PHACTR1
Regulator 1 fosfataze i aktina (PHACTR1) jest protein koji je kod ljudi kodiran genom PHACTR1 sa hromosoma 6.[5] Najznačajnije je eksprimiran u moždanom globus pallidus.[6] PHACTR1 je protein aktin i protein fosfataza 1 (PP1) koji veže protein vezan za aktin i regulira reorganizaciju aktinskog citoskeleta.[7] Ovaj protein je povezan sa koronarnom arterijskom bolešću i migrenom preko studija o pridruživanja širom genoma.[8][9] Gen PHACTR1 također sadrži jedsn od 27 jednonukleotidnih polimorfizama (SNP), pridružen povećanom riziku od boledti srčanih arterija.[9]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 580 aminokiselina, а molekulska težina 66.308 Da.[10]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MDYPKMDYFL | DVESAHRLLD | VESAQRFFYS | QGAQARRATL | LLPPTLMAAS | ||||
| SEDDIDRRPI | RRVRSKSDTP | YLAEARISFN | LGAAEEVERL | AAMRSDSLVP | ||||
| GTHTPPIRRR | SKFANLGRIF | KPWKWRKKKS | EKFKHTSAAL | ERKISMRQSR | ||||
| EELIKRGVLK | EIYDKDGELS | ISNEEDSLEN | GQSLSSSQLS | LPALSEMEPV | ||||
| PMPRDPCSYE | VLQPSDIMDG | PDPGAPVKLP | CLPVKLSPPL | PPKKVMICMP | ||||
| VGGPDLSLVS | YTAQKSGQQG | VAQHHHTVLP | SQIQHQLQYG | SHGQHLPSTT | ||||
| GSLPMHPSGC | RMIDELNKTL | AMTMQRLESS | EQRVPCSTSY | HSSGLHSGDG | ||||
| VTKAGPMGLP | EIRQVPTVVI | ECDDNKENVP | HESDYEDSSC | LYTREEEEEE | ||||
| EDEDDDSSLY | TSSLAMKVCR | KDSLAIKLSN | RPSKRELEEK | NILPRQTDEE | ||||
| RLELRQQIGT | KLTRRLSQRP | TAEELEQRNI | LKPRNEQEEQ | EEKREIKRRL | ||||
| TRKLSQRPTV | EELRERKILI | RFSDYVEVAD | AQDYDRRADK | PWTRLTAADK | ||||
| AAIRKELNEF | KSTEMEVHEL | SRHLTRFHRP |
Struktura
urediGen
urediGen PHACTR1 nalazi se na hromosomu 6 u pojasu 6p24.1 i uključuje 19 egzona.[5] Ovaj gen proizvodi dvije izoforme putem alternativne prerade primarnog transkripta.[11]
Protein
urediPHACTR1 je član fosfataza i porodice regulatora aktina; sadrži četiri RPEL ponavljanja, od kojih se tri nalaze na C-terminalu i vežu tri aktinske monomere.< ref name=":1"/> PHACTR1 veže PP1 u regiji koja sadrži ove RPEL ponavljanja. PHACTR1 se omotava oko PP1 na sličan način kao i drugi PP1 kofaktori, koristeći nekanonski RVxF motiv, motiv ϕϕ, motiv Arg i motiv Trp. PHACTR1-PP1 kompleks je aktivna holofosfataza koja veže i defosforilira supstrate na način zavisan od sekvence.[12]
Predviđa se i da PHACTR1 sadrži osam PKA mjesta fosforilacije i sedam PKC fosforilacijskih mjesta pronađenih u blizini ponavljanja RPEL -a.[13]
Funkcija
urediPHACTR1 je protein koji veže PP1, za koji se izvještava da je visoko iekdmrimiran u mozgu i koji kontrolira aktivnost PP1 i remodeliranje F-aktina.[14] PHACTR1 se može inducirati NRP-om i VEGF, preko NRP-1 i VEGF-R1 receptora za kontrolu tubulogeneze, aktinskih polimerizacija i dinamike lamelipodija.[15] Smatra se da putem ove funkcije PHACTR1 ima ulogu u pokretljivosti čelija i vaskularnoj morfogenezi.[16] U međuvremenu, supresija PHACTR1 povećava ekspresiju receptora ćelijske smrti, što dovodi do vanjskih apoptoza.[14]
Lokus PHACTR1 obično se identificira u više genomskih studija pridruživanja, koje istražuju bolest koronarnih arterija i infarkt miokarda (MI). Međutim, malo se zna o funkciji PHACTR1 u srcu.[16]
Klinički značaj
urediRegulacija PHACTR1 pomoću transformacijskog faktora rasta (TGF)-β opisana je u ćelijskim linijama raka dojke, što potencijalno ukazuje na vezu sa signalnim putem TGF-β, koji je također upleten u genetičku predispoziciju za migrene i ima ključnu ulogu u Marfanom i Loeys-Dietzovom sindromu, dva nasljedna poremećaja vezivnog tkiva, uzrokujući disekciju aorte.[17][18]
