHER | MERRYRRELA | ERSDTLSFSS | LTSSTLSRRL | QHLALGSHLP | ||||
| YSQATLHGTA | RGKTKMQKKL | ERRKQGGEGT | FKVSEDGRKS | ARSLSGLQLG | ||||
| SDVMFVRQGT | YANPKEWGRA | PLRDMFLSDE | DSVSRATLAA | EPAHSEVSTD | ||||
| SGHDSLFTRP | GLGTMVFRRN | YLSSGLHGLG | REDGGLDGVG | APRGRLQSSP | ||||
| SLDDDSLGSA | NSLQDRSCGE | ELPWDELDLG | LDEDLEPETS | PLETFLASLH | ||||
| MEDFAALLRQ | EKIDLEALML | CSDLDLRSIS | VPLGPRKKIL | GAVRRRRQAM | ||||
| ERPPALEDTE | L |
- Simboli
Kloniranje i ekspresija
urediPozicijskim kloniranjem, Kikkawa et al. (2003) identificirali su novi gen unutar 72 kb regije na mišjem hromosomu 11 koji sadrži loks Jackson šejkera (js). Nazvali su ga Sans jer je utvrđeno da kodira protein skele koja sadrži ponavljanje ankirina i domen SAM (sterilni alfa motiv). Utvrdili su da se mišji protein eksprimira u pužnici (uključujući unutrašnje i vanjske trepljaste ćelije), malom mozgu, oku i sjemenicima.[8]
Weil et al. (2003) klonirali su ljudski homolog gena miša Sans in silico pretraživanjem baze podataka.[9] Izvedeni protein s 460 aminokiselina sadrži tri domena nalik ankirinu, blizu N-kraja, centralne regije, te SAM domen i motiv koji veže PDZ na C-kraju. Ljudski protein dijeli 96% identiteta sekvence s mišjim proteinom.
Imunohistohemijskom analizom mišje mrežnjače, Bauss et al. (2014) detektirali su Sans u osnovi povezujućih cilija u fotoreceptorskim ćelijama, gdje se lokalizirao u pericilijarni membranski kompleks, okrenut prema džepu cilija.
Funkcija gena
urediWeil et al. (2003) otkrili su kotransfekcije gdje SANS stupa u interakciju sa sekvencom USH1C, koja je mutirana u Usherovom sindromu tipa IC (276904). Predložili suda je SANS sastavni dio proteinskog kompleksa koji povezuje kadherinsku (CDH23) stereociliju bočno sa stereocilijskim mikrofilamentima. CDH23 je mutant u Usherovom sindromu tipa ID (USH1D). Korištenjem tehnika kotransfekcije i imunolokalizacije, Adato et al. (2005) dokumentirali su interakciju između SANS-a i USH1C, a također su utvrdili da se SANS veže za miozin VIIa (MYO7A). Primijetili da je SANS formirao homomerne strukture. SANS je lokaliziran u apikalnom području pužnjičnih i vestibularnih tijela trepljastih ćelija, ispod kutikulske ploče. Za razliku od ostala četiri poznata proteina USH1, unutar stereocilije nije otkrivena ekspresija SANS-a . Predložili su da SANS svojim vezanjem za miozin VIIa i / ili harmoin, kontrolira koheziju snopa treplji i pravilan razvoj, regulirajući promet proteina USH1 na putu do ]]stereocilija]].
Koristeći 2-hibridnu analizu kvasca, Maerker et al. (2008) otkrili su da je C-kraj ljudskog SANS-a u interakciji s N-terminalnim područjem (WHRN) u biblioteci cDNK goveđe mrežnjače. U mrežnjači miša, oba proteina su se kolokalizirala u sinapsama u vanjskom pleksiformnom sloju i u vanjskoj graničnoj membrani, unutrašnjem segmentu i cilijarnom području fotoreceptorskih ćelija. Unutar područja cilija, analiza visoke rezolucije otkrila je da su se Sans i vrtlog kolokalizirali u povezujućem kompleksu cilija i baznog tijela. Maerker et al. (2008) pokazali su da je Sans omogućavao vezu sa mehanizmom za transport mikrotubula, dok se činilo da su se dva mrežnjačna transmembranska proteina usidrila, izoforme Ush2a i b Vlgr1b (GPR98), na specifične membranske domene.[10] Zaključili su da ova mreža proteina može sarađivati u regulisanju prenosa tereta sa transportnih nosača iz unutrašnjeg segmenta na cilijskii transportni sistem fotoreceptora. Bauss et al. (2014) otkrili su da je za ciliogenezu u mišjim fotoreceptorima i trepljastim ćelijama bubrega bila potrebna endocitoza i da je Sans negativno regulirao ovaj proces.[11]
Dvohibridna analiza kvasca pokazala je da je Sans komunicirao s Magi2, proteinom skele s ulogom u endocitozi i stvaranju sinapsi. Mutacijska konstrukcija goveda i miša otkrila je da je konzervirani SDLDL motiv unutar C-terminalnog domena SAM, Sans u interakciji s PDZ domenom-6 na C-terminalu Magi2. CK2-ovisna serinska fosforilacija unutar SDLDL motiva Sans-a pojačala je interakciju Sans-Magi2 i inhibirala Magi2- i klatrin-zavisnu endocitozu i ciliogenezu. Nokdaun Sans-a ili Magi2 inhibirao je i endocitozu i ciliogenezu u mišjim IMCD3 ćelijama na način sličan farmakološkoj inhibiciji endocitoze ovisne o klatrinu. Pored toga, nokaut Sans-a rezultiralo je malim procentom ćelija sa abnormalno izduženim cilijama. Bauss et al. primijetili su da nekoliko SANS mutacija identificiranih kod pacijenata s Usherovim sindromom tipa IG skraćuje protein i ukida vezanje SANS-a na MAGI2. Zaključili su da je za ciliogenezu potrebna endocitoza, posredovana MAGI2 i da fosforilirani SANS negativno regulira endocitozu posredovanu putem MAGI2.[12][13]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000182040 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045288 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Weil D, El-Amraoui A, Masmoudi S, Mustapha M, Kikkawa Y, Laine S, Delmaghani S, Adato A, Nadifi S, Zina ZB, Hamel C, Gal A, Ayadi H, Yonekawa H, Petit C (Feb 2003). "USH1C". Hum Mol Genet. 12 (5): 463–71. doi:10.1093/hmg/ddg051. PMID 12588794.