Kod ljudi su studije povezane sa cijelim genomom povezivale PHACTR1 s bolešću koronarnih arterija.[8] S obzirom na to da je arterijska kalcifikacija dobro poznat faktor rizika za koronarnu arterijsku bolest i infarkt miokarda, jedna studija testirala je povezanost 52,5 miliona jednonukleotidnih polimorfizama na povezanost sa kalcifikacijom koronarnih arterija i kalcifikacijom aorte na 2.620 muškaracaa koji su bili ili su već pušili i bili podvrgnuti CT-skeniranju grudnog koša u ispitivanju NELSON. Nijedan SNP nije bio povezan s kalcifikacijom aorte na razini genoma. Lokus 9p21 bio je značajno povezan s kalcifikacijom koronarne arterije (rs1537370). Nakon toga, dva lokusa na ADAMTS7 (rs3825807) i na PHACTR1 (rs12526453) pokazala su nominalno značajnu povezanost s kalcifikacijom koronarne arterije i povećanim stupnjem kalcifikacije arterija.[8]
Klinički marker
urediDodatno, studija genetičkog skora rizika s više lokusa, zasnovana na kombinaciji 27 lokusa, uključujući gen PHACTR , identificirala je osobe s povećanim rizikom i za incidente i za ponavljajuće događaje koronarne arterijske bolesti, kao i za povećana klinička korist od terapije statinom. Studija se temeljila na kohortnoj studiji zajednice (studija Malmo Diet and Cancer) i četiri dodatna randomizirana kontrolirana ispitivanja kohorti primarne prevencije (JUPITER i ASCOT) i sekundarne kohorte prevencije (CARE i PROVE IT-TIMI 22).[19]
Druga studija o pridruženosti na cijelom genomu na 2.326 kliničkih njemačkih i nizozemskih osoba s migrenom bez aure identificirala je da je PHACTR1 (zajedno s ASTN2 ) lokusom osjetljivosti na migrenu bez aure, proširujući tako znanje o ovom oslabljujućem faktoru neuroloških poremećaja.[9][20][21]
Reference
uredi- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000112137 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054728 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b "Entrez Gene: Phosphatase and actin regulator 1". Pristupljeno 10. 9. 2013.
- ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Pristupljeno 10. 10. 2016.
- ^ Okoturo-Evans O, Dybowska A, Valsami-Jones E, Cupitt J, Gierula M, Boobis AR, Edwards RJ (1. 1. 2013). "Elucidation of toxicity pathways in lung epithelial cells induced by silicon dioxide nanoparticles". PLOS ONE. 8 (9): e72363. Bibcode:2013PLoSO...872363O. doi:10.1371/journal.pone.0072363. PMC 3762866. PMID 24023737.
- ^ a b c van Setten J, Isgum I, Smolonska J, Ripke S, de Jong PA, Oudkerk M, et al. (juni 2013). "Genome-wide association study of coronary and aortic calcification implicates risk loci for coronary artery disease and myocardial infarction". Atherosclerosis. 228 (2): 400–5. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.039. PMID 23561647.
- ^ a b c Freilinger T, Anttila V, de Vries B, Malik R, Kallela M, Terwindt GM, et al. (juni 2012). "Genome-wide association analysis identifies susceptibility loci for migraine without aura". Nature Genetics. 44 (7): 777–82. doi:10.1038/ng.2307. PMC 3773912. PMID 22683712.
- ^ "UniProt, Q9C0D0" (jezik: engleski). Pristupljeno 4. 10. 2021.
- ^ "PHACTR1 - Phosphatase and actin regulator 1 - Homo sapiens (Human) - PHACTR1 gene & protein". www.uniprot.org. Pristupljeno 10. 10. 2016.
- ^ Fedoryshchak RO, Přechová M, Butler AM, Lee R, O'Reilly N, Flynn HR, et al. (septembar 2020). "Molecular basis for substrate specificity of the Phactr1/PP1 phosphatase holoenzyme". eLife. 9: e61509. doi:10.7554/eLife.61509. PMC 7599070. PMID 32975518.
- ^ Allen PB, Greenfield AT, Svenningsson P, Haspeslagh DC, Greengard P (maj 2004). "Phactrs 1-4: A family of protein phosphatase 1 and actin regulatory proteins". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (18): 7187–92. Bibcode:2004PNAS..101.7187A. doi:10.1073/pnas.0401673101. PMC 406487. PMID 15107502.
- ^ a b Jarray R, Allain B, Borriello L, Biard D, Loukaci A, Larghero J, et al. (oktobar 2011). "Depletion of the novel protein PHACTR-1 from human endothelial cells abolishes tube formation and induces cell death receptor apoptosis". Biochimie. 93 (10): 1668–75. doi:10.1016/j.biochi.2011.07.010. PMID 21798305.