- ^ a b "Entrez Gene: USH1G Usher syndrome 1G (autosomal recessive)".
- ^ "UniProt, Q495M9". Pristupljeno 25. 6. 2021.
- ^ Kikkawa, Y., Shitara, H., Wakana, S., Kohara, Y., Takada, T., Okamoto, M., Taya, C., Kamiya, K., Yoshikawa, Y., Tokano, H., Kitamura, K., Shimizu, K., Wakabayashi, Y., Shiroishi, T., Kominami, R., Yonekawa, H. Mutations in a new scaffold protein Sans cause deafness in Jackson shaker mice. Hum. Molec. Genet. 12: 453-461, 2003. [PubMed]: 12588793
- ^ Weil, D., El-Amraoui, A., Masmoudi, S., Mustapha, M., Kikkawa, Y., Laine, S., Delmaghani, S., Adato, A., Nadifi, S., Ben Zina, Z., Hamel, C., Gal, A., Ayadi, H., Yonekawa, H., Petit, C. Usher syndrome type IG (USH1G) is caused by mutations in the gene encoding SANS, a protein that associates with the USH1C protein, harmonin. Hum. Molec. Genet. 12: 463-471, 2003. [PubMed]: 12588794
- ^ Maerker, T., van Wijk, E., Overlack, N., Kersten, F. F. J., McGee, J., Goldmann, T., Sehn, E., Roepman, R., Walsh, E. J., Kremer, H., Wolfrum, U. A novel Usher protein network at the periciliary reloading point between molecular transport machineries in vertebrate photoreceptor cells. Hum. Molec. Genet. 17: 71-86, 2008. [PubMed]: 17906286
- ^ Bauss, K., Knapp, B., Jores, P., Roepman, R., Kremer, H., v. Wijk, E., Marker, T., Wolfrum, U. Phosphorylation of the Usher syndrome 1G protein SANS controls Magi2-mediated endocytosis. Hum. Molec. Genet. 23: 3923-3942, 2014. [PubMed]: 24608321
- ^ Adato, A., Michel, V., Kikkawa, Y., Reiners, J., Alagramam, K. N., Weil, D., Yonekawa, H., Wolfrum, U., El-Amraoui, A., Petit, C. Interactions in the network of Usher syndrome type 1 proteins. Hum. Molec. Genet. 14: 347-356, 2005. [PubMed]: 15590703
- ^ Kitamura, K., Kakoi, H., Yoshikawa, Y., Ochikubo, F. Ultrastructural findings in the inner ear of Jackson shaker mice. Acta Otolaryng. 112: 622-627, 1992. [PubMed]: 1442008
Dopunska literatura
uredi- Ahmed ZM, Riazuddin S, Riazuddin S, Wilcox ER (2004). "The molecular genetics of Usher syndrome". Clin. Genet. 63 (6): 431–44. doi:10.1034/j.1399-0004.2003.00109.x. PMID 12786748. S2CID 21024265.
- Ahmed ZM, Riazuddin S, Bernstein SL, et al. (2001). "Mutations of the protocadherin gene PCDH15 cause Usher syndrome type 1F". Am. J. Hum. Genet. 69 (1): 25–34. doi:10.1086/321277. PMC 1226045. PMID 11398101.
- Mustapha M, Chouery E, Torchard-Pagnez D, et al. (2002). "A novel locus for Usher syndrome type I, USH1G, maps to chromosome 17q24-25". Hum. Genet. 110 (4): 348–50. doi:10.1007/s00439-002-0690-x. PMID 11941484. S2CID 26187816.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Ouyang XM, Yan D, Du LL, et al. (2005). "Characterization of Usher syndrome type I gene mutations in an Usher syndrome patient population". Hum. Genet. 116 (4): 292–9. doi:10.1007/s00439-004-1227-2. PMID 15660226. S2CID 22812718.
- Kalay E, de Brouwer AP, Caylan R, et al. (2006). "A novel D458V mutation in the SANS PDZ binding motif causes atypical Usher syndrome". J. Mol. Med. 83 (12): 1025–32. doi:10.1007/s00109-005-0719-4. PMID 16283141. S2CID 41415771.