- ^ Allain B, Jarray R, Borriello L, Leforban B, Dufour S, Liu WQ, et al. (januar 2012). "Neuropilin-1 regulates a new VEGF-induced gene, Phactr-1, which controls tubulogenesis and modulates lamellipodial dynamics in human endothelial cells". Cellular Signalling. 24 (1): 214–23. doi:10.1016/j.cellsig.2011.09.003. PMID 21939755.
- ^ a b Reschen ME, Lin D, Chalisey A, Soilleux EJ, O'Callaghan CA (juli 2016). "Genetic and environmental risk factors for atherosclerosis regulate transcription of phosphatase and actin regulating gene PHACTR1". Atherosclerosis. 250: 95–105. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.04.025. PMC 4917897. PMID 27187934.
- ^ Fils-Aimé N, Dai M, Guo J, El-Mousawi M, Kahramangil B, Neel JC, Lebrun JJ (april 2013). "MicroRNA-584 and the protein phosphatase and actin regulator 1 (PHACTR1), a new signaling route through which transforming growth factor-β Mediates the migration and actin dynamics of breast cancer cells". The Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 11807–23. doi:10.1074/jbc.M112.430934. PMC 3636869. PMID 23479725.
- ^ Debette S, Kamatani Y, Metso TM, Kloss M, Chauhan G, Engelter ST, et al. (januar 2015). "Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection". Nature Genetics. 47 (1): 78–83. doi:10.1038/ng.3154. PMC 5824623. PMID 25420145.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield M, Devlin JJ, et al. (juni 2015). "Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials". Lancet. 385 (9984): 2264–2271. doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ Fan X, Wang J, Fan W, Chen L, Gui B, Tan G, Zhou J (april 2014). "Replication of migraine GWAS susceptibility loci in Chinese Han population". Headache. 54 (4): 709–15. doi:10.1111/head.12329. PMID 24666033. S2CID 205159704.
- ^ Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. (juni 2011). "Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population". Nature Genetics. 43 (7): 695–8. doi:10.1038/ng.856. PMC 3125402. PMID 21666692.
Dopunska literatura
uredi- Fils-Aimé N, Dai M, Guo J, El-Mousawi M, Kahramangil B, Neel JC, Lebrun JJ (april 2013). "MicroRNA-584 and the protein phosphatase and actin regulator 1 (PHACTR1), a new signaling route through which transforming growth factor-β Mediates the migration and actin dynamics of breast cancer cells". The Journal of Biological Chemistry. 288 (17): 11807–23. doi:10.1074/jbc.M112.430934. PMC 3636869. PMID 23479725.
- Kiel DP, Demissie S, Dupuis J, Lunetta KL, Murabito JM, Karasik D (septembar 2007). "Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study". BMC Medical Genetics. 8 Suppl 1: S14. doi:10.1186/1471-2350-8-S1-S14. PMC 1995606. PMID 17903296.
- Freilinger T, Anttila V, de Vries B, Malik R, Kallela M, Terwindt GM, et al. (juni 2012). "Genome-wide association analysis identifies susceptibility loci for migraine without aura". Nature Genetics. 44 (7): 777–82. doi:10.1038/ng.2307. PMC 3773912. PMID 22683712.
- Lluís-Ganella C, Lucas G, Subirana I, Sentí M, Jimenez-Conde J, Marrugat J, et al. (august 2010). "Additive effect of multiple genetic variants on the risk of coronary artery disease". Revista Espanola de Cardiologia. 63 (8): 925–33. doi:10.1016/S1885-5857(10)70186-9. PMID 20738937.
- Ripatti S, Tikkanen E, Orho-Melander M, Havulinna AS, Silander K, Sharma A, et al. (oktobar 2010). "A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses". Lancet. 376 (9750): 1393–400. doi:10.1016/S0140-6736(10)61267-6. PMC 2965351. PMID 20971364.
- Allain B, Jarray R, Borriello L, Leforban B, Dufour S, Liu WQ, et al. (januar 2012). "Neuropilin-1 regulates a new VEGF-induced gene, Phactr-1, which controls tubulogenesis and modulates lamellipodial dynamics in human endothelial cells". Cellular Signalling. 24 (1): 214–23. doi:10.1016/j.cellsig.2011.09.003. PMID 21939755.
- Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium (mart 2011). "A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease". Nature Genetics. 43 (4): 339–44. doi:10.1038/ng.782. PMID 21378988. S2CID 39712343.
- Kathiresan S, Voight BF, Purcell S, Musunuru K, Ardissino D, Mannucci PM, et al. (mart 2009). "Genome-wide association of early-onset myocardial infarction with single nucleotide polymorphisms and copy number variants". Nature Genetics. 41 (3): 334–41. doi:10.1038/ng.327. PMC 2681011. PMID 19198609.
- Bevan S, Traylor M, Adib-Samii P, Malik R, Paul NL, Jackson C, et al. (decembar 2012). "Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations". Stroke. 43 (12): 3161–7. doi:10.1161/STROKEAHA.112.665760. PMID 23042660.